Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 15
1.1 Эволюция взглядов на роль остеохондроза и длительного тонического напряжения мышц в развитии неврологических синдромов 15
1.2 Формирование болевого синдрома при патологии позвоночника и длительном тоническом напряжении мышц. Эпикритическая и протопатическая боль 46
1.3 Общие принципы лечения больных со спондилогенными неврологическими синдромами. Антиноцицептивная активность низкоаффинного канального блокатора NMDA-рецепторов. Поэтапные лечебно-реабилитационные комплексы 54
Глава 2. Общая характеристика собственных наблюдений и методики клинического исследования больных 98
2.1 Исследованные больные: число, возраст, пол, профессия, неврологическое исследование 97
2.2 Рентгенологическое исследование 114
2.3 Компьютерно-томографическое и магнитно- резонансное томографическое исследование 122
2.4 Электромиография, электронейромиография, соматосенсорные вызванные потенциалы 132
2.5 Электроэнцефалография 138
2.6 Внутрикостное давление и ультразвуковая допплерография венозной системы нижних конечностей 142
2.7 Реовазография 143
2.8 Термометрия кожи 146
2.9 Исследование иммунного статуса 146
2.10 Ультразвуковое исследование магистральных артерий шеи и артерий виллизиева круга 152
2.11 Исследование микроциркуляции в триггерных зонах мышц 157
Глава 3. Экспериментальное изучение нового класса противоболевых лекарственных препаратов (антиноцицептивная активность блокатора NMDA рецепторов) 160
3.1 Экспериментальная модель хронической боли 160
3.2 Результаты 162
3.3 Влияние шгзкоаффинного канального блокатора NMDA-рецепторов мемантина на выраженность хронической боли. 162
Глава 4. Особенности клинической картины у пациентов с болями в шейном, грудном и поясничном отделах позвоночника 166
4.1 Спондилогенные и миогенные синдромы с области шеи и плечевого пояса 166
4.2 Спондилогенные и миогенные синдромы грудного отдела позвоночника 178
4.3 Спондилогенные и миогенные синдромы поясничной локализации 183
Глава 5. Поэтапные лечебные комплексы при спондилогенных и миогснных болевых синдромах 197
5.1 Эффективность традиционного фармако-физиотерапевтического лечения 197
5.2 Характеристика цигун (Qigong) комплекса 232
5.3 Эффективность применения лечебных комплексов 239
4 5.4 Лечебные комплексы при различных неврологических синдромах патологии позвоночника и длительного тонического напряжения мышц 242
Заключение 248
Выводы 256
Рекомендации для внедрения в практику 259
Указатель литературы 262
- Эволюция взглядов на роль остеохондроза и длительного тонического напряжения мышц в развитии неврологических синдромов
- Исследованные больные: число, возраст, пол, профессия, неврологическое исследование
- Экспериментальная модель хронической боли
Введение к работе
Актуальность проблемы
Актуальность проблемы обусловлена прежде всего чрезвычайно большой распространенностью неврологических синдромов при патологии позвоночника, сопровождающейся временной или стойкой утратой трудоспособности у значительного числа таких больных.
Более 62% лиц трудоспособного возраста в разные периоды своей жизни вынуждены обращаться к специалистам по причине болей в спине и в конечностях (Попелянский Я.Ю., 1974-1990; Антонов И.П., 1979-1990; МалевикВ.Ф., 1995; Шмидт И.Р., 1995; и др.).
Экономические и финансовые потери общества огромны. Так, в США диагностика и лечение пациентов с болями в пояснице обходятся более 50 миллиардов американских долларов в год (Shekelle P.G. et al., 1995; Jameell I.M., Robinson J.S., 1996), 26 миллионов американцев ежегодно обращаются к врачам по поводу фнбромиалгического синдрома или миофасциального болевого синдрома или комбинацией обоих (Devin J. Starlanyl, Mary Ellen Copeland, 1996). В Нидерландах только в 1991 году эта сумма составила более 4,6 миллиардов долларов (van Tulder M.W. et al., 1995).
Социально-экономическую значимость болевых синдромов за рубежом анализировали Georgesrabert G.B., et al. (2002), Ozguler A., et al. (2002), Dai S.M. et al. (2003), Giles L.G. et al. (2003), Bontoux L. et al. (2004), Staal J.B. et al. (2004) и другие авторы.
