Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современные представления об эпидемиологии и клинической картине рассеянного склероза (обзор литературы) 17
1.1. Современные тенденции эпидемиологии рассеянного склероза в мире и в России 17
1.2. Современные представления о клинической картине рассеянного склероза 35
1.3. Социально-экономические аспекты и изучение качества жизни больных рассеянным склерозом 47
Выводы по главе 1 50
Глава 2.Материал и методы исследования 53
2.1. Организация работы (база, методика и организация эпидемиологического исследования) 53
2.2. Эпидемиологическое исследование 54
2.3. Анализ клинико-статистической характеристики больных рассеянным склерозом 61
2.4. Изучение качества жизни, оценка некоторых социально-экономических показателей, нейропсихологического статуса 64
2.5. Статистическая обработка результатов исследования 67
Глава 3. Эпидемиологические показатели рассеянного склероза в ростовской области и в г. ростове-на-дону, их динамика и анализ ... з
3.1. Описательное эпидемиологическое исследование рассеянного склероза в Ростовской области и в г. Ростове-на-Дону (распространенность, заболеваемость и смертность) 70
3.1.1. Распространенность рассеянного склероза в Ростовской области 70
3.1.2. Заболеваемость рассеянным склерозом в Ростовской области 73
3.1.3. Смертность от рассеянного склероза в Ростовской области 73
3.2. Динамика и возможные причины изменения эпидемиологических показателей рассеянного склероза в Ростовской области и в г. Ростове-на-Дону 74
3.3. Анализ территориального распространения рассеянного склероза в Ростовской области и г. Ростове-на-Дону (нозогеография) 81
3.4. Оценка внешних факторов риска рассеянного склероза в популяции Ростовской области (аналитическое эпидемиологическое исследование) 88
3.4.1. Влияние места рождения и некоторых социальных факторов на риск развития рассеянного склероза 88
3.4.2. Влияние некоторых характеристик фенотипа на вероятность заболевания рассеянным склерозом 93
3.4.3. Возраст родителей и очередность рождения как фактор риска развития рассеянного склероза... 95
3.4.4. Влияние внешних факторов на вероятность развития рассеянного склероза 97
3.4.4.1. Влияние длительного контакта с вредными веществами на вероятность развития рассеянного склероза 97
3.4.4.2. Влияние наличия промышленных предприятий в районе проживания 99
3.4.5. Влияние болезней родителей на риск развития рассеянного склероза 100
3.4.6. Влияние заболеваний, травмы, оперативных вмешательств на риск развития рассеянного склероза 100
3.4.7. Влияние аллергии, контакта с животными на риск развития рассеянного склероза 103
3.4.8. Влияние вредных привычек, стресса на риск развития рассеянного склероза 104
3.4.9. Влияние особенностей питания, источников употребляемой воды на риск развития 105 рассеянного склероза
3.4.10. Доминирующие факторы риска развития рассеянного склероза в популяции Ростовской области (заключение) 106
3.5. Эколого-эпидемио логическое исследование рассеянного
склероза в Ростовской области и в г. Ростове-на-Дону 109
3.5.1. Климатогеографическая и социально экономическая характеристика Ростовской области и г. Ростова-на-Дону 109
3.5.2. Особенности распространения рассеянного склероза на территории Ростовской области и г. Ростова-на-Дону в зависимости от природно экологических условий местности 117
3.5.3. Особенности распространения рассеянного склероза на территории Ростовской области и г. Ростова-на-Дону в зависимости от антропогенной нагрузки и деградации окружающей среды 121
Глава 4. Сравнительная характеристика клинической картины, вариантов течения и прогноза рассеянного склероза в популяции Ростовской области 137
4.1. Клиническая картина рассеянного склероза в популяции Ростовской области 137
4.1.1. Клинические проявления рассеянного склероза (типичный, первично-прогрессирующий) и их особенности в популяции Ростовской области 137
4.1.2. Клиническая картина рассеянного склероза у мужчин и женщин (гендерные особенности) 152
4.1.3. Семейный рассеянный склероз в популяции Ростовской области 156
4.2. Варианты течения рассеянного склероза в популяции Ростовской области 165
4.2.1. Естественное течение рассеянного склероза в популяции Ростовской области 165
4.2.1.1. Типичное течение рассеянного склероза в популяции Ростовской области 165
4.2.1.2. «Детский» рассеянный склероз
в популяции Ростовской области 172
4.2.1.3. Поздний дебют рассеянного склероза в популяции Ростовской области (рассеянный склероз с поздним клиническим дебютом) 176
4.2.1.4. Злокачественный (быстро прогрессирующий и мягкий (доброкачественный) варианты течения 178
4.3. Скорость прогрессирования рассеянного склероза 181
4.4. Патоморфоз клинической картины рассеянного склероза, влияние иммуномодулирующей терапии на течение заболевания в популяции Ростовской области 187
Глава 5. Социально-экономическое положение и качество жизни больных рассеянным Склерозом в ростовской области 193 ,
Заключение 206
Выводы 240
Практические рекомендации 243
Список сокращений 246
Список литературы 247
- Современные представления о клинической картине рассеянного склероза
- Анализ клинико-статистической характеристики больных рассеянным склерозом
- Динамика и возможные причины изменения эпидемиологических показателей рассеянного склероза в Ростовской области и в г. Ростове-на-Дону
- Варианты течения рассеянного склероза в популяции Ростовской области
Введение к работе
Актуальность научного исследования
Рассеянный склероз (РС) – наиболее часто встречающееся демиелини-зирующее заболевание центральной нервной системы (ЦНС), характеризующееся значительной вариабельностью распространенности и клинической картины в различных регионах. Социальная значимость проблемы определяется в первую очередь неуклонным ростом числа больных, а также поражением лиц молодого трудоспособного возраста (Бойко А. Н. и др., 2011).
