Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 10
Зарождение и развитие эпилептологии 11
Аналитическая эпидемиология эпилепсии 19
Этиология и патогенез эпилепсии 24
Клинико-электроэнцефалографические аспекты эпилепсии 30
Клиническая психология эпилепсии 35
Лечение и фармакоэпидемиология эпилепсии 44
Глава 2. Материал и методы
Общая характеристика и методы обследования больных 54
Лечение больных 60
Методы анализа и обработки данных. Статистические методы 61
Метод математического моделирования эпилептического процесса 62
Глава 3. Демография и фармакоэпидемиология эпилептического процесса 65
Глава 4. Клинико-психологические характеристики идиопатических, симптоматических и криптогенных форм эпилепсии 82
Глава 5. Оптимизация диагностики криптогенных и симптоматических эпилепсии с использованием нейрофизиологических аспектов 94
Глава 6. Математическое моделирование эпилептического процесса и оценка эффективности антиэпилептическойтерапии 106
Заключение 119
Выводы 127
Практические рекомендации 129
Список литературы 130
- Клинико-электроэнцефалографические аспекты эпилепсии
- Метод математического моделирования эпилептического процесса
- Клинико-психологические характеристики идиопатических, симптоматических и криптогенных форм эпилепсии
- Математическое моделирование эпилептического процесса и оценка эффективности антиэпилептическойтерапии
Клинико-электроэнцефалографические аспекты эпилепсии
Таким образом, на сегодняшний день, несмотря на существенные достижения в изучении этиологии и патогенеза эпилепсии сохраняется много вопросов, требующих дальнейшего разрешения. Это соотношение морфологического процесса со степенью функциональных нарушений, природа эпилептогенеза и эпилептизации мозга. Требуют дальнейшего изучения механизмы антиэпилептической защиты, а также разработка методов их активирования, что может в корне изменить подходы к профилактике и лечению эпилепсии.
Клинико-электроэнцефалографические аспекты эпилепсии. Электроэнцефалографии принадлежит важнейшее значение в диагностике эпилепсии, определении ее прогноза, выборе терапевтической тактики [71,95,226]. Использование современных компьютерных методов обработки ЭЭГ позволяет не только количественно описывать ее изменения, что дает возможность прогнозировать состояния больных, но и оценивать сочетания разных феноменов, их соотношение с поражением мозга в трехмерном пространстве и влияние различных структур головного мозга на их происхождение [23,26,29,97,229].
Высокой информативностью при некоторых заболеваниях головного мозга, в том числе при эпилепсии обладает картированная ЭЭГ [86]. По данным А.Ю. Макарова, при сопоставлении результатов визуального анализа и картированной ЭЭГ выявлена значительная и более высокая информативность последней [107], что соответствует и данным других исследований [2,124,147,148,171]. Особенно это важно в связи с тем, что в межприступном периоде на ЭЭГ у больных нередко не наблюдается типичных эпилептических разрядов. В таком случае большое значение для локализации очага приобретают данные ЭЭГ-картирования, особенно при отсутствии нейровизуализацион-ных изменений морфологического характера[221]. Значимо и определение фокальности по ЭЭГ, что служит показанием для МРТ, и позволяет более прицельно проводить это исследование. Большая ценность для клинической практики картированной ЭЭГ подтверждается еще и тем, что изменения на картограммах, как правило, совпадают с клиническими данными, свидетельствующими о фокальности припадка [73,96,98,174,182].
Исследования с помощью современных методик электроэнцефалографии показали, что биоэлектрическая активность мозга меняется не только в проекции очага поражения церебральной ткани, но и на отдалении [36,156,157,266]. Впервые удаленные влияния очага поражения в виде синусоидальных вспышек 8-волн в лобно-полюсных отведениях показал В.В. Гнездицкий [156]. По более ранним данным P. Gilmore, R. Brenner [157] показано, что зона 8-активности на ЭЭГ не всегда соответствует локализации очага поражения, выявленного при компьютерной томографии, хотя 8-активность регистрируется в гомолатераль-ном очагу полушарии.
Следует иметь в виду, что и при принятии решения о начале лечения, и при его отмене, результаты ЭЭГ имеют лишь вспомогательное значение, а первостепенное - принадлежит клиническим данным [68,131,188,198].