Среди заболеваний нервной системы на долю вертеброневрологиче-ских синдромов приходится более 50% (Гусев Е.И. с соавт., 1991). В воз » расте до 45 лет боли в спине являются одной из наиболее частых причин потери трудоспособности (Вейн A.M. с соавт., 2001; Батясов Ю.И. с соавт., 2004).
Наиболее распространена спондилогенная патология среди работников физического труда в промышленности, транспорте и сельском хозяйстве (Толстокорое А.А. с соавт., 1980; Гиткина Л.С. с соавт., 1989; Клименко А.В. с соавт., 1986; Robinson A.J., 1997; и др.).
Заболевания, патогенетически связанные с изменениями позвоночника - спондилогенные неврологические синдромы, миофасциальные синдромы, фибромиалгии традиционно относятся к компетенции неврологов, специалистов по мануальной терапии, ревматологов. Однако кроме спон-дилогенного характера имеются и другие причины, приводящие к указан-ным расстройствам, иными словами проблема носит междисциплинарный характер.
Получены достоверные данные о том, что спондилогенная патология чаще проявляется некорешковыми синдромами (ирритативно-рефлекторно-мышечными, вегетативно-сосудистыми, нейродистрофиче-скими и т.п.) и реже корешковыми симптомокомплексами.
В возникновении и развитии дегенеративно-дистрофических поражений, как позвоночника, так и нервно-мышечной системы существенное значение имеют микротравмы, патологические аутоиммунные реакции (Чудновский Н.А. 1970; Дривотинов Б. В. с соавт., 1979; Антонов И.П., с соавт., 1981 и др.), вегетативные и сосудисто-гипоксические нарушения, эндокринные сдвиги (Маргулис М.С., 1940; Wartenberg R, 1958; Рейнберг С.А., 1964; LarssonB. etal., 1996).
При этом, несмотря на большое число исследований, посвященных клиническим проявлениям шейного, грудного, поясничного остеохондроза, нет единого мнения на природу этого заболевания, механизм патогенеза, тактику и способы его лечения.
Фундаментальное значение имеют данные о нейрофизиологических механизмах боли, как сложного психофизиологического феномена, в формировании и модуляции которого существенную роль играют эмоциональные, мотивационные, типологические и психологические причины на ряду с нейромедиаторными факторами (Скоромец А.А. с соавт., 1993; Вейн A.M. с соавт., 2001).
Вместе с тем вопросы патогенеза, лечения и профилактики этой часто встречающейся патологии все еще далеки от разрешения. Требуют анализа такие особенности клинического развития заболевания, как внезапное или подострое появление неврологических симптомов (боли, парестезии, онемения, спазмы мышц или их слабость и т. п.), их рецидивирование на фоне, казалось бы, постоянных дегенеративно-дистрофических изменений позвоночника и паравертебральных тканей.
Требуется оценить роль мышечных спазмов в формировании неврологических синдромов при профессионально обусловленных изменениях двигательного стереотипа и длительно удерживаемых неблагоприятных поз, нагрузок на опорно-двигательный аппарат.
Все эти данные требуют нового подхода к организации и обеспечению лечения больных со спондилогенной патологией. В лечебно-реабилитационных комплексах при этом большой удельный вес должны занимать немедикаментозные, традиционные методики, такие как иглоукалывание и прижигание, мануальная терапия и массажи, лечебная физкультура в различных комбинациях (Скоромец А.А. с соавт., 1993).
Наиболее актуальным аспектом проблемы является создание алгоритма применения указанных методик для повышения эффективности лечебно-реабилитационных мероприятий у больных со спондилогенными неврологическими расстройствами.
Цель исследования — выявить варианты неврологических синдромов при патологии позвоночника и длительном тоническим напряжении мышц, разработать новые подходы к лечению и реабилитации больных с тем, чтобы улучшить исходы таких заболеваний.
Задачи исследования: 1. Изучить особенности клинических проявлений неврологических расстройств и их развития при патологии позвоночника (остеохондрозе дисков, грыже дисков, спондилоартрозе и т.п.).
3. 2. Выявить клинические проявления мышечно-нервных синдромов шейной, грудной и пояснично-крестцовой локализаций. Определить критерии дифференциальной диагностики корешковых, невральных и отраженных болевых синдромов в различных участках тела.
