Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы 18
1.1. Взаимодействие нервной и иммунной систем, роль иммунных нарушений в патогенезе эпилепсии и органических заболеваний нервной системы 18
1.1.1. Нейроспецифические антигены и нарушение проницаемости гематоэнцефалического барьера при органических заболеваниях головного мозга 18
1.1.2. Роль нейроантигенов в нейроиммуномодуляции 26
1.2. Нейроиммунный гомеостаз при эпилепсии 35
1.2.1. Нейроиммунные расстройства при эпилепсии (экспериментальные данные) 35
1.2.2. Нейроиммунопатологические синдромы у больных эпилепсией 43
1.2.3. Зависимость иммунного статуса больных эпилепсией и органическими заболеваниями головного мозга от фазы и типа течения заболевания 49
1.3. Нейроиммунный гомеостаз при резидуально органических заболеваниях головного мозга 58
1.3.1. Роль резидуально-органической энцефалопатии в формировании дизрегуляторнои патологии центральной нервной системы 58
1.3.2. Клинико-иммунологическая характеристика резидуально-органической энцефалопатии с иктальными проявлениями 63
1.4. Нейровизуализация при эпилепсии и органических заболеваниях центральной нервной системы
1.4.1. Нейровизуализация морфологических изменений головного мозга методом магнитно-резонансной томографии 68
1.4.2. Биоэлектрические механизмы нейроиммунных взаимодействий 72
1.5. Возможности иммунокоррекции иммунопатологических синдромов у больных эпилепсией и органическими
заболеваниями головного мозга 78
Глава II. Материалы и методы исследования 84
2.1. Характеристика клинического материала 84
2.2. Методы исследования
2.2.1. Метод клинического наблюдения 88
2.2.2. Методы нейровизуализации 88
2.2.3. Методы статистической обработки материала 97
Глава III. Клинико-иммунологические аспекты эпилепсии 98
3.1. Клиническое исследование больных эпилепсией 98
3.2. Нейровизуализация структурных и функциональных нарушений головного мозга у больных эпилепсией 103
3.3. Состояние иммунного гомеостаза у больных эпилепсией 109
3.4. Нейроимиджевые и клинико-иммунологические особенности больных эпилепсией с различными вариантами
течения заболевания 120
Глава IV. Клинико-иммунологические синдромы у больных с резидуально-органическими заболеваниями головного мозга 139
4.1. Этиология и основные клинические синдромы у больных с резидуальной энцефалопатией 139
4.2. Морфофункциональное исследование головного мозга у больных с резидуальной энцефалопатией 145
4.3. «Нейроантигенный пейзаж» и иммунный статус у больных с резидуально-органическими заболеваниями головного мозга с различными клиническими синдромами 149
Глава V. Особенности клинико-иммунологических синдромов у больных эпилепсией и групп сравнения 157
Глава VI. Принципы, критерии назначения и схемы иммунокоррекции при эпилепсии и резидуальных органических заболеваниях головного мозга с иммунопатологическими синдромами 177
Глава VII. Заключение 195
Выводы 230
Практические рекомендации 233
Список литературы
- Роль нейроантигенов в нейроиммуномодуляции
- Метод клинического наблюдения
- Состояние иммунного гомеостаза у больных эпилепсией
- «Нейроантигенный пейзаж» и иммунный статус у больных с резидуально-органическими заболеваниями головного мозга с различными клиническими синдромами
Введение к работе
Актуальность проблемы.
Эпилепсия является достаточно распространенным и трудно курабельным заболеванием, которое отмечается у 1–1,3 % популяции (Lehovsky M., 1979; Акимов Г.А., Ерохина Л.Г., Стыкан О.А., 1987; Бибилейшвили Ш.Н., 1975; Болдырев А.И., 1987; Hallstrom T., 1972; Hauser W.A., 1993 и др). Достичь контроля эпилептических припадков удается у 70–80 % больных (Hauser W., 1997; Карлов В.А., 2000; 2008; Зенков Л.Р., 2001; Panayiotopoulos C.P., 2005; Громов С.А., 2007). Несмотря на значительные социально-экономические особенности разных стран и достижения фармацевтической промышленности, количество резистентных к лечению больных не уменьшается во всем мире, составляя 20–25 %. Процент инвалидизации больных эпилепсией, по данным разных авторов, составляет от 0,2 до 5,8 % (Громов С.А., 2004) до 20 % (Искандер М.Б., 1993; Гузева В.И., Шарф М.Я., 1998), сохраняется высокий риск социальной дезадаптации и стигматизации вследствие этого заболевания (Макаров А.Ю, 2006; Громов С.А., 1997 - 2008; Михайлов В.А., 2008).
Изучению патогенетических основ эпилепсии традиционно придается большое значение в связи с ее полиморфизмом, отсутствием единых подходов к пониманию этиопатогенеза эпилептизации головного мозга, особенно на фоне органических заболеваний и их последствий.
Некоторые авторы определяют эпилепсию даже как «вторую болезнь, развивающуюся в стадии резидуальных явлений органического повреждения мозга» (Болдырев А.И., 1984). МРТ головного мозга in - vivo позволяет выявить у 80 % - 94,3 % различные структурные изменения (Ананьева Н.И., 1994; Холин А.В., 2000; Panayiotopoulos C.P., 2005; Михайлов В.А., 2008). Фактором, способствующим появлению эпилептических приступов, является наличие органических повреждений мозга, клинически очерченные варианты энцефалопатии (Coc Ch. J., 1989; Гусев Е.И., Бурд Г.С., 1994; Миридонов В.Т., 1997; Зенков Р.Л., 2002). О.Н. Гайковой (2001) было установлено, что морфологические изменения головного мозга у лиц, страдающих эпилепсией, являются неспецифическими и имеют место в разных сочетаниях практически у всех больных.