В последние годы ученые-эпилептологи спорят о том, есть ли «чистые» формы эпилепсии: только генетически предопределенные или только обусловленные каким-либо органическим дефектом [81,129]. Общепризнанно, что при идиопатических эпилепсиях могут отсутствовать видимые патоморфологиче-ские изменения в мозге. Это заключение базируется на исследованиях in vivo и утверждении, что генерализованные идиопатические эпилепсии представляют собой функциональное расстройство нейрофизиологических механизмов. Вместе с тем, возможность сочетания генетически детерминированной формы эпилепсии и повреждения мозга под влиянием экзогенных факторов не должна отрицаться a priori. Публикации результатов некоторых исследований говорят о возможной симптоматической природе некоторых форм идиопатической эпилепсии. Например, D.Janz [175] опубликованы результаты исследования эпилепсии с приступами grand mal. Несмотря на то, что эпилепсия с приступами grand mal пробуждения является идиопатической генерализованной эпилепсией с генетической предрасположенностью, в отдельных случаях нельзя исключить воздействия экзогенных патогенетических факторов. Автором было показано, что в 10% случаев эпилепсии grand mal пробуждения была выявлена симптоматическая природа заболевания (перинатальная патология, травма, опухоли).
Следует отметить, что серьезные нейрорадиологические исследования при идиопатических эпилепсиях отсутствуют. По мнению одних авторов [249], нейрорадиологические нарушения при идиопатических эпилепсиях - это случайные находки, по мнению других [127], их частота от 5 до 20% слишком высока для "случайных находок". Кроме этого, некоторые формы эпилепсии, например синдром Тассинари (эпилепсия с миоклоническими абсансами) и синдром Дузе (эпилепсия с миоклонически- астатическими приступами), которые в существующей классификации рассматриваются в рамках криптогенной генерализованной эпилепсии, некоторые авторы (H.Doose, 1989) относят к переходным вариантам от идиопатических к симптоматическим генерализованным [125]. С одной стороны, клинические и нейрофизиологические особенности сближают синдром Тассинари и синдром Дузе с идиопатическими генерализованными эпилепсиями, с другой - большинство исследователей отмечают более тяжелый прогноз при данных состояниях[127].
Кроме этого, в последние годы показано, что у пациентов с типичными симптомами органического поражения мозга и диагнозом симптоматической эпилепсии при регистрации ЭЭГ с высокой частотой представлены маркеры генетической предиспозиции, такие как генерализованные комплексы спайк-волна, фотопароксизмальная реакция. Наличие их служит своеобразным индикатором склонности к возникновению пароксизмальных расстройств и повышенного риска эпилепсии [22, 100,149].
Дискуссии среди специалистов вызывает предложение ILEA расценивать криптогенную эпилепсию как "вероятно симптоматическую". Проведенное В.А.Карловым изучение наследственного отягощения при идиопатической, симптоматической и криптогенной формах эпилепсии позволило установить, что роль такого отягощения при криптогенной эпилепсии почти в 3 раза значимее, чем при симптоматической - 11% против 3,3-4,5% при разных формах симптоматической эпилепсии [82].
Метод математического моделирования эпилептического процесса
Таким образом, как и в группе идиопатических эпилепсии, вальпроаты способствуют стабилизации эмоционального фона пациентов в ходе проводимой терапии, пациенты становятся более выдержанными и реалистически настроенными.
Итак, по результатам анализа многопрофильного опросника Кэтелла не удалось получить каких-либо значимых отличий в группах идиопатических, криптогенных и симптоматических эпилепсии. Конституционные факторы, выявляемые с помощью данного опросника, сходны в трех исследованных группах и достаточно стабильны, антиэпилептическая терапия вальпроатами и кар-бамазепинами в течение одного года существенно не меняет конституционных характеристик личности пациентов. Своеобразный психологический портрет пациента выглядит следующим образом. Интеллектуальные особенности больного эпилепсией отличает конкретность и некоторая ригидность мышления. Для коммуникативных свойств, межличностных отношений пациентов характерна зависимость, уступчивость, застенчивость, тревога за возможные свои ошибки, некоторая озабоченность, пессимистичность в восприятии действительности. Эти люди склонны все усложнять.