4. На экспериментальной модели хронической боли исследовать анальге-тическую активность мемантина.
5. Выявить возможности оценки нарушений венозного кровообращения в позвоночном канале, спинном мозгу и в телах позвонков при грыжах межпозвонковых дисков исследуя венозное давление в остистых отростках позвонков, ультразвуковую допплерографию с дуплексным сканированием вен нижних конечностей и брюшной полости, МРТ позвоночника.
6. Исследовать динамику клинических симптомов с целью определения лечебного эффекта дыхательных оздоровительных восточных гимнастик на примере гимнастики цигун (Qigong).
7. Сопоставить эффективность медикаментозных (миорелаксанты, анальгетики) препаратов и немедикаментозных приемов при спондилогенных и миогенных болевых синдромах.
8. Разработать лечебные комплексы и оценить их эффективность при различных патогенетических вариантах болевых синдромов шейной, грудной и поясничной локализации.
9. Определить социально-экономические аспекты проблемы спондилогенных и неспондилогенных неврологических расстройств.
Научная новизна и теоретическая значимость 1. Проведено исследование новым комплексам патологических факторов, приводящих к неврологическим проявлениям остеохондроза шейной, грудной и пояснично-крестцовой локализаций.
2. Впервые показано несоответствие выраженности клинической картины и степени патологических изменений структур позвоночника, в частности, размеров грыжевых выпячиваний межпозвонкового диска.
3. Впервые удалось выявить фазы развития неврологических расстройств при патологии позвоночника, а именно: локальной боли — ирритации корешковых и спинальных сегментов — спазмирование мышц миото-мов —+ компрессионно-ишемической туннельной невропатии.
4. На основании этих данных появилась возможность выработки критериев дифференциальной диагностики спондилогенных и первично-миогенных невропатий.
5. У большинства пациентов (более 75%) болевые ощущения связаны не с патологией позвоночника, а с длительным тоническим напряжением мышц, что вызывает ишемическую туннельную невропатию на уровне шейного, грудного и пояснично-крестцового отделов.
6. Впервые сопоставлена эффективность медикаментозных препаратов и немедикаментозных приемов по устранению болевых проявлений.
7. Разработан алгоритм новых оригинальных лечебных комплексов, преимущественно немедикаментозной направленности.
8. Разработаны, изобретены и запатентованы новые немедикаменозные способы лечения больных с неврологическими синдромами при патологии позвоночника и длительном тоническом напряжении мышц.
Практическая значимость работы Работа выполнена с учетом требований практического здравоохранения. Полученные новые данные значительно расширили представления о патогенетических механизмах спондилогенных неврологических синдромов, первично миогенных туннельных невропатиях, которые ранее рассматривались как корешковый синдром. Новые лечебно реабилитационные комплексы на основе традиционной медицины позволили существенно сократить длительность пребывания больного в стационаре, сроки временной нетрудоспособности, а так же уменьшить количество рецидивов.
Изобретены новые способы лечения: «Способ лечения грыж межпозвонковых дисков» (патент № 2229279), «Способ лечения стенозирующих заболеваний сосудов» (патент № 2229280), «Способ лечения фибромиал-гического и мышечно-тонического синдромов при остеозхондрозе позвоночника» - (патент № 2259190), позволяющие в 95% случаев получить хо-рошие и отличные результаты у больных с грыжами межпозвонковых дисков, направленных на нейрохирургическую операцию. Подана заявка (№2005135584) на изобретение «Способ лечения спондилогенных и пер-вично-миогенных поражений позвоночника». У больных с сочетанной неврологической и сосудистой патологией, требующей оперативного лечения в 75,4% случаев, получены хорошие результаты при консервативном лечении за счет создания коллатерального кровообращения.
В процессе исследования и поиска новых методов и способов лечения, изобретены и поданы заявки на способы лечения не относящиеся к данной теме исследования, однако позволяющие значительно влиять на качество жизни больного, сроки его выздоровления за счет лечения интер-куррентных заболеваний («Способ лечения опухолевых заболеваний молочных желез» - патент № 2188621, «Способ лечения приобретенных свищей» - патент № 2252008, «Способ лечения вирусных гепатитов» - патент № 2252748, «Способ лечения опухолевых заболеваний матки и придатков» - патент № 2188621, «Способ лечения заболеваний пародонта» - патент № 2240102, «Способ лечения заболеваний, передаваемых половым путем» -патент № 2252746, «Способ лечения демиелинизирующих заболеваний» -патент № 2252747. Заявка № 2003137094/14 «Способ лечения заболеваний щитовидной железы»).