Проводимые в последние годы клинико-нейровизуализационные исследования и сопоставление полученных данных у пациентов с пароксизмальными расстройствами сознания свидетельствуют о тесной взаимосвязи функциональных и структурных нарушений, запускающих эпилептогенез (Ромаданов А.П., 1972; Шматько В.Г., Конев В.П., Ерениев С.И., Костерина Л.Д., 1991; Гузева В.И., Чухловин А.А., 2003). Существует мнение о возможной взаимосвязи органических изменений головного мозга и нарушением иммунного гомеостаза, дисбаланс которого причастен к интимным процессам эпилептогенеза (Малашхия Ю.А. 1982-1990; Корнева Е.А., Григорьев В.А., Клименко В.М., Cтоляров И.Д., 1990; Крыжановский Г.Н., Магаева С.В., 2000; Колмакова Т.С., 2002; Сепиашвили Р.И., 2005). Долгие годы мозг рассматривался как «иммунологически привелигированный» орган. Однако в настоящее время имеются данные, свидетельствующие о том, что в основе многих нервно-психических заболеваний, включая эпилепсию, гораздо большее значение, чем предполагалось ранее, имеют иммунопатологические механизмы.
За последние десятилетия накоплены многочисленные данные, свидетельствующие о взаимосвязи эпилепсии с иммунологической дезорганизацией. Изучение иммунного статуса больных эпилепсией выявило наличие изменений в различных звеньях иммунной системы, что позволило отнести этот вид патологии в группе иммунозависимых заболеваний, для которых характерно прогредиентное течение (Дамбинова С.А. и соавт., 1991-2005; De Ponti F. et al., 1993; Villinger P.M., 1994; Темин П.А. и соавт., 1996; Виноградова Т.В. и соавт., 1996; Морозов С.Г. и соавт., 1996; Verrot D., San-Marco M., Dravet C., et al. 1997; Карлов В.А., Помогаева М.В., 2000; Васильева О.А. и соавт., 2000-2007 и др.; Лисяный Н.Н., 2002; Евсеев В.А., Миковская О.И., 2002; Гузева В.И. и соавт., 2003; Крыжановский Г.Н., Магаева С.В., Макаров С.В., Сепиашвили Р.И., 2003; Levite M. et al, 2004; Lentimaki K.A., 2004).
Нарушения иммунологической реактивности у больных эпилепсией связывают с генетической детерминированностью (Fontana A. еt al., 1978, Shakir R.A., 1978; Smeraldi E. et al., 1975; Eeg-Olafsson O., et al., 1982), с воздействием экзогенных факторов инфекционной природы (Шабалина И. Г., 1982), влиянием фармакотерапии (Seager, 1975; Fontana et al, 1976; Bouma A. еt al., 1994; Contorro L., Massari F., Jirillo E., Covelli V., 1991; Bijhamet G. et al., 1984; Jain K. еt al., 1991; Basaran N., Hincal F., Kansu E., Ciger A., 1994; J. Mifsud, Gafa M., Micaelet M. et al., 2000), зависимостью от фаз эпилептического процесса, в частности, с гипоксически-ишемическим повреждением мозга вследствие судорожных припадков (Lorenzo A.V., 1972; Чуприков А.П., 1975; Литвищенко Ф.И., 1974; Rappoport S., 1976; Lorenzo A.V., 1972; Petito C. K. et al., 1977; Nitsch C., Klatzo I., 1983; Помогаева М.В., Карлов В.А., 1990; Verbeek M.M., De Jong D., Kremer H.P., 2003).
Актуальность темы исследования вытекает из анализа роли нейроиммунных процессов в эпилептизации нейронов, выявляющего сложное взаимодействие иммунологических и неиммунологических механизмов, которые являются не только важной патогенетической составляющей, но и фактором риска хронизации процесса, его атипичного течения вследствие нарушения нервных регуляторных механизмов (Корнева Е.А., Григорьев В.А., Клименко В.М., Столяров И.Д., 1990; Lishinschi G., Zaporojan L., 2002; Kitaura J., Kawakami Y., Maeda-Yamamoto M., Horejsi V., Kawakami T., 2007; Dudds W.J., 2007; Парахонский А.П., 2007). Все вышесказанное может влиять на эффективность лечения и повышать процент резистентных к фармакотерапии форм эпилепсии. Предлагаются различные способы иммунокоррекции выявленных нарушений, однако недостаточная изученность проблемы не позволяет сделать их оптимальными. Поиск новых патогенетических подходов к пониманию проблемы «пароксизмального мозга» и новых возможностей патогенетически обоснованного лечения больных эпилепсией явились важной злободневной современной научной мотивацией для выполнения настоящего исследования.
Цель исследования.
Изучить патогенетическую роль клинико-нейроиммунных нарушений при эпилепсии c оценкой роли иммунных механизмов полиморфизме клинических проявлений заболевания, отягощенного энцефалопатией, и разработать новые патогенетически обоснованные подходы и показания к лечению фармакорезистентных форм эпилепсии и иммунопатологических синдромов, встречающихся при эпилепсии и органических заболеваниях головного мозга с использованием иммунокорригирующих препаратов.
Задачи исследования.
-
Изучить особенности клинических синдромов у больных эпилепсией с органическими изменениями головного мозга с учетом выявленных в процессе исследования нейроиммунных нарушений.
-
Исследовать клинико-параклиническими методами (нейрорадиологическими, МРТ, ЭЭГ, ТКДГ) нейровизуализационные характеристики больных эпилепсией.
-
Изучить структурно-морфологические и нейрофизиологические церебральные изменения в выделенных подгруппах больных эпилепсией с различными вариантами течения заболевания.
-
Исследовать нейроиммунный статус больных эпилепсией с помощью одномоментно определяемых иммунологических параметров, характеризующих различные звенья системы иммунитета, выявить особенности нейроантигенного «пейзажа» у исследуемых групп больных, роль аутонейросенсибилизации в нарушении нейроиммунного взаимодействия.
-
Изучить особенности выявленных нейроиммунных нарушений у больных эпилепсией и у пациентов контрольных групп с резидуально-органическими заболеваниями головного мозга.
-
Оценить патогенетическое значение нейроиммунного дисбаланса в процессе эпилептизации головного мозга.
-
Изучить клинические иммунопатологические синдромы у больных эпилепсией и энцефалопатией.