Этиология и многие аспекты патогенеза РС остаются неизвестными, что ухудшает результаты лечения, прогноз, делает практически невозможной профилактику. В настоящее время общепринятой считается точка зрения, что РС – это мультифакториальное полигенное заболевание, в инициировании и развитии которого важную роль играют вирусная инфекция, наследственная предрасположенность, факторы внешней среды, в том числе – ухудшение экологической обстановки, экзотоксины, особенности питания (Позер Ч. М., 1993; Гусев Е. И. и др., 1997, 2004; Завалишин И. А., Головкин В. И., 2000; Спирин Н. Н. и др., 2003; Ишманова С. А., 2003; Суслина З. А. и др., 2006; Гусев Е. И., Бойко А. Н., 2007; Завалишин И. А., Захарова М. Н., 2004; Poser C. M., 1993, 1994; Ebers G. C. et al., 1995; GAMES, 2003; Simon K. C. et al., 2012). Соотношение генетических и внешних факторов риска развития РС не установлено (Андриевский Т. А. и др., 2004; Фаворова О. О. и др., 2009; Barcellos L. F., Thomson G. , 2003; Dyment D. A. et al., 2004). В пользу генетической предрасположенности к РС свидетельствуют в первую очередь семейные случаи, которые, по данным разных авторов, составляют 2–20% (Гусев Е. И. и др., 1997; Mynr K. M., Flinstad H. H., 2003).
Представляет интерес анализ клинических проявлений и выявление прогностических маркеров заболевания в конкретном регионе. Данные литературы свидетельствуют о наличии особенностей клиники РС в различных географических регионах и этнических группах (Малкова Н. А., Иерусалимский А. П., 2006; Бахтиярова К. З., 2007; Сиверцева С. А., 2009; Карна-ух В. Н., 2011). Системный подход к разработке прогностических критериев невозможен без анализа естественного течения заболевания в конкретной популяции, его патоморфоза со временем и под действием препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза (ПИТРС) (Confavreux C., Vukusic S., 2006; Kremenchutzky M. et al., 2006; Tremlett H., Devonshire V. , 2006). Кроме того, представляет интерес, отличается ли фенотип семейного РС от спорадического. Данные литературы на этот счет немногочисленны и неоднозначны (Бахтиярова К. З., Магжанов Р. В., 2007; Карнаух В. Н., 2011; Koch M. W. et al., 2007).
Большая территория Ростовской области с крайне неравномерной плотностью населения, своеобразный многонациональный состав жителей с
отсутствием обособленных микропопуляций, экологическое неблагополучие региона, обусловленное как природными, так и техногенными факторами, явились предпосылками для выполнения комплексного клинико-эпидемиологического исследования. Актуальность настоящей работы определяется значительным увеличением числа больных РС по сравнению с 80-ми годами XX века (Мартиросян В. В., 1976), необходимостью прогнозирования как динамики эпидемиологических показателей заболевания в регионе, так и клинического течения у каждого конкретного больного для разработки эффективной системы лечебно-профилактических мероприятий.
Выполнение эпидемиологического исследования хронического инва-лидизирующего заболевания (в том числе РС) неразрывно связано с рассмотрением вопросов социально-экономического статуса и качества жизни пациентов. Данные литературы свидетельствуют о значительном снижении качества жизни (КЖ) у больных РС (Шучалин О. Г., 2003; Малкова Н. А., Рябухи-на О. В. и др., 2005; Попова Е. В., 2008; Попова Е. В., Рябухина О. В. и др., 2010; Ve rnay D. et al., 2000; Pina Latorre M. A. et al., 2001; Benito-Leon J. et al., 2002, 2003; Goretti B. et al., 2009; Salter A. R. et al., 2010). Социально-экономическое положение пациентов крайне затруднительно (Кондратьева О. С., 2003; Громова Т. Н. и др., 2012).
Цель исследования – выявить клинико-эпидемиологические особенности рассеянного склероза, их динамику в популяции Ростовской области за период 1991–2011 гг., факторы, влияющие на возникновение и течение заболевания, для обоснования организации системы лечебно-профилактической и медико-социальной помощи.
Задачи исследования
-
Установить динамику основных эпидемиологических показателей рассеянного склероза в Ростовской области.
-
Выделить наиболее значимые факторы, влияющие на риск возникновения и распространенность рассеянного склероза.
-
Выявить структуру вариантов течения рассеянного склероза и влияющие на них факторы, оценить патоморфоз заболевания за последние 20 лет.
-
Выделить особенности течения семейных случаев рассеянного склероза.
-
Дать характеристику социально-экономического статуса и качества жизни больных рассеянным склерозом.
-
Обосновать необходимость организации системы лечебно-профилактичес-к о й и м е д и к о -социальной помощи пациентам с рассеянным склероз ом .
Научная новизна исследования
На основании результатов клинико-эпидемиологического исследования разработана научная концепция, раскрывающая взаимосвязи эпигенетических
факторов, наследственной предрасположенности, патоморфоза рассеянного склероза, имеющая важное значение для организации системы специализированной медико-социальной помощи и профилактических мероприятий в группах риска.
Показана и объяснена динамика основных эпидемиологических показателей (распространенность, заболеваемость, смертность), характеризующих закономерности распространения рассеянного склероза.
Выявлены доминирующие факторы, влияющие на риск развития рассеянного склероза в регионе с неблагоприятной экологической обстановкой.
Описаны фенотипические особенности больных рассеянным склерозом, коренных жителей региона, не подтверждена в условиях многонациональной популяции Юга России доминанта «скандинавского типа».
Доказана зависимость распространенности и скорости прогрессирова-ния рассеянного склероза от экологической комфортности проживания, объясняющая рост показателя превалентности.
Установлено утяжеление течения рассеянного склероза: увеличение скорости прогрессирования заболевания, числа больных с первично-прогрессирующим течением, дебютом в детском возрасте, уменьшение времени достижения умеренной и тяжелой инвалидизации.