Основные положения выносимые на защиту 1. Неврологические синдромы при патологии позвоночника и длительном тоническом напряжении мышц наиболее часто проявляются ирритативны-ми мышечно-дистоническими синдромами, особенно в начальных этапах развития заболевания.
2. Отсутствует прямая коррелятивная связь между болевыми ощущениями пациентов и патологией позвоночника. Боли в 75% случаев связаны с длительным тоническим напряжением мышц, что вызывает ишемическую туннельную невропатию на уровне шейного, грудного или пояснично-крестцового отделов.
3. Отсутствуют прямая коррелятивная связь между выраженностью клинической картины и данными рентгенологических и компьютерно-томографических исследований.
4. Патогенетические механизмы развития неврологических синдромов при патологии позвоночника и длительном тоническом напряжении мышц характеризуются нарушением иммунной реактивности организма, изменениям энергетического метаболизма и функционального состояния антиокси-дантной системы, включения иммунно-аллергического фактора в звенья патогенеза.
5. Внедрение нового оригинального лечебно реабилитационного комплекса на основе традиционной медицины (иглоукалывание и прижигание, мануальная терапия, массаж, китайская гимнастика цигун) позволило значительно сократить сроки лечения и реабилитации таких больных.
6. Уточнены и расширены показания к применению немедикаментозных методов лечения больных с неврологическими синдромами при патологии позвоночника и длительном тоническом напряжении мышц.
7. Применение собственных запатентованных изобретений для лечения больных с грыжами межпозвонковых дисков в 95% случаев дает хорошие результаты, что позволяет избежать нейрохирургических операций.
Внедрение в практику основных научных положений
Результаты проведенной работы внедрены в практику в клинике нервных болезней Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский Государственный медицинский Университет имени академика И.П. Павлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», в-кли пике нервных болезней Российского Государственного Медицинского университета, в Ленинградской областной клинической больнице, в ОАО «Сургутнефтегаз», МСЧ завода «Северная верфь» (Санкт-Петербург).
Апробация работы
Результаты исследования доложены и обсуждены на Ученом Совете Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский Государственный медицинский Университет имени академика И.П. Павлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (февраль 2002), на научном заседании Санкт-Петербургской ассоциации неврологов (апрель 2003), на Четвертом международном конгрессе вертеброневрологов (Москва, 2003), на 14-м Международном конгрессе FIMM (Братислава, сентябрь, 2004). Публикация и другие формы внедрения
По теме диссертации запатентовано 3 изобретения, дополнительно подана 1 заявка, опубликовано 28 научных работ из них, изданы 4 книги: «Краткий справочник врача невролога» (СПб, 1999 г.), «Спондилогенные нервно-мышечные синдромы» (СПб, 1999 г.), «Атлас основных приемов мануальной терапии при спондилогенных неврологических синдромах» (СПб, 2000 г.), «Лечение поясничных спондилогенных невролопіческих синдромов» (СПб, 2001 г.).
Структура и объем работы
Диссертация состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, рекомендаций для внедрения в практику, указателя литературы.
Диссертация изложена на 371 страницах машинописного текста, иллюстрирована 18 таблицами и 45 рисунками. В указателе литературы при-ведено 460 отечественных и 635 иностранных источников.
Эволюция взглядов на роль остеохондроза и длительного тонического напряжения мышц в развитии неврологических синдромов
Одна из главных медицинских и социальных проблем - проблема болей в спине не потеряла своей актуальности, является частой причиной временной или стойкой потери трудоспособности (Антонов И.П., 1976 -1990; Малевик В.Ф., 1995; Шмидт И.Р., 1995; Вейн A.M. и соавт., 2001; Staal J.B. et al., 2002; Попелянский Я.Ю., 1990-2003; и др.), имеет междисциплинарный характер (неврологи, нейрохирурги, ортопеды и др.) и приводит к огромным экономическим и финансовым потерям общества.