-
Разработать методы лечения и иммунокоррекции клинико-иммунопатологических синдромов у больных эпилепсией и энцефалопатией с оценкой их эффективности и уточнить роль иммуномодуляторов в преодолении терапевтической резистентности.
Научная новизна исследования.
Новым является изучение роли иммунной дисфункции в качестве трактовки одного из возможных механизмов эпилептогенеза. Впервые проведена комплексная сравнительная оценка клинико-нейроиммунного статуса больных эпилепсией и пациентов с резидуально-органическими заболеваниями головного мозга, имеющих коморбидные эпилепсии пароксизмальные расстройства, изучена структура взаимосвязей между иммунологическими и клиническими показателями у этих больных.
Получены новые данные об общих закономерностях функционирования иммунной системы при эпилепсии, отягощенной энцефалопатией, которые позволили охарактеризовать состояние иммунитета при данной патологии как иммунологический дисбаланс дизрегуляторного генеза, представленный синдромом аутосенсибилизации к нейроспецифическим антигенам, являющегося отражением деструктивного процесса головного мозга, и синдромом вторичной иммунологической недостаточности (ВИН).
Изучена роль демиелинизирующего процесса в эпилептизации головного мозга, получены данные о преимущественном поражении нейроглиального звена у больных эпилепсией.
Определено значение иммунологической недостаточности в биологической сущности клинического полиморфизма эпилепсии, отягощенной энцефалопатией. Показано нарастание взаимообусловленных клинико-нейрофизиологических и церебральных структурно- морфологических расстройств в континууме преморбид (резидуально-органическое заболевание головного мозга) – болезнь (эпилепсия).
Установлено, что нейроиммунные расстройства являются не только важным звеном патогенеза, но и одной из причин хронизации процесса, его прогредиентности и терапевтической резистентности.
Сформулированная концепция о патогенетической роли нейроиммунных нарушений явилась основой для разработки иммуноориентированной терапии у больных с эпилепсией с клиническими иммунопатологическими синдромами (ИПС). Разработаны схемы индивидуальной иммуномодулирующей терапии ИПС, доказана ее эффективность в лечении и профилактике ИПС у больных исследуемых групп.
Получено два патента на изобретение: 1. «Способ диагностики иммунодефицитного состояния у больных с органическими заболеваниями головного мозга с судорожным синдромом» (соавторы - С.А. Громов, О.А. Васильева) – решение о выдаче патента РФ на изобретение № от 2006115707 от 06.05.2006.; 2. «Способ диагностики нейроиммунных нарушений» (соавторы - С.А. Громов, О.А. Васильева, В.Б. Слезин, С.К. Хоршев) – решение о выдаче патента РФ на изобретение № от 2006116425 от 12.05.2006.
Теоретическая и практическая значимость работы.
Теоретическое значение имеет разработка проблемных аспектов патогенеза эпилепсии. С помощью комплекса современных нейроимиджевых инструментальных и иммунологических исследований удалось получить новые данные, обосновывающие специфику изменения клинико-нейроиммунного статуса у больных эпилепсией, отягощенной энцефалопатией. Установлено, что значимую роль в формировании и прогрессировании патологического процесса у больных эпилепсией играют иммунопатологические синдромы дизрегуляторного генеза.
Изучены клинические, морфологические нейрофизиологические и иммунопатологические синдромы у больных эпилепсией, позволяющие уточнить спектр системных нарушений и их роль в прогнозировании заболевания.
Выявлена одна из причин резистентности больных эпилепсией к проводимой терапии - наличие клинически значимых иммунопатологических синдромов. Аргументирована необходимость применения иммунокоррек-торов при эпилепсии с иммунопатологическими синдромами с целью восстановления нарушенных нейроиммунных взаимоотношений, что позволяет улучшить контроль припадков, особенно при фармако-резистентных формах.
Разработаны и апробирована доступные практическому здравоохранению схемы иммунокорригирующей терапии, позволяющие значительно повысить эффективность лечения клинико- иммунопатологических синдромов у больных эпилепсией.
Результаты проведенного исследования могут стать основой для дальнейшего изучения патогенетических основ развития заболевания нервной системы вследствие иммунологических нарушений.
Основные положения, выносимые на защиту.
-
Больным эпилепсией, отягощенной энцефалопатией, присущ комплекс клинико-нейроиммунных нарушений, характеризуемый как иммунный дисбаланс, свидетельствующий о наличии дизрегуляторной патологии ЦНС.
-
Иммунный статус больных эпилепсией характеризуется сенсибилизацией лимфоцитов к нейроспецифическим антигенам (белку S–100, ОБМ, мембранозному антигену и галактоцереброзидам–С-I), наличием лабораторного синдрома иммунодефицита: иммуносупрессией популяций и субпопуляций Т-лимфоцитов, нарушением их количественного соотношения, утрате свойственного норме баланса между Т-хелперами и Т-супрессорами, снижением цитолитической активности естественных киллеров, угнетением функциональной активности сегментоядерных нейтрофилов и В–лимфоцитов. Клинически иммунопатологические синдромы у больных эпилепсией представлены синдромами вторичной иммунной недостаточности (инфекционным, аллергическим, аутоиммунным и их сочетанием).
-
Нарушения нейроиммунного гомеостаза имеют важное патогенетическое значение в процессе эпилептизации головного мозга, что подтверждается динамикой изучаемых клинико–нейровизуализационных параметров в виде нарастания выраженности патологических синдромов в группах больных эпилепсией и пациентов контрольных групп с резидуальной энцефалопатией с пароксизмальными состояниями неэпилептической природы.
-
Наличие нейроспецифических белков в сыворотке крови больных эпилепсией свидетельствует об активном деструктивном процессе в ЦНС, причем не только на уровне нейронов, что подтверждается присутствием мембранозного нейроантигена и галактоцеброзидов–С-I, но и в белом веществе, о чем свидетельствует наличие у большинства обследованных маркеров нейроглии - ОБМ и белка S–100. Процесс демиелинизации может приводить к нарушению проводимости в ЦНС, способствовать формированию нейрофизиологического синдрома вторичной билатеральной синхронизации, т. е. эпилептизации головного мозга, что существенно дополняет общепринятые представления о патобиологической сущности эпилепсии.