Дополнены имеющиеся данные о семейном рассеянном склерозе, установлено увеличение числа его случаев, клинические особенности. Показано, что наследственная отягощенность по рассеянному склерозу является не только фактором риска развития заболевания, но и маркером его неблагоприятного течения (более раннее начало и агрессивное течение болезни в последующих поколениях – явление антиципации). Доказана частая встречаемость малых аномалий развития гребешкового узора у больных рассеянным склерозом, свидетельствующая о повышенном риске развития заболевания.
Практическая значимость научного исследования
Обоснована система лечебно-профилактической и медико-социальной помощи больным рассеянным склерозом.
Предложены пути реорганизации медицинской службы, предусматривающие создание популяционного регистра, Центра рассеянного склероза. Оценка в динамике эпидемиологических показателей, клинической картины, эффективности диагностики и применения различных методов лечения заболевания использованы для создания на базе МЛУПЗ «Городская больница № 7» (главный врач – канд. мед. наук А. Б. Ширанов) Городского центра рассеянного склероза в г. Ростове-на-Д о н у.
Разработана модель общественной организации для оказания социальной помощи больным рассеянным склерозом. На ее основе создана и активно функционирует благотворительная общественная организация «Союз РС», обеспечивающая влияние на модифицируемые социальные факторы.
Выявленные особенности и факторы прогноза течения рассеянного склероза, оценка нейропсихологического статуса и качества жизни используются при дифференцированном подходе к лечению.
Предложена программа профилактических мероприятий, направленных на уменьшение вероятности развития рассеянного склероза в группах риска (пациенты с клинически изолированным синдромом, родственники больных) путем воздействия на модифицируемые факторы риска: использование антиоксидантов (в частности, ненасыщенных жирных кислот), профилактика травматизма, коррекция типа питания, своевременное лечение и санация очагов инфекции.
Внедрена методика проведения эколого-эпидемиологического исследования рассеянного склероза с использованием геоинформационной системы, позволяющая в проспективном режиме анализировать закономерности распространения рассеянного склероза. Рекомендовано углубленное изучение факторов риска и антириска развития рассеянного склероза.
Создана программа терапевтического обучения, организована школа для пациентов и членов их семей.
Результаты настоящей работы, позволившие выделить наиболее слож-новыполнимые этапы диагностики и лечения, положены в основу создания методических рекомендаций, пособия для врачей первичного звена здравоохранения.
Внедрение результатов исследования
Результаты исследования внедрены в работу муниципальных учреждений здравоохранения г. Ростова-на-Дону, клиники ГБОУ ВПО «РостГМУ» Минздрава России, учебно-педагогический процесс кафедры нервных болезней и нейрохирургии и кафедры неврологии и нейрохирургии с курсами мануальной терапии и рефлексотерапии ФПК и ППС ГБОУ ВПО «РостГМУ» Минздрава Ро ссии, явились о сновой дл я создания Городского центра РС в г. Ростове-на-Д о н у.
Апробация работы
Результаты работы доложены на IX конференции «Нейроиммуноло-гия» (Санкт-Петербург, 2000), I съезде анестезиологов и реаниматологов Юга России (Ростов-на-Дону, 2001), 59-й и 61-й Итоговых научных конференциях молодых ученых РостГМУ (Ростов-на-Дону, 2005, 2007), II, III научно-практических конференциях неврологов и нейрохирургов Юга России «Актуальные вопросы неврологии и нейрохирургии» (Ростов-на-Дону, 2005, 2008), IX, Х Всероссийских съездах неврологов (Ярославль, 2006; Н. Новгород, 2012), заседаниях Ростовского отделения Всероссийского научного общества неврологов и нейрохирургов (Ростов-на-Дону, 2006, 2007, 2010), I Всероссийской научно-практической конференции «Функциональное состояние и здо-
ровье человека» (Ростов-на-Дону, 2006), 23rd Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis and the 12th Annual Conference of Reabilitation in MS (Прага, 2007), VII Межвузовской конференции с международным участием РостГМУ (Ростов-на-Дону, 2008), IV научно-практической конференции молодых ученых с международным участием «Завадские чтения» (Ростов-на-Дону, 2009), I V, V Сибирских межрегиональных научно-практических конференциях «Рассеянный склероз: трудности диагностики и курации» (Новосибирск, 2009, 2011), I съезде лучевых диагностов Южного федерального округа (Ростов-на-Дону, 2009), V научной сессии РостГМУ (Ростов-на-Дону, 2010), XVII Российской научно-практической конференции с международным участием «Болевые синдромы в медицинской практике» (Ростов-на-Дону, 2011), XVIII Всероссийской конференции «Ней-роиммунология. Рассеянный склероз» (Санкт-Петербург, 2011), Х юбилейной научно-практической конференции «Поленовские чтения» (Санкт-Петербург, 2011).
По теме диссертации опубликовано 68 печатных работ, из них 18 статей в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ, 2 главы в коллективной м о но гр афи и, 2 методиче ских рекомендаций, 1 по собие для врачей, 1 патент на изобретение.
Объем и структура диссертации
Современные представления о клинической картине рассеянного склероза
Рассеянный склероз (PC) - наиболее распространенное демиелинизи-рующее заболевание центральной нервной системы (ЦНС), характеризующееся значительной вариабельностью распространенности и клинической картины в различных регионах. Социальная значимость проблемы определяется в первую очередь неуклонным ростом числа больных, а также поражением лиц молодого трудоспособного возраста (Бойко А. Н. др., 2011).