В ходе терапии вальпроатами и карбамазепинами в течение года существенных изменений личность больных не претерпела. Некоторые изменения произошли в эмоционально-волевой сфере, причем вальпроаты способствовали увеличению эмоциональной устойчивости, выдержанности, реалистичности.
Изучение тревожности проводилось в группах идиопатической, крипто-генной и симптоматической эпилепсии по шкале самооценки Спилбергера и Ханина. Определенный уровень тревожности - естественная особенность активной деятельности личности. Под личностной тревожностью понимается устойчивая индивидуальная характеристика, отражающая предрасположенность субъекта к тревоге. Как предрасположенность личностная тревожность активизируется в определенных ситуациях, расцениваемых человеком как опасные. Ситуативная или реактивная тревожность характеризуется субъективно переживаемыми эмоциями, такими как напряжение, беспокойство, озабоченность, нервозность. При оценке личностной и реактивной тревожности до терапии выявлено увеличение личностной тревожности в группах идиопатической и симптоматической эпилепсии до степени умеренной, а в группе криптогенных - до высокой степени при сравнении с контрольной группой, кроме этого при криптогенных эпилепсиях умеренно увеличена и реактивная тревожность (табл.3).
Статистически значимых отличий показателей личностной и реактивной тревожности в ходе годичной антиэпилептической терапии не получено ни в одной из исследуемой групп, однако можно отметить тенденцию к некоторому уменьшению показателей личностной тревожности в группах идиопатической, симптоматической и криптогенной эпилепсии, принимавших вальпроаты (45,4; 49,9; 45,6 баллов, соответственно).
Для проведения исследования степени выраженности сниженного настроения - субдепрессии использовалась шкала В.Зунга в модификации Т.Н.Балашовой. Шкала включает 20 утверждений, характеризующих проявления сниженного настроения. До проведения антиэпилептической терапии в группе идиопатических эпилепсии пациенты не имели сниженного настроения (средний балл 46,75). В группах криптогенных и симптоматических эпилепсии зарегистрировано незначительное, но отчетливое снижение настроения (53,75 и 56,25 баллов, соответственно) (статистически значимое отличие от группы контроля, р 0.05). В ходе лечения вальпроатами, в группах симптоматических и криптогенных эпилепсии, после года терапии, не выявлено изменения признака сниженного настроения при сравнении с группой контроля (р=0,68).
Для оценки кратковременной зрительной памяти, ее объема и точности использовалась методика «Память на числа», а для оценки произвольного внимания методика «Расстановка чисел», В трех исследованных группах выявлено снижение объема кратковременной памяти и внимания до терапии (рис.26).
Показатели кратковременной зрительной памяти в норме более 7, произвольного внимания более 22. Снижение этих показателей в трех исследованных группах коррелирует со снижением показателей интеллекта при выполнении многопрофильного опросника Кэтелла. Необходимо отметить, что проводимая нами антиэпилептическая терапия существенно не влияла на показатели кратковременной зрительной памяти и произвольного внимания. Не наблюдалось ни снижения данных показателей, ни явного улучшения их.
Для оценки уровня агрессивности использовался опросник Басса-Дарка. Под агрессивностью понимают свойство личности, характеризующееся наличием деструктивных тенденций. Чрезмерное развитие ее начинает определять весь облик личности, человек может стать конфликтным, неспособным к сознательной кооперации и т.д. Необходимо отметить, что индекс враждебности был незначиительно повышен в группах идиопатических и криптогенных эпилепсии, индекс агрессивности в исследованных группах не отличался от допустимых значений (рис.27). Нормой агрессивности является величина индекса, равная 21+4, а враждебности - 6,5-7+3. В ходе антиэпилептической терапии не выявлено существенное изменение данных параметров ни в одной из сравниваемых групп.