-
Для больных резистентной формой эпилепсии характерно наличие более выраженных структурно–морфологических изменений головного мозга, патологических нейрофизиологических и нейроиммунных синдромов (олиго- и полиантигенной сенсибилизации к нейроантигенам, большей выраженности лабораторных ИПС и углубление клинического ИДС), что свидетельствует о значительном нарушении нейроиммунных взаимодействий и снижении адаптационно-компенсаторных механизмов у этой категории пациентов.
-
Больным эпилепсией и органическими заболеваниями головного мозга с иммунопатологическими синдромами показано проведение иммуномодулирующей терапии. При включении иммуномодуляторов и иммунокорректоров в комплекс патогенетической терапии у этих больных достигается положительная динамика клинико-иммунных показателей, улучшаются результаты лечения и прогноз заболеваний.
Апробация работы.
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на конференции «Качество жизни в неврологии», Санкт-Петербург, 7-9 ноября 2000 г. - доклад «Трудовая дезадаптация больных эпилепсией»; на XI Всероссийской конференции «Нейроиммунология» и научно-практической конференции неврологов, Санкт-Петербург, 15-18.05.2002 г. - доклад «Клинико-иммунологические особенности пароксизмальных нарушений сна»; на заседании ассоциации неврологов в декабре 2002 г. - доклад «Моно- или политерапия противоэпилептическими препаратами – путь к успеху»; на XII Всероссийской конференции «Нейроиммунология» и научно-практической конференции неврологов, Санкт-Петербург, 30.06 - 04.07.2003 г., доклад «МРТ-морфологические и иммунологические корреляции при посттравматической энцефалопатии у лиц молодого возраста»; на конференции с международным участием «Клинические и социально-психологические аспекты качества жизни психоневрологических больных в современном обществе» 9-10.12.2003 в Санкт-Петербургском психоневрологическом научно-исследовательском институте им. В.М. Бехтерева, доклад «Новейшие антиконвульсанты в терапии эпилепсии»; доклад ««Characteristics of Rehabilitation and Quality of Life (QoL) of Patients with Resistant Epilepsy Treated with Drugs of New Generation (Topamax)» на 8 международном конгрессе Европейской Федерации неврологических обществ, Париж, сентябрь, 2004 года; доклад «Нейроиммунологические расстройства при хронических органических заболеваниях головного мозга» на II Всемирном конгрессе по иммунопатологии, Москва, 14-17.05.2004; доклад «Особенности иммунного статуса военнослужащих срочной службы с расстройством адаптации» на III съезде иммунологов России, Екатеринбург, 31.05-04.06.2004; доклад «О роли нейроиммунологических механизмов в генезе эпилепсии» на конференции с международным участием «Пароксизмальный мозг: мультидисциплинарный подход к проблеме», 19-20.10.2004; доклады «Нейроантигенный «пейзаж» при различных заболеваниях ЦНС» и «Нейроиммунные расстройства при эпилепсии» на XIV Всероссийской научно-практической конференции неврологов «Нейроиммунология», Санкт-Петербург, 19-22.05.2005 г.; доклад «Нейроиммунные нарушения при эпилепсии и их коррекция» - Санкт-Петербург, общество неврологов, 21.10.2005 г.; доклад «Значение клинико-иммунологических характеристик у больных резистентной эпилепсией при решении вопроса о хирургическом лечении» на Всероссийской конференции «Поленовские чтения», СПб, 11- 14 апреля 2006 г.; стендовый доклад «Neuroimmunological disorders in epilepsy» на X International Congress of the European Federation of Neurological Societies; Glasgow, UK, 02-06.09.2006; доклад «Нейроиммунные расстройства при эпилепсии и их коррекция» на Всероссийской конференции «Нейроиммунология/Нейроимидж» - СПб, 23-26.05.07, доклад «Нейроиммунные аспекты эпилепсии» на юбилейной конференции, посвященной 100-летию СПб НИПНИ им. В. М. Бехтерева, 14-18.05.07, доклад «Роль демиелинизации при эпилепсии» на конференции «Актуальные вопросы психиатрии и неврологии», 18-19.10.07, СПб; доклад «Новые подходы к лечению эпилепсии» на конференции СПб НИПНИ им. В. М. Бехтерева, 19-20.12.08, СПб; доклад «Клинико-электроэнцефало-графические и нейроиммунологические особенности больных резистентной эпилепсией» на конференции «Поленовские чтения», СПб, 22-24.04.09.
Публикации результатов исследования.
По теме диссертации опубликована 101 работа, в том числе 2 монографии: «Контролируемая эпилепсия» (2004) - совместно с С.А. Громовым, монография «Эпилепсия. Реабилитация и лечение» (2008) - совместно с С.А. Громовым, Н.Г. Незнановым; 4 методических пособия; получено два патента на изобретение.
Внедрение результатов в практику.
Основные результаты исследования внедрены в клиническую практику отделения лечения психоневрологических больных эпилепсией Санкт-Петербургского психоневрологического научно-исследовательского института им. В.М. Бехтерева, Института мозга человека РАН, Ленинградского областного эпилептологического центра, в учебный цикл постдипломного образования врачей «Основы клинической неврологии с курсом эпилептологии» в учебном центре Санкт-Петербургского психоневрологического научно-исследовательского института им. В.М. Бехтерева.
Полученные результаты исследования о тесной взаимосвязи типов иммунологической реактивности с клиническими формами заболевания, особенностями течения патологического процесса могут быть использованы для определения прогноза развития органических заболеваний головного мозга и эпилепсии, выявления причин резистентности заболеваний к проводимой терапии. Разработаны принципы иммунокоррекции иммунопатологических синдромов, выявляемых у больных эпилепсией и резидуально-органическими заболеваниями головного мозга.
Результаты исследования отражены в методических рекомендациях «Визуализация нейроиммунных нарушений методом ЭЭГ» (соавторы - С.А. Громов, В.Б. Слезин, О.А. Васильева, С.К. Хоршев) – СПб, 2004 г.; «Метод диагностики сомнительных случаев эпилепсии на начальных стадиях заболевания. Топамакс-лечение и профилактика ТПМ больных в инициальном периоде эпилепсии» (соавторы - С.А. Громов, В.Б. Слезин, С.К. Хоршев и др.) - СПб, 2007.
