Введение к работе
Актуальность проблемы
Изучение наследственных мозжечковых атаксий (НМА) имеет актуальное значение в связи с тяжестью этой группы болезней и недостаточной их изученностью.
НМА относятся в основном к группе аутосомно-доминантных спино-церебеллярных атаксий, представляющих собой гетерогенную группу дегенеративных наследственных заболеваний нервной системы (Л.Г.Калмыкова 1976, V.A.McKusick 1992) и характеризуются в первую очередь прогрессирующей мозжечковой атаксией.
Необычайно широкий клинический полиморфизм НМА, который препятствует четкой нозологической классификации этой группы заболеваний, подчеркивается при множестве их клинических описаний(В.Ю.Басис 1972, Г.К.Дедик 1980, С.Н.Иллариошкин 1991, Е.И.Хоменко 1993, J.W.Schut 1950, A.E.Harding 1982, G.Orozco et al. 1993). Успехи современной молекулярной генетики позволили идентифицировать, по крайней мере, пять типов наследственных мозжечковых атаксий, обозначенных в порядке открытия их генов: SCA1 - локализованного на шестой хромосоме (Morton et al.1980), SCA2 - на двенадцатой (S. Gispert et al. 1993), SCA3 - на четырнадцатой хромосомой(J.Takiyama et al. 1993), SCA4 - на шестнадцатой (К. Gardner et al. 1994) и SCA5 - на одиннадцатой (L.P.W.Ranum et al. 1995).Наиболее изученным является spinocerebellar ataxia type 1. H.Orr и H.Zoghbi удалось в 1993 году клонировать ген SCA1 на коротком плече шестой хромосомы в области ограниченной микросателлитами: D6S274 на центромерной стороне локуса SCA1 и D6S89 на теломерной стороне.В кодирующей области гена SCA1, определены повторы тринуклеотидов: CAG...CAG-CAT-CAG...САЄ(цитозин-аденин-гуанин) или CAG...CAG-
CATCAGCAT-CAG...CAG, со своеобразными "мостиками" тринуклеотида CAT (цитозин-аденин-тимин) или последовательности CATCAGCAT. Мутация заключается в значительном увеличении числа CAG-повторов(Banfі S. et al. 1993) и исчезновении тринуклеотида CAT среди повторов CAG.
В норме количество CAG-повторов колеблется от 18 до 36. При наличии мутации число CAG-повторов удлиняется и достигает цифр от 43 до 80. Характерна нестабильность числа CAG-повторов при наследовании(H.Orr et al.1993, C.Jodice et al.1994).
Установление генетической гетерогенности доминантных наследственных мозжечковых атаксий (ДНМА.) ставит проблему клинико-генетических корреляций для каждого типа заболевания, а также их различий в этнических группах. Так, в русской популяции ДНМА по данным С.Н.Иллариошкина с соавторами(1996) представлены гетерогенной группой, включая в том числе идентичную с SCA1 атаксию и остаются одними из наименее исследованными в клинико-генетическом плане заболеваниями. Распространенность ДНМА в центральных областях России и в Белоруссии колеблется от 0,3 до 2,5 на 100000 популяции(Г.К.Дедик 1982,С.В.Ходосовская 1972).
Особую актуальность изучение НМА имеет в разных климато-географических зонах Земли, в частности в экстремальных условиях Якутии. Якутская популяция находилась в сравнительной изоляции на протяжении 800 лет на территории Восточной Сибири(Г.В.Ксенофонтов 1992). В силу вполне вероятного эффекта накопления мутации в популяции отмечается высокая поразкенность населения НМА. Распространенность рассчитанная на 100000 популяции достигла 31,4. Следует подчеркнуть, что НМА в Якутии изучена недостаточно и только в клинико-генеалогическом аспекте(Г.Л.Зубри и др. 1975, М.Н.Коротов и З.М.Кузьмина 1993, L.G.Goldfarb et al. 1989). В связи с этим представляется необходимым углубленное клинико-
генетическое исследование НМА в однородной популяции в плане генетической идентификации и клинических проявлений заболевания в целом.
Цель исследований: Изучение особенностей клинических проявлений наследственной мозжечковой атаксии в якутской популяции, генетические исследования ДНК больных НМА , их кровных и некровных родственников, идентификация генетического дефекта у больных НМА в Республике Саха, их клинического полиморфизма и течения, выявление особенностей наследования мутированного гена.
Задачи исследований: І.Дать клиническую характеристику наследственной мозжечковой атаксии в якутской популяции.
2.Произвести стандартизированную(клинически) градацию нарушений двигательной функции - как стадий развития патологического процесса(клинические стадии). 3.Провести генеалогические исследования семей со случаями НМА в популяции.