По данным Всемирной огранизации здравоохранения, PC является основной причиной необратимой утраты трудоспособности лиц молодого возраста. До 50% больных через 10 лет после начала PC имеют трудности в выполнении профессиональных обязанностей, через 15 лет - в самостоятельном передвижении, а при длительности более 20 лет - проблемы в самообслуживании (Гусев Е. И., Бойко А. Н., 2001; Weinshenker В. G., 1995; Confavreux С, Vukusic S., 2006). Число больных PC в мире превышает 2,5 млн человек. По данным National Multiple Sclerosis Society, предполагается его дальнейшее увеличение (Гусев Е. И., Бойко А. Н., 2009). В настоящее время в нашей стране проживает свыше 150 тыс. больных PC, не менее 75% из них имеют группу инвалидности (Власов Я. В. и др., 2011). Длительное хроническое течение заболевания, а также связанные с ним социальные и материальные трудности, затрагивающие, кроме самого пациента, членов его семьи, значительно расширяют круг членов общества, вовлеченных в данную проблему. Фармакоэкономические исследования показали, что достигаемый у многих больных стойкий стабилизирующий эффект от использования препаратов, изменяющих течение PC (ПИТРС), позволяет компенсировать прямые затраты на их стоимость путем снижения медицинских и непрямых (косвенных) расходов (Шварц Г. Я., 2001). В то же время медицинская и социальная по 8 мощь пациентам с PC является крайне дорогостоящей (Шварц Г. Я., 2001; Гусев Е. И. с др., 2004; Kendrick М., Johnson К. I., 2000), что диктует необходимость в ее отлаженной организации и прогнозировании числа больных, течения у них заболевания, потребности в видах лечения, требующих значительных материальных затрат. Для этого региональные органы здравоохранения должны иметь четкое представление о числе пациентов, динамике основных эпидемиологических показателей.
С другой стороны, этиология и некоторые аспекты патогенеза PC остаются неизвестными, что значительно ухудшает результаты лечения, прогноз для пациентов с данной патологией и делает практически невозможной ее профилактику. Общепринятой считается точка зрения, что PC - это муль-тифакториальное заболевание, в инициировании и развитии которого важную роль играют наследственная предрасположенность, вирусная инфекция, а также другие внешние факторы (Позер Ч. М., 1993; Гусев Е. И. и др., 1997, 2004; Завалишин И. А., Головкин В. И., 2000; Спирин Н. Н. и др., 2003; Сус-лина 3. А. и др., 2006; Poser С. М., 1993; Granieri Е. et al., 1993; Ebers G. С. et al., 1995; GAMES, 2003; Poser С. M., 1993, 1994). Роль внешних факторов в развитии PC считается доказанной, однако механизм этого воздействия остается неустановленным. Риск развития PC может быть обусловлен множеством различных причин. Вероятно, на частоту заболевания в той или иной местности влияет набор генетических факторов, характерных для данной популяции, ее этнический состав, в то время как возможные внешние факторы играют роль триггеров патологического процесса и определяют особенности клинической картины («портрет PC»). На сегодняшний день не установлено соотношение генетических и внешних факторов риска (Андриевский Т. А. и др., 2004; Фаворова О. О. и др., 2009; Dyment D. A. et al., 2004). В пользу генетической предрасположенности свидетельствуют в первую очередь семейные случаи, которые составляют, по данным разных авторов, 2-20% (Гусев Е. И. и др., 1997; Мупг К. М., Flinstad Н. Н., 2003). Неизвестная этиология, повсеместное (в том числе на Юге России) увеличение в последние годы распространенности PC, начало развития заболевания до клинических проявлений, возможная зависимость их формирования от факторов внешней среды - все это определяет целесообразность проведения эпидемиологического исследования данного заболевания. Среди основных тенденций описательной эпидемиологии PC следует отметить повышение превалентности патологии во многих регионах (связанное как с повышением заболеваемости, так и с увеличением длительности жизни пациентов), ее значительную вариабельность, выявление PC среди этнических групп, ранее считавшихся «свободными», увеличение числа случаев PC среди детей и лиц старше 45 лет. Описательные эпидемиологические исследования предоставляют ключ к пониманию роли окружающей среды и питания, которые могут изменить восприимчивость к PC у лиц с наследственной предрасположенностью (Simon К. С. et al., 2011). Ключевым является вопрос: может ли быть предотвращен PC? Чтобы ответить на него, мы оценили некоторые факторы окружающей среды и питания и провели аналитическое и эколого-эпидемиологическое исследование. Повышенный интерес к изучению эпидемиологии PC в последние годы объясняется также необходимостью усовершенствования планирования оказания медико-социальной помощи больным PC, что связано с внедрением в практику эффективных, но крайне дорогостоящих видов лечения.
В течение последних нескольких лет опубликованы результаты ряда эколого-эпидемиологических исследований. В качестве факторов, повышающих восприимчивость и риск возникновения PC, рассматриваются инфекционные возбудители, особенности питания, воздействие экзотоксинов, травмы, стрессовые ситуации, ухудшение экологической обстановки (Гусев Е. И., Демина Т. Л., Бойко А. Н., 1995, 1997; Смирнова Н. Ф., 1999; Гусев Е. И. и др., 2004; Алаев Б. А., 1983, 1985, 1998; Дарбинян В. X., 1982; Спирин Н. Н. и др., 2003; Ишманова С. А., 2003; Докучаева Н. Н., 2006; Кар 10 наух В.Н., 2011; Lauer К., 1993; Granieri Е. et al., 1993, 1995, 1997; Wulf-son C, 1997; Brown R. F. et al., 2006; Nielsen T. R., 2007; Levin L. I. et al., 2010; Inshasi J., Thakre M., 2011; Simon К. C. et al., 2012). Первый анализ данных Объединенного Российского исследования эпидемиологии PC (ОРЭР) (912 пар случай-контроль в 7 городах России) выявил достоверную связь риска развития PC с хроническим тонзиллитом, преобладанием в пище мяса, проживанием вблизи химических и/или металлургических предприятий, хроническим контактом с бензином и/или органическими растворителями, причем все ассоциации касались периода воздействия «в возрасте до 15 лет» (Гусев Е. И., Бойко А. Н., 2007). Использование единой методологии даст возможность повысить информативность, достоверность, повторяемость результатов. Кроме того, выявление ассоциаций внешних факторов риска развития PC в конкретном регионе позволит провести сравнительный анализ с другими регионами, отличающимися по распространенности заболевания. Например, Волгоградская область территориально относится к Югу России, граничит с Ростовской, однако распространенность PC в г. Волгограде существенно выше, чем в Ростове-на-Дону (при населении более 1 млн жителей в обоих городах), отличаются также выявленные факторы риска.