Структура и объем диссертации.
Работа представлена в одном томе, изложена на 287 страницах компьютерного набора (текста), состоит из введения, 7 глав, включающих обзор литературы, описание материалов и методов исследования, собственных результатов и их обсуждение, заключение, выводы и практические рекомендации. Диссертация иллюстрирована 46 таблицами, 21 рисунком. Библиографический указатель включает 519 источников (250 на русском и 269 на иностранных языках).
Роль нейроантигенов в нейроиммуномодуляции
Результаты однократных или эпизодических исследований выявляют нейроАТ различной специфичности у больных эпилепсией в 50-70 % случаев (McKnight К., Jiang Y., Hart Y., Cavey A., Wroe S., Blank M., Shoenfeld Y., Vincent A., Palace J., Lang В., 2005; Xue - Kong X., Li - Ou Т., 1990; Angelini L., Granata Т., Zibordi F., et al., 1998; Wong M., Ess K., Landt M.,2001). Gurnett С. А. и соавт., определяли в образцах СМЖ детей, перенесших судорожные припадки, глио- и нейроспецифические протеины. Достоверное повышение их концентрации по сравнению с группой контроля было выявлено у 48 из 52 обследованных вне зависимости от этиологии судорог.
Однако это не может означать, что синтез нейроАТ индуцируется не у всех больных, т. к. определяются лишь свободные AT и не оценивается доля нейроантител, которые связаны с соответствующими НАГ в иммунные комплексы (Помогаева М. В., 1988). Из множества антител различной нейроспецифичности, циркулирующих в крови и ликворе больных эпилепсией, наибольший интерес представляют антитела к структурным элементам патогенетически значимых для этого заболевания отделов мозга (новая кора, гиппокамп, наружное коленчатое тело), антитела к рецепторам возбуждающих нейротрансмиттеров: ацетилхолину (Рахимжанов А. 3., 1962; Чуприков А. П, 1969; Семенов С. Ф. и др., 1969, 1973, 1986; Гусаров В. Г., Торба В. А., 1969; Kanoh, Uchino, 1976; Fontana et al., 1978; Fontana, 1979; Мухаринская В. С, 1980; Шматько В.Г., 1983) и глутамату (Дамбинова С. А., 1989; Rogers S. W., Andrews P. I., Gahring L. C, et al., 1994; Giometto В., Nicolao P., Macucci M., et al., 1998; Bartolomei F., Boucraut J., Barrie M., et al., 1996), а также AT к мозгоспецифическому белку S-100 (Полетаев А. Б. и др., 1982, 1985, Djordjievic, Jancovic, 1990) и AT к галактоцереброзидам (Freider В., Rapport М. М. 1981; Гузева В. И. и др., 1995; Takigawa Т., Yasuda Н., Kikkawa R., et al., 1995; Binstock Т., 2002). В настоящее время имеются основания полагать, что в механизмах эпилептизации нейронов участвуют нейроиммунные процессы, которые могут индуцироваться в патогенетически значимых для эпилепсии отделах мозга: в гиппокампе, новой коре, наружном коленчатом теле, антителами определенной нейроспецифичности: AT к синаптическим структурам, ганглиозидам. Механизмы иммунологически обусловленной эпилептизации нейронов связаны с деполяризацией нейрональных мембран и со снижением порога потенциалов действия.
По данным О. В. Глоба, Е. Г. Сорокиной, Е. В. Арсеньевой, О. И. Маслова, С. А. Дамбиновой, В. Г. Пинелис (2000), у больных эпилепсией выявлено достоверное (в 1,5-2 раза) повышение уровня аутоантител к глютаматным (AMPА) рецепторам головного мозга в сыворотке крови, в сравнении с контрольными группами аналогичных возрастов. Появление противомозговых антител в сыворотке крови больных эпилепсией связывают с развитием соответствующих иммунологических реакций вследствие нарушения ГЭБ в результате действия эпилептических припадков и других факторов (Литвищенко Ф. И., 1974; Rappoport S., 1976;. Verdot L., Garreau В., Barthelemy С, Martineau J., Ferrer - Di - Martino M. , Muh J. P., Hoebeke J., 2005).
У больных эпилепсией было выявлено достоверно более высокое содержание антител к ОБМ, что свидетельствует о демиелинизации. Высокая степень надежности проведения нервного импульса по миелиновому волокну обеспечивается целым рядом факторов, в том числе распределением в мембране аксонов потенциал-чувствительных ионных каналов, активностью Na-, К- АТФ-азы, а также гомогенностью электрических характеристик нервного волокна. При повреждении миелина изменяются электрические характеристики аксональной мембраны, снижается фактор безопасности, нарушается характер, частота и ритмичность распространения потенциала действия. Возможно, эти явления способствуют пароксизмальному деполяризационному сдвигу мембранного потенциала нейронов в эпилептическом очаге. Этим можно объяснить повышенный уровень AT к ОБМ у больных с эпиактивностью на ЭЭГ (Никитина О. А., Герасимова М. М.; 2004).
При эпилепсии выявлены изменения показателей как клеточного, так и гуморального иммунитета, в частности, повышение функциональной активности Т-лимфоцитов крови в сочетании с гиперчувствительностью замедленного типа. Этот сдвиг максимален при частых судорожных припадках. Одновременно отмечено увеличение количества В-лимфоцитов в крови и цереброспинальной жидкости (Джанелидзе М. Т., 1980). Установлен дефицит иммуноглобулина класса А у больных эпилепсией, коррелирующий с тяжестью заболевания (Сараджишвили П. М., и др., 1981; Tartara A. et al., 1981; Matsuoka Н. et al., 1983). Результаты этих исследований констатируют наличие иммунодефицитного статуса и позволяют рассматривать его как характерное для эпилепсии состояние -один из факторов, на фоне которого осуществляется возникновение и развертывание эпилептического припадка (Карлов В. А., Помогаева М. В., 1990).