В целом, изменения психологических характеристик однотипны для идиопатических, криптогенных и симптоматических эпилепсии. По результатам нейропсихологического тестирования нельзя проводить дифференциальную диагностику внутри группы ЭПИЛЕПСИЯ. Однако все формы эпилепсии демонстрируют отличия от контрольной группы, при любой форме эпилепсии будь то идиопатическая, криптогенная или симптоматическая, помимо особенностей, выявленных с помощью опросника Кэтелла, пациента характеризуют повышенная личностная тревожность, а также некоторое снижение памяти и внимания. Кроме этого при симптоматических и криптогенных эпилепсиях выявляется отчетливое снижение настроения. В ходе антиэпилептической терапии в течение года в группах пациентов, принимавших вальпроаты, при любой форме эпилепсии отмечалась тенденция к уменьшению показателей личностной тревожности, а также достоверное изменение признака сниженного настроения, имеющегося до терапии в группах симптоматических и криптогенных форм. На показатели кратковременной зрительной памяти и произвольного внимания, а также агрессивности в исследованных группах вальпроаты и кар-бамазепины существенно не влияли.
Клинико-психологические характеристики идиопатических, симптоматических и криптогенных форм эпилепсии
При анализе максимальной мощности спектра 0-ритма как в фоновой записи, так и при гипервентиляции получены статистически значимые различия выборок СИМПТ - N и КРИПТ - N по всем отведениям (р 0.05).
Анализ мощности 5- ритма в группе СИМПТ - N выявил статистически значимые различия по мощности слева в центральных отведениях (СЗА1 р=0.03), в группе КРИПТ - N - по лобным и левому центральному отведению (F1A1 р=0.04; F2A2 р=0.006; СЗА1 р=0.01), при гипервентиляции - по правому центральному отведению в группе СИМПТ - N (С4А2 р=0.009), по всем отведениям правой гемисферы в группе КРИПТ - N (F2A2 р=0.04; С4А2 р=0.001; Т4 А2 р=0.01; 02А2 р=0.03).
Таким образом, при анализе этого параметра основных ритмов получены следующие результаты: мощности сс-ритма и 5-ритма в группе эпилепсии как симптоматических, так и криптогенных изменяются в передних отделах головного мозга (лобно-центральные); мощность 9-активности в группах эпилепсии по всем отведениям достоверно отличается от группы контроля. Подобные изменения мощности всех ритмов, в первую очередь, 6-ритма, А.М.Вейн рассматривает как признак «пароксизмального мозга» [22].
При анализе индексов ритмов наиболее информативными оказались изменения в а- и 9-диапазонах. Нами выявлены статистически значимые различия выраженности признака (р 0.05) в группе СИМПТ - N по а-ритму в левом височном отведении как в фоновой записи (ТЗА1 р= 0.02), так и при гипервентиляции (ТЗА1 р=0.01). В группе сравнения КРИПТ - N различий не выявлено.
Кроме этого обнаружены различия по индексу 9-активности на уровне 5% (р 0.05) в группе СИМПТ - N по затылочно-височным отведениям, в группе КРИПТ - N — по височному отведению слева (ТЗА1 р=0.04). При выполнении функциональных проб в группе СИМПТ - N получены статистически значимые различия выборок по индексу 9-активности по всем отведениям (р 0.05). В группе КРИПТ - N статистически значимые различия выборок получены при гипервентиляции по левым отведениям лобно-височно-затылочным и правому затылочному (F1 А1 р=0.03; ТЗ А1 р=0.03; 01 А1 р=0.04; 02 А2 р=0.01).
Очевидно, что индекс 0-ритма изменяется по височным отведениям в группах симптоматических и криптогенных эпилепсии как в фоновой записи, так и при гипервентиляции. Возможно это связано с активацией компенсаторных механизмов, что можно объяснить следующим образом: так как височные структуры потенциально эпилептогенны, изменение медленного компонента по сравнению с нормой - своеобразная «защита» мозга; при гипервентиляции (провокация) активность этих компенсаторных механизмов усиливается, расширяется область их распространения, что выражается в существенном отличии индекса 0-ритма от нормы по всем отведениям.
Эти рассуждения вполне соотносятся с клиническими проявлениями эпилепсии у наших пациентов - мы анализировали ЭЭГ больных с периодичностью приступов 1-20 в год, то есть с редкой и умеренной частотой, когда механизмы компенсаторной антиэпилептической защиты «справляются» с патологической активностью большую часть времени. Кроме этого из этого следует еще один важный вывод о том, что, при эпилепсиях, даже при симптоматических формах, в патологический процесс вовлекается весь мозг и, в первую очередь, структуры височных долей.