Анализ клинико-статистической характеристики больных рассеянным склерозом
На основании результатов клинико-эпидемиологического исследования разработана научная концепция, раскрывающая взаимосвязи эпигенетических факторов, наследственной предрасположенности, патоморфоза рассеянного склероза, имеющая важное значение для организации системы специализированной медико-социальной помощи и профилактических мероприятий в группах риска.
Показана и объяснена динамика основных эпидемиологических показателей (распространенность, заболеваемость, смертность), характеризующих закономерности распространения рассеянного склероза. Выявлены доминирующие факторы, влияющие на риск развития рассеянного склероза в регионе с неблагоприятной экологической обстановкой.
Описаны фенотипические особенности больных рассеянным склерозом, коренных жителей региона, не подтверждена в условиях многонациональной популяции Юга России доминанта «скандинавского типа».
Доказана зависимость распространенности и скорости прогрессирова-ния рассеянного склероза от экологической комфортности проживания, объясняющая рост показателя превалентности.
Установлено утяжеление течения рассеянного склероза: увеличение скорости прогрессирования заболевания, числа больных с первично-прогрессирующим течением, дебютом в детском возрасте, уменьшение времени достижения умеренной и тяжелой инвалидизации.
Дополнены имеющиеся данные о семейном рассеянном склерозе, установлено увеличение числа его случаев, клинические особенности. Показано, что наследственная отягощенность по рассеянному склерозу является не только фактором риска развития заболевания, но и маркером его неблагоприятного течения (более раннее начало и агрессивное течение болезни в последующих поколениях - явление антиципации). Доказана частая встречаемость малых аномалий развития гребешкового узора у больных рассеянным склерозом, свидетельствующая о повышенном риске развития заболевания. Практическая значимость научного исследования Обоснована система лечебно-профилактической и медико-социальной помощи больным рассеянным склерозом.
Предложены пути реорганизации медицинской службы, предусматривающие создание популяционного регистра, Центра рассеянного склероза. Оценка в динамике эпидемиологических показателей, клинической картины, эффективности диагностики и применения различных методов лечения заболевания использованы для создания на базе МЛУПЗ «Городская больница № 7» (главный врач - канд. мед. наук А. Б. Ширанов) Городского центра рассеянного склероза в г. Ростове-на-Дону.
Разработана модель общественной организации для оказания социальной помощи больным рассеянным склерозом. На ее основе создана и активно функционирует благотворительная общественная организация «Союз PC», обеспечивающая влияние на модифицируемые социальные факторы.
Выявленные особенности и факторы прогноза течения рассеянного склероза, оценка нейропсихологического статуса и качества жизни используются при дифференцированном подходе к лечению.
Предложена программа профилактических мероприятий, направленных на уменьшение вероятности развития рассеянного склероза в группах риска (пациенты с клинически изолированным синдромом, родственники больных) путем воздействия на модифицируемые факторы риска: использование анти-оксидантов (в частности, ненасыщенных жирных кислот), профилактика травматизма, коррекция типа питания, своевременное лечение и санация очагов инфекции.
Внедрена методика проведения эколого-эпидемиологического исследования рассеянного склероза с использованием геоинформационной системы, позволяющая в проспективном режиме анализировать закономерности распространения рассеянного склероза. Рекомендовано углубленное изучение факторов риска и антириска развития рассеянного склероза.
Создана программа терапевтического обучения, организована школа для пациентов и членов их семей.
Результаты настоящей работы, позволившие выделить наиболее слож-новыполнимые этапы диагностики и лечения, положены в основу создания методических рекомендаций, пособия для врачей первичного звена здравоохранения. Положения, выносимые на защиту
1) Рост показателя распространенности рассеянного склероза и неравномерное его распределение на территории Ростовской области, сопряженное с неблагоприятными экологическими факторами, наличие достоверных внешних предикторов риска развития заболевания подтверждают его мультифакториальную природу, требуют оптимизации системы оказания лечебно-профилактической и медико-социальной помощи.
2) Имеет место патоморфоз клинической картины рассеянного склероза при начале заболевания в 1990-е и 2000-е годы по сравнению с 1970-1980-ми годами, характеризующийся увеличением скорости прогрессирования, числа больных с первично-прогрессирующим течением, дебютом в детском возрасте, уменьшением времени достижения умеренной и тяжелой инвалидизации.
3) Наследственная отягощенность по рассеянному склерозу является не только фактором риска развития заболевания, но и маркером неблагоприятного его течения. Особенности клинического течения семейного рассеянного склероза определяют тактику ведения данной группы пациентов.
4) Система лечебно-профилактической и медико-социальной помощи пациентам с рассеянным склерозом должна включать наряду с организацией специализированной медицинской помощи (создание центров, кабинетов, регистра больных, улучшение медикаментозного обеспечения), решение социально-экономических проблем (вопросы трудоустройства, реабилитационные программы).