Участие иммунологических механизмов при неблагоприятных внешних воздействиях на организм привлекало внимание исследователей, прежде всего в отношении инфекционных агентов. Экзогенные воздействия инфекционной природы выступают как этиологические и предрасполагающие факторы эпилепсии на фоне особенностей иммунологической реактивности (Шабалина И. Г., 1982). Последнее сказывается как клинически (нередкие аллергические проявления), так и иммунологически (активация противомозгового и антибактериального гуморального иммунного ответа в условиях минимального антигенного раздражения). Установлено, что иммунологические изменения у больных эпилепсией инфекционно-воспалительной этиологии характеризуются снижением функциональной активности Т-лимфоцитов, повышением количества В-лимфоцитов, иммуноглобулинов М и G, наличием перекрестных реакций между антибактериальными и антимозговыми антителами. Наличие последних показано ранее в работах С. Ф. Семенова (1961 - 1979).
Kitaura J., Kawakami Y., Maeda -Yamamoto M., Horejsi V., Kawakami T. (2005) и G. Lishinschi, L. Zaporojan (2002), Kitaura J., Kawakami Y., Maeda -Yamamoto M., Horejsi V., Kawakami T. (2007) считают, что иммунные механизмы играют значимую роль в формировании резистентных форм эпилепсии.
В. И. Гузева и соавт. (1995) сообщает, что неблагоприятным прогнозом у новорожденных детей с эпилепсией и эпилептическим синдромом является появление в сыворотке крови в высоком титре антител к галактоцереброзидам, маркеру деструктивных процессов в головном мозге. Свободные анттела к галактоцереброзидам имеются в крови новорожденных и при нормальном развитии исчезают в течение первого года жизни.
Никитина О. А., Герасимова М. М. (2004) отмечают, что у больных симптоматической эпилепсией уровень антител к ОБМ в 9 раз превышал аналогичные показатели у контрольной группы здоровых лиц, эти показатели были наиболее высокими у больных с эпилептической активностью на ЭЭГ. Повышение уровня антител к ОБМ свидетельствует о демиелинизации. Высокая степень надежности проведения нервного импульса по миелиновому волокну обеспечивается целым рядом факторов, в том числе распределением в мембране аксонов потенциал чувствительных ионных каналов, активностью Na-, К- АТФ- азы, а также гомогенностью электрических характеристик нервного волокна. При повреждении миелина изменяются электрические характеристики аксональной мембраны, снижается фактор безопасности, нарушается характер, частота и ритмичность распространения потенциала действия. Возможно, эти явления способствуют пароксизмальному деполяризационному сдвигу мембранного потенциала нейронов в эпилептическом очаге.
Метод клинического наблюдения
Клиническое обследование пациентов включало детальное изучение данных анамнеза их жизни и заболевания, выявление факторов риска пре-, пери-, и постнатального периодов, предикторов заболевания, подробно изучались имеющиеся медицинские сведения. Тщательно анализировались жалобы больных, оценивался соматический и психоневрологический статус по общепринятой в классической неврологии методике. Психологическое исследование осуществлялось с применением цифровой корректурной пробы, методики запоминания 10 слов, Бентон — теста (VRT), теста WAIS, MMPI. Для балльной оценки тяжести эпилептических припадков использовалась шкала NHS-3 (Национальная Британская шкала), для изучения динамики клинического состояния пациента применялась шкала общего клинического впечатления CGI (Clinical Global Improvement). Этот же метод использовался при анализе эффективности лечения больных.
А. Магнитно-резонансная томография (МРТ). Исследование проводилось на магнитно-резонансном томографе Universal - Мах (ВНИИКТ, USA - Россия) с напряженностью магнитного поля 0,15 Тесла на отделении лучевой диагностики Санкт-Петербургского психоневрологического научно-исследовательского института им. В. М. Бехтерева. МРТ проводили по общепринятой методике в трех проекциях (аксиальной, сагиттальной и коронарной), в режиме ТІ (время релаксации спин - решеточное), Т2 (время релаксации спин - спиновое) и протонной плотности с получением ТІ - и Т2 - взвешенных изображений головного мозга. Ориентация срезов осуществлялась по стандартной методике с учетом применения контрастного усиления. Выраженность морфологических изменений оценивалась с помощью МРТ-морфометрического исследования. Оценивали очаговые изменения, атрофический процесс, наличие зон лейкоареоза, расширения пространств Вирхова-Робина, измерялись индексы третьего желудочка (ИТЖ), четвертого желудочков (ИЧЖ), индексы передних рогов и центральных отделов боковых желудочков (ИЦО), размеры межполушарной щели и латеральных цистерн (Верещагин Н. В., 1986 г.).
Г. Рентгенография черепа. Обзорная краниография черепа проводилась в 2 проекциях (сагиттальной и боковой), оценивались размеры и общая конфигурация черепа, структура черепных костей, состояние швов, выраженность сосудистого рисунка, физиологические и патологические обызвествления, форма и размер турецкого седла, признаки повышения внутричерепного давления, аномалии черепа.
В. Электроэнцефалография (ЭЭГ). ЭЭГ-исследование с накожным наложением электродов проводилось на цифровом электроэнцефалографе «Телепат» (Санкт-Петербург) и анализаторе электрической активности мозга с топографическим картированием "Энцефалан-131-01", (Россия), per. № 94/271-71. Исследование осуществлялось с 8-симметричных точек на поверхности головы в покое и после проведения стандартных нагрузочных ЭЭГ-проб (ритмической фотостимуляции с возрастающей частотой световых импульсов от 1 до 20 Гц при гипервентиляции в течение 2 минут). Равновеликие участки электроэнцефалограмм обработаны статистически (вычисление спектра мощности основных ритмов). Кроме того, 37 обследуемым дополнительно проводили скальповую ЭЭГ после депривации сна. В качестве нормы была взята ЭЭГ с доминирующим альфа-ритмом, индексом до 75 %, регулярным по частоте, модулированным по амплитуде до 40-60 мкВ, с хорошо выраженными зональными различиями, бета- активностью высокой и средней частоты, низкого индекса, асинхронного характера, малой амплитуды (до 10 мкВ) и одиночными медленными волнами. На втором этапе, кроме изучения средних гармоник альфа-, бета-, тета- и гамма-диапазонов ЭЭГ, проводилось топографическое картирование спектров мощности в заданных диапазонах частот, а также оценка нестационарной спектральной плотности ЭЭГ.
