Введение к работе
Актуальность проблемы
Рассеянный склероз (РС) является наиболее распространенным хроническим воспалительным, демиелинизирующим заболеванием центральной нервной системы, и основной причиной нетравматической неврологической инвалидности у лиц молодого возраста, отмеченной у 0,1% населения в западных странах [F. Luessi, V. Siffrin, 2012]. Актуальность изучения данного заболевания продиктована наметившейся в последние годы тенденцией к росту заболеваемости, обусловленной истинным увеличением числа заболевших, улучшением качества диагностики, а также увеличением продолжительности жизни этих пациентов в связи с появлением новых методов и средств патогенетической и симптоматической терапии.
Число случаев длительной инвалидизации в мире ежегодно достигает 750 тысяч. По распространенности PC занимает четвертое место в мире среди неврологических заболеваний после инсультов, паркинсонизма, эпилепсии [Rudic R.A, 2000].
В настоящее время в мире насчитывается, по разным оценкам, около 3 млн. больных рассеянным склерозом, из которых около 450 000 в Европе и свыше 350 000 в США. Таким образом, распространенность РС в целом, вероятно, составляет 1:1000 населения. Исходя из данного показателя, в России может быть около 150 000 больных РС [Шмидт Т.Е., Яхно Н.Н., 2010].
Современная концепция развития РС подразумевает воздействие внешнего фактора на лиц с генетической предрасположенностью. Усилиями ученых международного генетического консорциума по РС в 2011 году был проведен полногеномный поиск (GWAS), определены 95 различных областей, имеющих по крайней мере один участок с однонуклеотидными полиморфизмами (SNP), связанными с рассеянным склерозом при рGWAS <1 10 -4,5 . Данный скрининг показал причастность к развитию заболевания множества генов, кодирующих цитокиновые пути (CXCR5, IL2RA, IL7R, IL7, IL12RB1, IL22RA2, IL12A, IL12B, IRF8, TNFRSF1A, TNFRSF14, TNFSF14), ко-стимулирующие молекулы (CD37, CD40, CD58, CD80, CD86, CLECL1) и молекулы передачи сигнала (CBLB, GPR65, MALT1, RGS1, STAT3, TAGAP, TYK2) молекулы иммунологической актуальности [IMSGC, 2011], а также гены витамина D (CYP27B1, CYP24A1) [Pierrot-Deseilligny C., 2010], о вкладе которых уже сообщалось ранее.
В настоящее время ведется активный поиск новых ассоциаций различных полиморфных локусов, играющих роль генетических факторов риска с отдельными патоморфологическими, патогенетическими [L.F. Barcellos, 2003; J. Stankovich, 2009], клиническими [Бойко А.Н, 1997; Субботин А.В, 2004; Chapman J, 2001] диагностическими [Enzinger C, 2003; Enzinger C, Ropele S, 2004] аспектами, характеризующими течение РС.
Особый интерес представляет оценка влияния генов TNF, IL-18, KIF1b, CD40 на особенности течения РС. Результаты исследований по данному направлению весьма противоречивы, нет однозначных данных о влиянии указанных полиморфизмов на частоту обострений РС и темп его прогрессирования. Таким образом, представляется актуальным исследование вклада различных генотипов и аллелей полиморфных вариантов rs187238 (IL-18), rs10492972 (KIF1B), rs1800629 (TNF), rs6074022 (CD40) в клиническое течение заболевания.
Цель исследования
Комплексная клинико-электрофизиологическая оценка влияния полиморфных локусов rs187238 IL-18, rs10492972 KIF1b, rs1800629 TNF, rs6074022 CD40 на характер течения ремиттирующего рассеянного склероза.
Задачи исследования
-
Выявить клинические и электрофизиологические особенности течения ремитирующего рассеянного склероза и оценить степень их корреляции в исследуемых группах пациентов.
-
Проанализировать вероятность ассоциации выявленных клинико-электрофизиологических нарушений с полиморфными вариантами генов TNFa, IL-18, KIF1b, CD40.
-
Охарактеризовать влияние генов TNFa, IL-18, KIF1b, CD40 на течение ремиттирующего рассеянного склероза, используя данные полученные при анализе ассоциаций клинико–инструментальных показателей с генотипами и аллелями исследуемых полиморфных локусов.