По материалам 8-го Всемирного конгресса, посвященного боли (Ванкувер, 1996), боль в спине является второй по частоте причиной обращений к врачу после респираторных заболеваний и третьей по частоте причиной госпитализации. По данным Школы общественного здоровья и тропической медицины Университета Джеймса Кука, в Австралии, 69,1% населения за истекшие пять лет, имели боли в спине, из них 55,5% не обращались за медицинской помощью к специалистам (Walker B.F. et al., 2004)
От 25% до 30% взрослых людей в индустриальных странах имеют жалобы на боли в спине (Quittan М., 2002). По разноречивым данным литературы 60%-90% населения постсоветского пространства испытывает поясничные боли в течение жизни, причем 90% из них обходятся минимальной медицинской помощью либо вообще не обращаются к врачу (Ха-биров Ф.А., 2002).
С момента определения A. Hildebrandt (1933) термина «остеохондроз», им стали объяснять боли в спине и конечностях, рассматривая дегенеративно-дистрофические процессы в позвоночнике как главную этиологическую доминанту. Появившиеся новые методы и способы лечения неврологических проявлений остеохондроза, не смогли справиться с тенденцией нарастания этой патологии. Так, например, Borenstein D.G. с соавт. (2004), анализируя эпидемиологию болей в области позвоночника среди возрастных групп от 25 до 74 лет в США, Канаде и Норвегии, отмечают увеличение частоты заболеваний с болями в шее и поясничной области. Так, в возрасте 65-74 - их было 40,1%, 45-64 - 38,4%, а 25-44 - 15,8%. В большинстве индустриальных странах, по их данным, 70% обращений в течение жизни за медицинской помощью, и каждое третье обращение в мире к врачу связаны с болями в спине, и конечностях.
В результате опроса 10 000 взрослого населения Норвегии 34,4% респондентов имели проблемы, связанные с болями в позвоночнике в течение последнего года (Bovim G. et al., 1994). У русских пациентов в 9,8% диагностирована фибромиалгия, как причина болей в спине (Зборовский А.Б., с соавт., 1996; Иваничев Г.А., 2000).
Такие заболевания приводят к значимым социально-экономическим потерям. Например, в США более 26 млн. американцев страдают (Devin J. Starlanyl, Mary Ellen Copeland, 1996) болями в пояснице, .это вторая лидирующая причина потери рабочего времени после респираторных заболеваний, потери от которой в среднем составляют 175, 8 млн. рабочих дней в год (Borenstein D.G. et al., 2004), а диагностика и лечение таких пациентов обходится более 50 миллиардов американских долларов (Shekelle P.G. et al., 1995; Jameel I.M., Robinson J.S., 1996). В Нидерландах только в 1991 году эта сумма составила более 4,6 миллиардов долларов (van Tulder M.W. et al., 1995).
Исследованные больные: число, возраст, пол, профессия, неврологическое исследование
При внешнем осмотре отмечали степень и равномерность развития мускулатуры, ее рельефность. Степень развития мускулатуры оценивали как хорошую, удовлетворительную и слабую. При небольшом объеме мышц, отсутствии рельефа (когда «рисунок» мышц не контурируется через кожные покровы) и пониженном тоїгусе мышц (пошгженное пластическое сопротивление мышц при сдавливании и пальпации) развитие мышц оценивается как слабое.
Среднее развитие мышц определяется при средне выраженном объеме, удовлетворительном тоїгусе мышц, при мало выраженном рельефе. Хорошее развитие мышц - это хорошо выраженный рельеф, объем и тоїгус мышц.
При оценке состояния скелетных мышц наряду с визуальным проводили их кинестезическое исследование, которое позволяло определить тонус мышц (Т), гипотрофии (ГТ), количество пальпируемых болезненных узелков (КУ), болезненность (Б), продолжительность болезненности (ПБ), степень иррадиации боли при пальпации (СИ). По количественным выражениям, полученным при исследовании данных, определяли индекс мышечного синдрома, определяемый суммой баллов субъективных и объективных признаков.
Количественное выражение показателей в баллах приведено в табл. 2, основу, которой составляют наиболее значимые в клинике мышечного синдрома признаки. В норме ИМС = 1 (у здорового человека тонус мышц равен 1 баллу). На основании ИМС выделено 3 степени тяжести мышечного синдрома: 1-я (легкая) - до 8 баллов; 2-я (средняя) - от 9 до 15 баллов; 3-я (тяжелая) - более 15 баллов.