Внедрение результатов исследования Результаты исследования внедрены в работу муниципальных учреждений здравоохранения г. Ростова-на-Дону, клиники ГБОУ ВПО «РостГМУ» Минздрава России, учебно-педагогический процесс кафедры нервных болез 15 ней и нейрохирургии и кафедры неврологии и нейрохирургии с курсами мануальной терапии и рефлексотерапии ФПК и ППС ГБОУ ВПО «РостГМУ» Минздрава России, явились оснооздавой для сния Городского центра PC в г. Ростове-на-Дону. Апробация работы
Результаты работы доложены на IX конференции «Нейроиммунология» (Санкт-Петербург, 2000), I съезде анестезиологов и реаниматологов Юга России (Ростов-на-Дону, 2001), 59-й и 61-й Итоговых научных конференциях молодых ученых РостГМУ (Ростов-на-Дону, 2005, 2007), II, III научно-практических конференциях неврологов и нейрохирургов Юга России «Актуальные вопросы неврологии и нейрохирургии» (Ростов-на-Дону, 2005, 2008), IX, X Всероссийских съездах неврологов (Ярославль, 2006; Н. Новгород, 2012), заседаниях Ростовского отделения Всероссийского научного общества неврологов и нейрохирургов (Ростов-на-Дону, 2006, 2007, 2010), I Всероссийской научно-практической конференции «Функциональное состояние и здоровье человека» (Ростов-на-Дону, 2006), 23rd Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis and the 12th Annual Conference of Reabilitation in MS (Прага, 2007), VII Межвузовской конференции с международным участием РостГМУ (Ростов-на-Дону, 2008), IV научно-практической конференции молодых ученых с международным участием «Завадские чтения» (Ростов-на-Дону, 2009), IV, V Сибирских межрегиональных научно-практических конференциях «Рассеянный склероз: трудности диагностики и курации» (Новосибирск, 2009, 2011), I съезде лучевых диагностов Южного федерального округа (Ростов-на-Дону, 2009), V научной сессии РостГМУ (Ростов-на-Дону, 2010), XVII Российской научно-практической конференции с международным участием «Болевые синдромы в медицинской практике» (Ростов-на-Дону, 2011), XVIII Всероссийской конференции «Ней-роиммунология. Рассеянный склероз» (Санкт-Петербург, 2011), X Юбилейной научно-практической конференции «Поленовские чтения» (Санкт-Петербург, 2011).
По теме диссертации опубликовано 68 печатных работ, в том числе 25 - в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ, 17 из которых -статьи, 1 - патент на изобретение; а также 2 главы в коллективной монографии, 2 методических рекомендаций, 1 пособие для врачей.
Динамика и возможные причины изменения эпидемиологических показателей рассеянного склероза в Ростовской области и в г. Ростове-на-Дону
PC возникает скорее при независимом либо сочетанном действии множества генов, каждый из которых вносит небольшой вклад в развитие заболевания (эпистаз), чем при участии малого количества генов, оказывающих сильное влияние (Евтушенко С. К., Ефименко В. Н., 2000; Гусев Е. И. и др., 2001).
В отличие от моногенных заболеваний, для которых решающим фактором являются генетические нарушения, в этиологии полигенных заболеваний факторы экзогенной природы играют большую роль. Вероятно, на возникновение и частоту PC в той или иной местности влияет набор генетических факторов, характерных для данной популяции, ее этнический состав, в то время как внешние факторы играют роль триггеров патологического процесса и, возможно, определяют особенности клинической картины (клинический полиморфизм, вариабельность дебюта, темпы прогрессирования заболевания).
При этом роль генотипа ограничена регулированием систем гомеоста-за, то есть возможностями адаптационно-компенсаторных реакций в ответ на внешнее воздействие, эффективностью иммунного ответа. Таким образом, устранение или нейтрализация внешних факторов риска, а также воздействие на системы гомеостаза (например, коррекция иммунитета, повышение емкости АОС) могут играть значительную роль в профилактике мультифактори-альных заболеваний в группах риска, а при наличии заболевания влиять на его течение.
Возникшее более века назад предположение о роли наследственного фактора в происхождении PC, связанное с описанием семейных случаев, является одним из решающих этиологических признаков заболевания (Сотр-ston А., 1999). PC в 5-10 раз чаще встречается в семьях, где имели место случаи заболевания PC, чем в популяции в целом (Бойко А. Н. и др., 1999; Гусев Е. И. и др., 2004). Семейные случаи, по данным разных авторов, составляют 2-10% (Фарбер М. А. и др., 1988; Гусев Е. И. и др., 2004; Lauer К., 1994). По данным К. М. Мупг, Н. Н. Flinstad (2003), в Норвежской популяции, около 20% семей имеют родственников с PC. У лиц первой степени родства риск развития PC составляет 2-5%, что значительно выше, чем в общей популяции (0,1%). Конкордантность у монозиготных близнецов значительно выше (25-30%), чем у дизиготных (2-5%). Хорошо известно, что риск развития заболевания значительно увеличивается у родственников пациентов, PC чаще встречается в семьях, где были больные, страдающие PC, чем в популяции. Величина относительного риска заболевания у родственников первой линии родства и пробандов в 30-50 раз больше по сравнению с 0,1%-ным риском для общей популяции (Sadovnick A. D. et al., 1988). Считают, что тип наследования может быть и рецессивным, и доминантным, и сцепленным с полом. Наиболее вероятен аутосомно-рецессивный тип наследования с низкой пенетрантностью генов (Eoli М., 1995). Вместе с тем семьи с более чем 3 или 4 больными или родословные с более чем двумя последовательными поколениями, пострадавшими от PC, встречаются редко (Ebers G. С. et al., 2000). Так, D. A. Dyment et al. (2002) приводит редкое наблюдение - семью, где у 14 членов установлен диагноз «достоверный», или «вероятный», PC. Интересно, что предки эмигрировали в Северную Америку из Германии в конце XIX века, в двух поколениях были зарегистрированы родственные браки. По данным статистических исследований, если риск заболевания PC для популяции в целом составляет менее 0,2%, то в семьях больных риск развития заболевания для трех поколений составляет 20% (Суслина 3. А. и др., 2006). Таким образом, изучение семейных случаев PC представляет как научный (с точки зрения подтверждения мультифакториальной природы заболевания), так и практический интерес, так как выявление возможных особенностей клинической картины и течения семейных случаев заболевания важно для своевременной диагностики и определения терапевтической стратегии.