4.Идентифицировать генетический дефект у больных НМА в якутской популяции.
5.Провести клинико-генетические корреляции по результатам полученных исследований. 6.Изучить особенности клинического полиморфизма. Научная новизна:
1. Впервые в Якутии изучена наследственная мозжечковая
атаксия I типа, на большом, генетически однородном
клиническом материале.
2. Впервые дано описание клинических проявлений
наследственной мозжечковой атаксии в популяции якутов: в
преморбидном состоянии; при начале развития заболевания
в разных возрастах(от 15 лет до 56) с градацией степени
тяжести клинического состояния обследуемых-"клинических
стадий ".
-
Впервые выявлено, что данное заболевание генетически идентично с spinocerebellar ataxia type 1(SCA1), встречающейся в популяциях Азии, Америки и Европы.
-
Впервые установлена связь клинических проявлений НМА и внутриаллельного полиморфизма мутированного участка гена SCA1 на коротком плече шестой хромосомы.
-
В ходе исследований была выявлена зависимость степени выраженности нарушений двигательной функции и длительности течения патологического процесса от возраста больных при начале развития заболевания, что позволило градуировать клинический материал по степени выраженности нарушений двигательной функции - "клинических стадий" , которые развиваются в строгой последовательности.
6.Установлен генетический механизм внутрисемейного клинического полиморфизма, заключающийся в нестабильности патологической аллели. Выявлена зависимость степени нестабильности от пола больного родителя.
7. Впервые установлено наличие симптомов атаксии у лиц, имеющих мутацию в гене SCA1 в доклинической стадии заболевания.
Практическая ценность работы заключается в разработке метода генетического подтверждения клинического диагноза с нозологической диагностикой НМА I типа, а также выявления носителей мутированного гена SCA1 на шестой паре хромосом до клинических проявлений заболевания; внедрении в практику метода генетической диагностики НМА среди различных возрастных групп; выведении формулы прогнозирования возраста начала проявления заболевания по числу CAG-повторов мутированного гена; разработке методики пренатальнои диагностики и профилактики НМА с ранним проявлением признаков заболевания и злокачественным течением. По положениям диссертации разработаны методические рекомендации для субординаторов, интернов и практических врачей.
Основные научные положения выдвигаемые к защите
1. Наследственная мозжечковая атаксия I типа, встречающаяся в якутской популяции является генетически однородным заболеванием с аутосомно-доминантным типом наследования, с высокой пенетрантностью. Заболевание генетически идентифицировано как spinocerebellar ataxia type 1(SCA1), обуславленное мутацией в области гена SCA1 на коротком плече шестой хромосомы.
2.Возраст больных к началу проявления заболевания находиться в обратной зависимости от длины CAG-повторов в мутированной аллели в гене SCA1.
3.Клинический полиморфизм заболевания обусловлен внутриаллельным полиморфизмом мутации в гене SCA1. 4.Внутрисемейный генетический полиморфизм в гене SCA1 обусловлен нестабильностью мутированного участка при наследственной передаче и более выражен при наследовании заболевания по отцовской линии, чем по материнской.
Внедрение результатов исследования В учебный процесс медицинского института ЯГУ и в практическое здровоохранение Республики Саха внедрены методические рекомендации для субординаторов, интернов и практических врачей по вопросам клиники, диагностики и диспансерного наблюдения больных с НМА. Апробация работы Результаты исследований доложены на Ученом совете медицинского института ЯГУ 1993, 1994 годах, на заседании кафедры неврологии с курсом психиатрии в 1994, 1995 и 1996 годах,на расширенном Ученом совете Научно-практического Центра " Вилюйский энцефаломиелит " и кафедры неврологии с курсом психиатрии медицинского института Якутского госуниверситета 1995 году, на заседании Общества неврологов г. Якутска и на Международной конференции "Вилюйский энцефаломиелит и медленные инфекции" в г.Якутске 1996 году.
Публикации По теме диссертации опубликовано 7 статей.
Структура и обьем диссертации
Диссертация состоит из введения, трех глав, заключения, списка цитированной литературы и приложения. Общий обьем работы составляет 119 страниц, в том числе 64 страницы собственно текста. Диссертация содержит 14 таблиц и иллюстрирована 4 рисунками. Список литературы включает 7 5 работ, содержащих 37 отечественных и 38 зарубежных источников.
![Клинико-функциональная характеристика начальных проявлений недостаточности кровообращения головного мозга у лиц молодого возраста с идиопатической артериальной гипотензией [Электронный ресурс]](/i/i/4466/187539.png "Клинико-функциональная характеристика начальных проявлений недостаточности кровообращения головного мозга у лиц молодого возраста с идиопатической артериальной гипотензией [Электронный ресурс] Белова Виктория Валентиновна")