В. Транскраниальная допплерография сосудов головного мозга (ТКДГ). Функциональное состояние церебральной гемодинамики исследовалось методом на приборе «Diadop-500» производства фирмы Technics (Франция) по общепринятой методике (Aaslid R., 1982). Оценка показателей мозгового кровотока у больных проводилась путем сравнения с нормальными величинами у здоровых (Андреев. А. В., Никитин Ю. М., Труханов А. И., 1988), проводилась также сравнительный анализ абсолютных значений линейной скорости кровотока (V ср.) по магистральным сосудам, пульсационного индекса (Pi) и коэффициента асимметрии с показателями здоровых людей.
Иммунологические методы. а. Долабораторное обследование. Для выявления клинических синдромов вторичной иммунологической недостаточности (ВИН) была использована классификация, разработанная сотрудниками МЗ РФ под руководством академика Р. В. Петрова. На первом этапе больные были обследованы с помощью «карты диагностики иммунологической недостаточности при иммуноэпидемиологических исследованиях взрослого населения» (Петров Р. В., Орадовская И. В., 1989) включающей серию эпидемиологических, санитарно - гигиенических, анамнестических и клинических сведений. Для статической обработки использовалась шкала, позволяющая оценить иммунологический анамнез в баллах (Пухлик Б. М., 1992). Для клинико - иммунологических исследований психоневрологиче ских больных использовалась схема оценки иммунного статуса, предложенная Р. В. Петровым, Р. М. Хаитовым, Б. В. Пинегиным (1994). Применялись скрининговые и уточняющие методы иммунодиагностики (Кетлинский С. А., Калинина Н. М., 1998).
Состояние иммунного гомеостаза у больных эпилепсией
Наиболее часто используемой в клинической иммунологии является классификация, разработанная сотрудниками МЗ РФ под руководством академика Р. В. Петрова. В соответствии с этой классификацией выделяют инфекционный синдром (нарушение иммунного ответа, следствием которого являются рецидивирующие и хронические вирусные, бактериальные, паразитарные, грибковые заболевания), аллергический (специфически повышенная вторичная реакция иммунной системы на определенный антиген - аллерген), аутоиммунный (патологические состояния, при которых иммунная система начинает воспринимать «свое» -антигены собственных органов и тканей, как «чужое», и начинает вырабатывать на них аутоантитела), иммунопролиферативный (опухоли иммунной системы вследствие нарушения противоопухолевого иммунитета, главным образом, Т-клеточного надзора).
Долабораторная клиническая диагностика показала значительную распространенность признаков ВИН (80,6 %) с превалированием инфекционного, затем - аллергического и аутоиммунного синдромов. Балльная оценка ВИН у больных эпилепсией составила 4,02 ± 1,19і, ИПС — 2,15 ± 0,42. Наиболее частым клиническим синдромом является инфекционный, представленный, в основном, частыми ОРВИ (63,2 % в структуре инфекционного синдрома), затем — ЛОР-патологией (ангинами, хроническими тонзиллитами, гайморитами, этмоидитами - 35,7 %, бронхолегочными заболеваниями (13,2 %), хроническими, урологическими заболеваниями (хронический пиелонефрит, цистит) - у 7,1 %, и другими хроническими соматическими заболеваниями.
Следующий по частоте встречаемости - аутоиммунный синдром (у 43,8 %), который был представлен, главным образом, аллергическим и аутоиммунным синдромами. Первый характеризовался аллергическими реакциями на различные лекарственные, пищевые и бытовые вещества (нейродермитами, псориазом, отеком Квинке, аллергическим конъюктивитом, аллергический бронхит и др.), поллинозом, бронхиальной астмой. Второй - эндокринопатиями: патологией щитовидной железы в виде аутоиммунного тиреоидита и других заболеваний щитовидной железы с нарушением функции или эутиреозом, нарушением углеводного обмена (снижение толерантности к глюкозе, сахарный диабет), аутоиммунными заболеваниями опорно-двигательного аппарата, в единичных случаях 120 ревматоидным артритом и системной красной волчанкой. У женщин нередко встречалось нарушение синтеза половых гормонов - повышение уровня пролактина, сопровождавшееся галакторреей, нарушением менструальной функции, синдром «пустого турецкого седла» (Табл. 13).
Полученные данные о распространенности эндокринных нарушений в группе больных эпилепсией с иммунопатологическими синдромами являются клиническим доказательством единства нейроиммуноэндо-кринной системы и подтверждает тот факт, что поломка одного звена этой системы в условиях дизрегуляторной патологии приводит к нарушениям других ее составляющих. У 75,5 % обнаружено сочетание различных иммунопатологических синдромов, наиболее распространенным сочетанием было наличие инфекционного и аллергического, инфекционного и аутоиммунного синдромов.
Отмечены отличия изображения головного мозга в подгруппах больных эпилепсией с различными вариантами течения заболевания, полученные методом магнитно-резонансной томографии (см. Табл. 14).
Достоверно чаще при труднокурабельной эпилепсии встречались более выраженные органические изменения головного мозга: внутренняя гидроцефалия была обнаружена у 89,3 % (против 41 % с контролируемой эпилепсией), причем в первом случае преобладала гидроцефалия умеренной и выраженной степени (57,4 % и 8,5 %), во втором -незначительной и средней степени (19,6 % и 9,8 % соответственно).
Данные, приведенные в табл. 15, свидетельствуют о том, что пароксизмальная активность чаще выявлялась в фоновой записи у больных с плохо контролируемыми припадками (в 53,2% случаев), по сравнению с хорошо курабельными (19,6 %), процент выявления ПА повышался при проведении функциональных проб при ЭЭГ - исследовании до 74,5 %. Локализация очаговых и пароксизмальных изменений по полушариям в двух группах практически не отличалась.