В то же время, по данным Е. И. Гусева, Т. Л. Деминой, А. Н. Бойко (1997), семейные случаи чаще встречаются у представителей одного поколения, что не исключает воздействия внешних этиологических факторов. Это обстоятельство заставляет исследовать не только влияние внешней среды, но и применять наряду с анализом семейных случаев другие классические методы изучения наследственной предрасположенности (составление генеалогического древа, близнецовый метод, дерматоглифика). Исследования показали, что риск конкордантности по PC у монозиготных близнецов значительно выше (25—40%), чем у гетерозиготных (3,3-4,7%). У последних он практически не отличается от такового у других братьев и сестер. Датское исследование потвердило, что родственники больных PC первой степени родства имеют повышенный риск развития заболевания в отличие от супругов пациентов (Nielsen N. М. et al., 2005). Изучение семей с усыновленными детьми в семейных кластерах PC также указывает на ведущую роль генетических факторов (Ebers G. С. et al., 1996).
Кроме того, представляет интерес, отличается ли фенотип семейного PC? Данные литературы о наличии или отсутствии клинических отличий семейного и спорадического PC немногочисленны и неоднозначны (Бахтияро-ваК. 3., Магжанов Р. В., 2007; Метелев Н. И., 1987; Koch М. W. et al., 2007). Так, по данным М. W. Koch et al. (2007), проспективное наблюдение за 313 пациентами выявило, что семейный PC протекает тяжелее, чем спорадический: среди пациентов с первично-прогрессирующим рассеянным склерозом (ПП PC) семейные случаи имели статистически значимо (р = 0,02) меньший средний возраст начала заболевания (33,04 против 37,73 года). Других отличий в анализируемых клинических показателях авторы не выявили.
Несмотря на высокую информативность близнецового метода, ограничение его использования в конкретном регионе объясняется небольшим числом больных в данной популяции. В последние годы возрос интерес к дерматоглифике как генетическому маркеру полигенных заболеваний, что связано с высокой вариабельностью (в мире нельзя обнаружить два одинаковых отпечатка пальца), неподверженностью дермостатуса влиянию возраста и внешних факторов (только в эмбриогенезе можно обнаружить тератогенный эффект некоторых лекарственных препаратов). Обоснованием использования дерматоглифики для изучения PC является общность эмбриогенеза кожи и нервной системы, наследование кожного рельефа ладоней и подошв как моногенного признака, постоянство его в течение жизни, а также его доступность и простота выполнения. В доступных нам литературных источниках мы обнаружили единичные указания об использовании дерматоглифики у больных PC (Турчина Н. С, 1991; Абдурахманов М. А. и др., 2006; Supe S. etal., 1997).
Варианты течения рассеянного склероза в популяции Ростовской области
Причем отчетливо видно, что административные границы районов не совпадают с районированием по степени комфортности обитания и условиям окружающей среды. Так, территория, окружающая железнодорожный узел (крупнейший на северном Кавказе), по экологической комфортности проживания относящаяся к очень опасным для здоровья, располагается на границе Железнодорожного и Ленинского районов города. Видно также, что максимальное число пациентов проживает в непосредственной близости от транспортных магистралей, промышленных предприятий и в «спальных» районах. ГИС можно использовать также для выявления зависимости клинических характеристик заболевания от экологических условий проживания. Установлено (рис. 14), что скорость прогрессирования PC выше в зонах, очень опасных для здоровья (0,49 балла в год) и опасных для здоровья (0,59 балла в год), чем в зонах с дискомфортными (0,44 балла в год) и удовлетворительными условиями проживания (0,4 балла в год).
Таким образом, при проведении эколого-эпидемиологического исследования PC в популяции РО установлено: показатель распространенности заболевания колеблется в широких пределах в городах и сельских районах области, что, вероятно, обусловлено экологической неоднородностью среды обитания (экологическими характеристиками конкретного региона); экологические факторы оказывают комплексное влияние на риск развития PC, причем в большей степени на него влияют антропогенная нагрузка и деградация окружающей среды; закономерностей распространения PC на территории РО от природно-экологических характеристик района (градиента «Север - Юг») и устойчивости экосистем нами не выявлено; наиболее высокий показатель распространенности отмечается в крупных промышленных городах области, в сельских районах «Северной группы» с высокой сельскохозяйственной нагрузкой (высокотехнологичным сельским хозяйством) и сельских районах «Юго-западной группы» и восточного Донбасса, характеризующихся близостью крупных промышленных центров, транспортных магистралей; распространенность PC в городах РО с высокой средней плотностью населения достоверно больше, чем в городах с низкой и средней плотностью населения (р 0,05; г = 0,38); распространенность PC в городах РО прямо коррелирует с суммарным показателем загрязнения атмосферного воздуха (г = 0,48); наибольшая распространенность PC и наибольшая скорость прогресси-рования заболевания отмечается в районах г. Ростова-на-Дону, ранжированных как «очень опасные для здоровья» и «опасные для здоровья». Таким образом, выявлена связь между PC и экологической ситуацией (высокая плотность населения как показатель антропогенной нагрузки на окружающую среду, проживание в экологически неблагоприятных зонах области с большим промышленным потенциалом), что подтверждает мультифактори-альную природу заболевания и позволяет считать PC «маркерным» заболеванием. Неблагоприятные экологические условия отдельных населенных пунктов РО могут считаться потенциально опасными по риску развития PC.