Таким образом, из всех анализируемых ритмов наиболее информативным с точки зрения различия норма-патология является 0-ритм. Именно активность этого диапазона нарушена при обеих изучаемых формах эпилепсии, причем меняются как амплитудные, так и спектральные характеристики по всем или большинству отведений.
Следующим этапом нашего анализа явилось сравнение групп симптоматических и криптогенных эпилепсии. При постановке задачи по дифференциальной диагностике между симптоматическими и криптогенными формами эпилепсии необходимо знать, что статистические методы не позволяют достаточно объективно выявить различия внутри сформированных групп. Последнее происходит вследствие того, что при анализе подобного рода информации исследователь имеет дело с процессами, которые определяются как «сложные» или, строго говоря, «процессы с переменной структурой», когда статистические методы недостаточны и не позволяют детально проанализировать и описать рассматриваемое явление. Поэтому наряду со статистическими необходимо применять способы обработки информации, свободные от указанных недостатков. К ним относятся методы непараметрической идентификации.
При обработке изученных параметров с использованием критерия Wil-сохоп нами получены результаты сравнения в группах СИМПТ-КРИПТ, причем статистически значимые различия в этих группах выявлены только для спектральных характеристик, а именно мощности основных ритмов (табл.7). Таким образом, применение теста Wilcoxon позволило выявить некоторые различия симптоматических и криптогенных форм эпилепсии, однако, ни один из обсуждаемых ранее методов не может обеспечить проведения дифференциальной диагностики. С точки зрения математического моделирования дифференциальная диагностика подразумевает реализацию нескольких этапов: 1) обучение системы, то есть предъявление системе набора характеристик каждого больного с одной стороны и известного диагноза с другой; 2) вычисление возможной (вероятной) ошибки при проведении дифференциальной диагностики; 3) предъявление обученной системе характеристик больного с неизвестным диагнозом (собственно дифференциальная диагностика) и получение результата (диагноз) с заданной вероятной ошибкой. Поэтому для проведения дифференциальной диагностики симптоматических и криптогенных форм эпилепсии по результатам ЭЭГ необходимо использовать альтернативный математический метод, который позволяет решить по крайней мере две задачи: 1. Учет всех параметров ЭЭГ в комплексе, а также их взаимных связей и влияний друг на друга. 2. Создание математического аппарата, способного к обучению, т.е. при пополнении выборок новыми примерами анализ должен производится с учетом последних и с внесением соответствующих поправок в результат.
Математическое моделирование эпилептического процесса и оценка эффективности антиэпилептическойтерапии
Возрастной состав пациентов с эпилепсией следующий: пациенты до 10 лет составили 8,1 в возрасте от 10 до 19 лет - 31,0%, от 20до 29 лет - 27,0 %, от 30 до 39 лет -18,0%, от 40 до 49 лет - 9,9%, от 50 до 59 лет - 4,9%, 60 лет и старше - 0,9%. Аналогичная высокая распространенность эпилепсии у лиц 14-29 лет установлена в Московской области [98]. Наибольший процент болеющих в возрастных интервалах 10-19 лет и 20-29 лет (58,0%), вероятно, можно объяснить более тщательным обследованием данной группы в связи с началом выполнения социальных функций. Кроме этого в молодом возрасте регистрируются как идиопатические формы, так и симптоматические. В исследованной нами популяции, в отличие от Московской, установлен только один пик заболеваемости в молодом возрасте. Отсутствие второго пика заболеваемости с доминированием симптоматических эпилепсии в возрастной группе старше 60 лет, очевидно, связано с сокращением продолжительности жизни в обследованной популяции убылью населения.
Выделение основных форм эпилепсии, согласно Международной классификации эпилепсии и эпилептических синдромов (1989), продемонстрировало, что в исследованном контингенте преобладают симптоматические формы -58,8%, криптогенные эпилепсии составили 22,0%, идиопатические - 19,2%. Из 222 респондентов с большей долей вероятности установить форму заболевания удалось у 209 человек.