Количественные характеристики индекса мышечного синдрома представлены в табл. 3, 4, 5 и рис. 7, 8, 9, 10.
С учетом того, что мышцы напрягаются не в момент сближения точек прикрепления, а наоборот, когда они растягиваются, удерживая тело от падения, и по мере наклона туловища или головы до 20-30 все сильнее напрягаются паравертебральные мышцы, нами проводилась оценка патологической импульсации, в частности, из рецепторов задней продольной связки, капсул суставов или других тканей, где плотность мышцы (ее тонус) обнаруживался уже в положении покоя. О возбудимости этих рецепторов или других отделов рефлекторной дуги судили по плотности мышцы в покое и при растяжении. По реакции мышечных и фиброзных тканей на растяжение - оценивали показатель их дистрофического состояния. Помимо повышенной плотности, растяжение указанных тканей проявлялось и болезненностью.
Экспериментальная модель хронической боли
В последние годы достигнуты значительные успехи в исследовании фундаментальных механизмов формирования и поддержания хронических болевых синдромов.
В экспериментальных условиях существует несколько способов моделирования тонической боли. В настоящей работе представлены результаты исследования мемантина на моделях ноцицептивного поведения, вызванного раздражающим действием химических факторов (формалин, уксусная кислота).
Исследование выполнено на 58 самцах крыс линии Вистар массой 250-300 г и 100 самцах беспородных мышей массой 20-30 г ("Рапполово"). Животных содержали в группах (N=5) без ограничений в пище и воде. Все эксперименты проводили в течение светлой фазы цикла дбнь-ночь.
Модель ноцицептивного поведения у крыс. У крыс болевое поведение, индуцированное формалином, изучали по методике описанной ранее (Е. Eisenberg et al., 1996). Суть этой методики заключается в том, что 50 мкл 5 % раствора формалина вводится подкожно в область вибриссной подушки крысы. Контрольной группе крыс (N=8) вводили вместо формалина изотонический раствор хлорида натрия. Сразу после введения формалина крыс помещали в экспериментальную камеру (30 х 50 х 30 см) для наблюдения за их активностью и записи ноцицептивного поведения на видеокамеру в течение 60 мин. Камера наблюдения была сделана из прозрачного плексигласа с зеркалом на задней стенке. Пол был покрыт деревянными опилками. Груминг места инъекции формалина, атаксия, стереотипные движения головой регистрировались пятью независимыми наблюдателями с помощью программного обеспечения Noldus Observer (версия 3.0). Ранее было показано, что груминг места инъекции является наиболее очевидным поведенческим ответом на болевую стимуляцию.
За тридцать минут до введения формалина, крысы получали внутри-брюшинные инъекции мемантина (0,3-10 мг/кг; N=8-10) или физ. раствора (N=20).
Модель иощщептивного поведения у мышей. Суть методики состоит в том, что мышам внутрибрюшинно вводили 2% раствор уксусной кислоты из расчета 0,1 мл на 10 г массы тела через 30 мин после введения мемантина (0,3-10 мг/кг; N=10) или его растворителя (N-10). Сразу после введения уксусной кислоты осуществляли визуальное наблюдение и подсчет количества характерных двигательных реакций "корчей".
Ввиду того, что обе использованные модели болевого поведения основаны на двигательной реакции животных, был проведен дополнительный контрольный эксперимент по изучению влияния мемантина на моторную функцию (тест "вращающийся стержень"). Мышей обучали удерживаться на вращающемся с угловой скоростью 10 оборотов/мин стержне (диаметр 7 см). Тренировочные и экспериментальные сессии состояли из 3 последовательных попыток по 2 мин каждая с 10-минутными интервалами между попытками. За 30 мин. до теста животным вводили мемантин (1-30 мг/кг; N=10) или его растворитель (N=10). Порядок тестирования различных доз определяли, исходя из схемы "латинского квадрата".
Мемантин (Merz+Co., Франкфурт-на-Майне, Германия) растворяли в дистиллированной воде. Объем введения составлял 1 мл/кг для крыс и 10 мл/кг для мышей.