Необходимо обратить внимание органов здравоохранения на увеличение распространенности PC (как мультифакториального, «маркерного» заболевания) в области, особенно в экологически неблагополучных регионах. Ксеногенная интоксикация населения, отягощающаяся общими социально-экономическими «перестройками», ухудшает общую резистентность человека, приводит к росту инцидентности мультифакториальными заболеваниями. Кроме того, нарастание груза экологически неблагоприятных факторов приводит к нарушению стабильности генома, учащению генных мутаций и, как следствие, росту числа мультифакторных полигенных заболеваний. Разработка эффективных мер профилактики требует обязательного учета экологических факторов возникновения данных патологий. Проведение мероприятий по оздоровлению окружающей среды, будет способствовать снижению заболеваемости PC.
С целью выявления возможных особенностей течения PC и наличия прогностических признаков в популяции больных РО, улучшения ранней диагностики заболевания (по данным литературы, интервал дебют - диагноз составляет в настоящее время около 5 лет) мы подробно проанализировали клиническую картину в зависимости от пола больных, СП заболевания, вариантов течения (типичный, атипичный).
Результаты анализа клинической картины у больных анализируемой группы представлены в таблице 43: 71% (402) женщин, 29 % (166) мужчин, соотношение - 1 : 2,4. Средний возраст больных на момент исследования составил 43,2 ± 3,6 года. Средний возраст дебюта - 27,4 ± 0,4 года, что практически не отличается от результатов, полученных в других регионах РФ (Бах-тиярова К. 3., 2007; Сиверцева С. А., 2009; Карнаух В. Н., 2011). Минимальный возраст начала заболевания - 4 года, самый поздний - 54 года. Распределение больных в зависимости от возраста дебюта представлено в таблице 29 и на рисунке 15. Установлено, что у подавляющего большинства пациентов (91,5%) первые симптомы PC появились в возрасте до 40 лет, у 30% - в воз 138 растном интервале 19-25 лет. Средняя продолжительность заболевания на момент исследования составила 11,7 ± 0,4 года (от 5 месяцев до 43 лет).
В литературе имеются данные о зависимости PC от месяца рождения больного (пик - в мае-июне, меньше всего - в ноябре-январе), что объясняется влиянием факторов внешней среды на риск развития PC, в частности, количества солнечных дней в периоде внутриутробного развития (Бахтияро-ва К. 3., 2007; Wilier С. J. et al., 2005; Salzer J. et al., 2010). Вероятно, снижение солнечной радиации в зимние месяцы приводит к уменьшению содержания витамина D и является возможным фактором риска развития заболевания. Результаты нашего исследования подтверждают данную гипотезу: как видно на рисунке 16 большинство пациентов родились в период апрель-июнь (42%), в декабре-феврале - всего 18,5%.
Клиническая картина дебюта заболевания проанализирована у 533 пациентов. Чаще всего заболевание начиналось (табл. 30) с признаков поражения нескольких проводниковых систем - полисимптомный (мультифокальный) дебют (148 человек (26%)), то есть имела место типичная для PC «диссоциация в пространстве». В 23% случаев заболевание манифестировало с одно- или двустороннего ретробульбарного неврита. Двигательные нарушения как моносимптом дебюта PC в виде центральных пара-, геми- или монопарезов зарегистрированы у 15% больных. Начало с типичных для PC расстройств чувствительности (паре- и гипестезия, симптом Лермитта) как моносимптома отмечено у 12% пациентов. В 11% случаев заболевание началось с изолированных симптомов поражения черепно-мозговых нервов. Из них вестибулярные нарушения (системное головокружение, тошнота, рвота) отмечены в 4% случаев, поражение глазодвигательных нервов - в 5%, лицевого- в 1,5%, тройничного нерва - в 0,5% (следует обратить внимание, что нейропатия лицевого нерва и НТН, особенно у молодых пациентов, могут быть первым проявлением PC и требуют выполнения МРТ).
Изолированные симптомы дисфункции мозжечка (шаткость, дизартрия, дискоординация конечностей) как первые проявления заболевания встречались редко (7%), однако, как правило, они (наряду с симптомами поражения пирамидной системы) имели место при полисимптомном дебюте PC. По нашим данным, полисимптомный дебют более характерен для мужчин. Крайне редко (3% больных) заболевание начиналось с нарушения функции тазовых органов в виде императивных позывов или затруднений при мочеиспускании. У 3% пациентов отмечено появление нетипичных для PC симптомов (джексоновские приступы, вегетативно-сосудистые кризы, корешковые боли, нарушение чувствительности по «полиневритическому» типу, гипер-кинезы, выраженная головная боль, как правило, по типу гемикрании, психические нарушения). У всех больных последней группы кроме вышеописанных симптомов при неврологическом осмотре были выявлены признаки многоочагового поражения ЦНС, что явилось поводом для предположения о де-миелинизирующем заболевании и направления на МРТ. У 3 пациентов с нарушением чувствительности по типу «перчаток» и «носков» при МРТ спинного мозга были обнаружены очаги демиелинизации в шейном отделе спинного мозга, что объясняет нарушение чувствительности в конечностях и позволяет считать, что это «псевдополиневритический» тип нарушения чувствительности. Кроме того, у этих пациентов отмечались объективные признаки поражения ЦНС (гиперрефлексия, нистагм), не встречающиеся при по-линейропатиях. Дебют заболевания с психиатрических симптомов (психотическая симптоматика, маниакальный эпизод, панические атаки) отмечен всего у 3 больных (0,5%), диагноз в данных случаях верифицирован только при помощи МРТ головного мозга.
Достоверных отличий в возрасте пациентов в зависимости от симптомов дебюта нами не выявлено. Однако наибольший средний возраст начала PC (29,0 ±1,3 года) отмечен у лиц с мозжечковыми симптомами дебюта, наименьший - у больных с оптическим невритом и стволовыми симптомами (соответственно 26,8 ± 0,7 и 26,6 ±1,01 года).