При анализе характера приступов нами установлено преобладание парциальных приступов (67,4%) в исследованной популяции: простые парциальные -24,4%, сложные парциальные - 23,4%, парциальные со вторичной генерализацией - 19,6%; что достаточно логично соотносится с преобладанием симптоматических и криптогенных форм эпилепсии. Первично генерализованные приступы составили 53,6%, другие типы генерализованных приступов встречались гораздо реже: абсансы в 11,9%, миоклонии - в 2,4%). Другие типы приступов отмечали 1% респондентов. Фармакоэпидемиологическое исследование, проведенное по результатам анкетирования врачей Смоленской, Брянской и Калужской областей, продемонстрировало недостаточный уровень знаний врачей-неврологов по проблеме эпилепсии. Современные рекомендации по лечению зачастую не воплощаются на практике, назначения врачей существенно отличаются от реальной картины терапии. Основные типы приступов в Брянской и Калужской областях правильно определяют лишь треть опрошенных врачей. Наиболее благополучна в плане приближенности к современным стандартам ситуация в Смоленской области. Среди тех, кто лечится, карбамазепины принимают 47,4% пациентов, при средней дозе 6,8 мг/кг/сут, 46,8% получают препараты вальпроевой кислоты, причем средняя доза составляет 15,5 мг/кг/сут. В Брянской области 27,5% опрошенных неврологов предпочитают политерапию. Немедикаментозные методы лечения эпилепсии практически не применяются среди опрошенных докторов. Недостаточный уровень знаний по проблеме демонстрируют подобные исследования не только в России, но и во всем мире[228,252,267]. Это диктует необходимость создания образовательных программ по эпилепсии, как среди медиков разных специальностей, так и среди пациентов и их родственни-ков[139,140].
В последнее время успехи фундаментальных наук, развитие методов прижизненной визуализации мозга и клинической нейрофизиологии повысили внимание к вопросам, касающимся классификации основных форм эпилепсии. Так, по мнению ряда исследователей [82,100] распределение эпилепсии на симптоматическую и идиопатическую, утвержденное в классификации Международной противоэпилептической лиги (1989 г.), нужно признать достаточно условным и не отражающем всей патогенетической сущности процесса. Принято считать, что идиопатические эпилепсии - это генетически обусловленные, возраст-зависимые формы, при отсутствии симптомов органического поражения ЦНС и структурных изменений в головном мозге. Тем не менее установлено, что один и тот же ген может вызывать разные формы идиопатической эпилепсии, например, 6q - детскую абсансную, юношескую миоклоническую и юношескую абсансную [85]. Кроме этого, казалось бы четкая клиническая определенность разных форм идиопатической эпилепсии, достаточно относительна: так возможна эволюция одних форм в другие (например, детская абсансная переходит в эпилепсию с генерализованными тонико-клоническими приступами) [127,175]. Некоторые формы криптогенной генерализованной эпилепсии, например синдром Тассинари (эпилепсия с миоклоническими абсансами) и синдром Дузе (эпилепсия с миоклонически- астатическими приступами), можно отнести к переходным вариантам от идиопатических к симптоматическим генерализованным. С одной стороны, клинические и нейрофизиологические особенности сближают синдром Тассинари и синдром Дузе с идиопатическими генерализованными эпилепсиями, с другой - большинство исследователей отмечают неврологический и интеллектуальный дефицит и более тяжелый прогноз при данных состояниях [127]. Успехи современной нейрофизиологии показали очаговое происхождение эпилептической активности при генерализованных абсансных формах эпилепсии. В.А.Карлов, В.В. Гнездицкий (2003) установили абсолютное преобладание локализации спайка при эпилепсиях с коррелятом абсансов на ЭЭГ в медиобазальных отделах лобной и височной областей. Н.Меепке [85] установил наличие гетеротопий отдельных нейронов в лобной доли при генерализованных эпилепсиях. Предложение Международной проти-воэпилептической лиги рассматривать криптогенную эпилепсию как «вероятно симптоматическую», по мнению ряда исследователей, необоснованно. Проведенное В.А. Карловым изучение наследственного отягощения при идиопатической, симптоматической и криптогенной формах эпилепсии, позволило установить, что роль такого отягощения при криптогенной эпилепсии почти в 3 раза значимее, чем при симптоматической - 11% против 3,3-4,5% при разных формах симптоматической эпилепсии [82].