Лабораторно у больных с резистентной эпилепсией была выявлена более высокая степень нейросенсибилизации к различным НАГ, преобладание поли- и олигосенсибилизации (рис. 5). В обеих группах преобладали нейроантигены нейроглии - белок S-100 и основной белок миелина, значительно чаще выявлялись и ядерные нейроантигены -галактоцереброзиды — С-1 типа и мембранозный антиген, что свидетельствует о более выраженном деструктивном процессе при резистентной форме эпилепсии» и нарушении процессов элимининации НАГ из кровеносного русла, что создает предпосылки для аутонейросенсибилизации.
«Нейроантигенный пейзаж» и иммунный статус у больных с резидуально-органическими заболеваниями головного мозга с различными клиническими синдромами
Приведенные выше данные свидетельствуют о наличии значимых неироиммунных расстройств при эпилепсии и пациентов контрольных групп с РЭПС и РЭ. Характерной особенностью иммунозависимых заболеваний с хроническим течением являются глубокие и стойкие нарушения механизмов регуляции и взаимодействий иммунокомпетентных клеток в процессе иммунного ответа. Полученные нами результаты исследования свидетельствуют о том, что у больных эпилепсией и органическими заболеваниями ЦНС имеется иммунологический дисбаланс, проявляющийся, главным образом, лабораторными синдромами ИДС с преимущественной недостаточностью клеточного звена и фагоцитарной функции лейкоцитов, а также явлениями аутонейросенсибилизации. Клинически данные иммунопатологические синдромы характеризуются наличием синдрома вторичной иммунной недостаточности (ВИН) и аутоиммунными синдромами, которые усиливают тяжесть клинических проявлений основного заболевания, снижают эффективность базисной терапии, приводят к возникновению лекарственно резистентных форм заболевания.
, Нами разработаны принципы иммунотерапии больных с органическими заболеваниями ЦНС и нарушенной функцией иммунной системы, в основу которых положены принципы индивидуальности и комплексности с учетом патогенетических особенностей развития заболевания. При проведении комплексной иммунотерапии больным всех групп с нарушенной функцией иммунной системы основополагающими на всех этапах лечения ИК являлись следующие принципы: 1) постановка достоверного клинического диагноза и определение характера иммунной патологии с обязательным учетом сопутствующих заболеваний, применение традиционных базисных фармакологических средств, в частности антиэпилептических препаратов, проводилось в комплексе со специализированной патогенетической иммунокоррекцией; 2) индивидуальный подбор иммунотропных препаратов в зависимости от степени иммунных нарушений, причем, стартовый препарат определялся врачом в соответствии с выявленными дефектами в системе иммунитета. Для больных с длительно протекающими и часто рецидивирующими иммунопатологическими процессами использовалось несколько иммуномодуляторов, имеющих различные клетки-мишени в иммунной системе; 3) последовательность и дозированность медикаментозной и немедикаментозной терапии. Оптимальным считалось сочетанное применение методов и сочетание препаратов, обладающих одной направ ленностью, но имеющих различные механизмы действия; 4) пролонгированность и цикличность проведения курсов иммунокоррекционных мероприятий. Количество циклов определяется степенью иммунных нарушений; 5) сроки начала иммунокоррекции - с момента установления иммунной патологии.
Тактика иммунотерапии предусматривала использование совокупности средств и методов, направленных на достижение главной цели - восстановление нарушенных функций иммунитета, и, следовательно, улучше -ние здоровья и качества жизни больного. Применялись две стратегии иммунокоррекции — экстраиммунная и специфическая иммунная терапии, каждая из которых была дифференцированной, рациональной, последовательной и дозированной, не превышающей адаптационные способности больного. Задачей экстраиммунной терапии было восстановление иммунной системы опосредованно. Она была направлена на снижение напряжения адаптационных и биохимических механизмов в организме за счет выведения вредных веществ и введения компонентов, необходимых для его нормального функционирования за счет снижения антигенной нагрузки на организм, выведения антигенов-аллергенов из организма, санации очагов хронической инфекции, неспецифической десенсибилизации, применения витаминов и микроэлементов, адаптогенов и биостимуляторов, восстановления функции желудочно-кишечного тракта. Задачей специфической иммунной терапии было воздействие на пораженные звенья иммунитета.
Классификация применяемых методов иммунокоррекции у исследуемой группы больных: I. Неспецифическая иммунокоррекция - неспецифическая стимуляция эффекторных звеньев иммунной системы I а. Повышение неспецифической резистентности организма (иммуномакс, иммунофан, цитовир — 3, вобензим, препараты эхинацеи, витаминно-минеральные комплексы).
Чаще всего нами использовался иммуномакс - кислый пептидогликан с молекулярной массой 1000-40000 кД. Иммуномакс усиливает защиту от инфекций, вызванных вирусами или бактериями. Это действие проявляется при введении иммуномакса различными путями: внутримышечно, внутривенно, перорально. Доза составляла 100-200 ЕД внутримышечно, один раз в день. Курс лечения - 6 инъекций в 1, 2, 3, 8, 9, 10 дни лечения.
Иммунофармакологические механизмы действия препарата состоят в том, что иммуномакс активирует следующие звенья иммунной системы: - NK-клетки, которые через 2-3 часа после воздействия иммуномакса усиленно экспрессируют молекулы активации CD69. Цитолитическая активность NK-клеток возрастает в 3 раза; - циркулирующие моноциты через 2-4 часа после активации иммуномаксом начинают секретировать цитокины: интерлейкин-8, интерлейкин - 1В и фактор некроза опухолей альфа; - нейтрофильные гранулоцити активируются при посредстве моноцитов, прямого действия на нейтрофильные гранулоциты препарат не оказывает. Секретируемый моноцитами интерлейкин-8 вызывает активацию нейтрофильных гранулоцитов, которая отчетливо проявляется через 24 часа после воздействия иммуномаксом; - активируются тканевые макрофаги, что проявляется в изменении морфологии этих клеток, усилении продукции бактерицидных субстанций, изменении активности 5 - нуклеотидазы; - образование антител против чужеродных антигенов, растворимых и корпускулярных;