Научная новизна
На основании проведенных клинико-инструментально-генетических обследований впервые дана количественная оценка степени участия исследуемых генов в формировании особенностей течения заболевания у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом.
Впервые исследована взаимосвязь указанных полиморфных локусов с частотой обострений РРС в течение календарного года и темпом прогрессирования заболевания, а также дана оценка степени выраженности изменений вызванных потенциалов у пациентов с различными генотипами исследуемых полиморфных локусов.
С помощью линейного регрессионного анализа клинико-инструментально-генетических ассоциаций впервые определена зависимость «агрессивного» течения ремиттирующего рассеянного склероза, характеризующегося повторными обострениями и быстрым темпом прогрессирования, от генотипа С/С и аллеля С полиморфного локуса (rs187238) гена IL-18.
Практическая значимость
Выявленные в ходе исследования клинико-электрофизиологические ассоциации отражают способность вызванных потенциалов (КСВП, ЗВП, ВЦМП) характеризовать особенности течения ремиттирующего рассеянного склероза, объективизировать тяжесть неврологического дефицита путем количественной оценки вызванной биоэлектрической активности головного мозга, что в свою очередь открывает перед клиницистом возможность для мониторинга течения заболевания и эффективности проводимой терапии.
В ходе исследования выявлены ассоциации генотипа C/C и аллеля С полиморфного локуса (rs187238) гена IL-18 с быстропрогрессирующим РРС, что следует учитывать в практической деятельности для реализации персонифицированного подхода в выборе тактики ведения и лечения таких пациентов.
Внедрение результатов в практику
Основные положения работы используются в педагогической и научной деятельности на кафедре неврологии последипломного образования Омской государственной медицинской академии, Министерством здравоохранения Омской области. Результаты исследования внедрены в практическую деятельность неврологических отделений БУЗОО ОГКБ№2 и БУЗОО ОКБ, кабинета рассеянного склероза БУЗОО КДЦ.
Апробация работы
Основные результаты исследования доложены и обсуждены на заседании Общества неврологов и нейрохирургов имени Савченко (Омск, 2012), представлены на первой всероссийской научной конференции молодых ученых-медиков «Инновационные технологии в медицине XXI века» (Москва, 2012). НИР отмечена дипломом первой степени конкурса молодых ученых Омской государственной медицинской академии, как лучшая научно – исследовательская работа по направлению «Клинические исследования» (2012, 2013). Работа представлена на научно-практической конференции «Новые диагностические технологии в современной системе здравоохранения» (Омск, 2013)
Публикации по теме диссертации
По материалам диссертации опубликовано 22 научных работы, в том числе 5 в журналах, рекомендованных ВАК, 2 в зарубежных журналах.
Положения, выносимые на защиту
-
Величина латентности пика I коротколатентных стволовых вызванных потенциалов связана с возрастом пациентов, возрастом дебюта ремиттирующего рассеянного склероза. Время центрального моторного проведения ассоциировано с длительностью первой ремиссии. Выраженность изменений латентностей пиков I, III коротколатентных стволовых вызванных потенциалов и времени центрального моторного проведения коррелирует с балом по шкале EDSS.
-
Темп прогрессирования и среднегодовая частота обострений РРС, а также показатели латентностей основных пиков КСВП, ЗВП и ВЦМП не ассоциированы с генотипами полиморфных локусов (rs1800629) гена TNF, (rs6074022) гена CD40, (rs10492972) гена KIF1B.
-
Аллель С полиморфного локуса rs187238 IL-18 ассоциирован с более частыми обострениями РРС (OR=1,714 (1.051-2.797); р=0,02) и увеличивает риск быстропрогрессирующего характера течения заболевания в 2 раза (OR=2,040 (1.140-3.650); р=0,015).
-
Генотип С/С и аллель С полиморфного локуса (rs187238) гена IL-18 ассоциирован с частыми обострениями ремиттирующего рассеянного склероза, быстрым темпом прогрессирования заболевания и характеризуется более выраженными изменениями латентности пика V КСВП и Р100 ЗВП.
Структура и объем диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, обсуждения результатов исследования, выводов. Её объем составляет 127 страниц компьютерного текста, содержит 22 таблицы и 23 рисунка. Библиографический указатель содержит 169 источников, из них отечественных – 53 и 116 иностранных.
