Введение к работе
Актуальность темы
Рассеянный склероз (РС) является заболеванием с выраженной клинической вариабельностью, неизвестной этиологией и недостаточно изученным патогенезом (Томпсон А.Д. и соавт., 2001). РС – наиболее распространенное хроническое демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы. Болезнь, как правило, поражает лиц молодого и среднего возраста, которые сначала утрачивают работоспособность, а на более поздних стадиях иногда и способность к передвижению и самообслуживанию, что обуславливает его большую социальную значимость (Гусев Е.И., Бойко А.Н., 2001).
Показатели распространенности РС в мире, в том числе и в России в последнее время имеют тенденцию к увеличению (Завалишин И.А. и соавт. 2000; Шмидт Т.Е. и соавт. 2003; Бойко А.Н. и соавт. 2008). Это связано с повышением точности диагностики, а также с увеличением продолжительности жизни больных, обусловленным улучшением их лечения, реабилитации и социальной помощи. Кроме того, отмечается и реальный рост заболеваемости РС (Rosati G., 2001; Шмидт Т.Е. и соавт. 2003; Бойко А.Н. и соавт. 2008). Следует отметить увеличение числа случаев РС в «нетипичных» возрастных группах, т.е. с началом заболевания в возрасте моложе 18 и старше 45 лет, совсем редко старше 60 лет (Hooge J.P. et al., 1992; Гусев Е.И. и соавт., 2002; Бойко А.Н. и соавт. 2008; Столяров И.Д. и соавт. 2008). Установлено, что имеется наличие различной этнической восприимчивости к РС, о чем свидетельствует редкая его встречаемость у коренных жителей Восточной Азии и Африки. Все области с наиболее высокой распространенностью РС соответствуют местам проживания или конечным точкам миграции северных европейцев (Томпсон А.Д. и соавт., 2001).
Основным фактором, влияющим на частоту РС в той или иной местности, является набор генетических факторов, характерных для популяции этой зоны, ее этническому составу, тогда как возможные внешние факторы играют роль триггеров, запускающих или стимулирующих развитие патологического процесса (Sadovnick A.D. et al., 1993; Sadovnick A.D. et al., 1997; Гусев Е.И. и соавт., 2003). В большинстве генетических эпидемиологических исследований, проведенных методом «случай-контроль», обнаруживается ассоциация с РС каких-либо аллелей областей DR, DQ или DP, а также их протяженных гаплотипов. Для европейских популяций обнаружили, что РС ассоциирован с гаплотипом DRB1*1501, DQA1*0102, DQB1*0602 (Гусев Е.И. и соавт., 2004).
В последнее время отмечен значительный прогресс в методологии как эпидемиологических, так и генетических исследований. Этап систематизации эпидемиологических исследований, проводимых в разных регионах страны на основе преимущественно госпитальных баз данных («по обращаемости»), сменил этап анализа эпидемиологических характеристик РС в разных городах и районах по единому протоколу с использованием единой методологии сбора и анализа материала. В популяциях, проживающих в различных регионах России проводится исследование по выявлению факторов риска РС с использованием единой методологии аналитической эпидемиологии «случай-контроль» (Гусев Е.И. и соавт., 2007).
В Тюменской области последнее эпидемиологическое исследование РС с учетом современных на то время требований и критериев проведено А.П. Иерусалимским в прошлом веке – с 1981 по 1984 годы. На 31.12.84. распространенность РС в Тюменской области зафиксирована на уровне 9,1 на 100 тыс. населения. В последующие годы комплексных аналитических исследований, изучающих влияние внешних и наследственных факторов на риск возникновения РС, клинико-МРТ особенностей демиелинизирующего и нейродегенеративного процесса у больных РС в тюменской популяции не проводилось.
Цель исследования
Изучить особенности эпидемиологии РС, оценить связи между эпидемиологическими и генетическими показателями, иммунологическими изменениями и нейровизуализационными данными, характерными для РС в Тюменском регионе.
Задачи исследования
-
Изучить особенность распространения РС в различных регионах Тюменской области с учетом роли миграционных процессов и влияния внешних факторов.
-
Проанализировать течение РС в зависимости от преморбидных факторов у жителей различных регионов Тюменской области, различных этнических групп.
-
Изучить роль генетических и иммунологических факторов, влияющих на развитие и течение РС у жителей различных регионов Тюменской области
-
Определить взаимосвязь между клиническими, иммунологическими и МРТ особенностями РС и факторами риска (экзогенными и эндогенными) с учетом региональных особенностей, определить их прогностическое значение.
Научная новизна
Впервые в Тюменской области проведены описательные и аналитические эпидемиологические исследования РС с применением единой методологии с учетом миграции и с определением вклада факторов, влияющих на риск развития заболевания в разных этнических группах Тюменского региона с одновременным анализом клинико-иммуногенетических и МРТ характеристик патологического процесса.
Впервые при проведении эпидемиологического исследования в Тюменском регионе выявлен РС у представителей коренных национальностей народов севера (ханты, коми-зыряне).
В тюменской популяции впервые проведены аналитические эпидемиологические исследования по методу «случай - контроль» с парным методом подбора контролей. Исследование показало связь РС с внешними факторами – экологическими, инфекционными и диетическими в различные возрастные периоды. Установлена связь между сочетанием ряда внешних факторов и возрастом дебюта РС.
Впервые в проведении эпидемиологических исследований в Тюменском регионе применен комплексный подход с одновременным изучением у больных РС и в группе контроля внешних и наследственных факторов риска РС, а также их взаимосвязей. Впервые проведено генотипирование больных РС и контролей из этой популяции по локусам DR, DQ, DB HLA системы класса II в Тюменской области. Выявлена связь РС с DR2 гаплотипом DR2(15)-DQA1*0102-DQB1*0602. Установлено основное значение DR2(15).
Показано, что сочетание ряда внешних и наследственных факторов повышает риск развития РС в популяции Тюменской области: DR2(15) и наличие тонзиллита в анамнезе, преобладание в пищевом рационе домашнего мяса в возрасте до 15 лет; DQA1*0102 и наличие тонзиллита в анамнезе в возрасте до 7 лет, гинекологических заболеваний в возрастном периоде от 15 лет до развития болезни, проживание вблизи нефтеперерабатывающих предприятий, преобладание в пищевом рационе домашнего мяса в возрасте до 15 лет, использование в пищу еды приготовленной на животном жире.
Проведен анализ клинических и МРТ особенностей демиелинизирующего и нейродегенеративного процесса у больных РС Тюменского региона. Выявлены различия в значениях межъядерного показателя (МП) на МР томограммах головного мозга у больных РС с мягким и быстропрогрессирующим, с ремиттирующим и вторично-прогрессирующим вариантами течения заболевания. Установлены различия в количестве очагов демиелинизации на МР томограммах головного мозга при типичном, раннем и позднем вариантах течения РС, а также продолжительностью первой ремиссии. Установлена взаимосвязь между количеством очагов демиелинизации на МР томограммах головного мозга и наличием локуса DR4 у больных РС.
Практическая значимость работы
Получены новые данные по эпидемиологии РС в Тюменской области, о внешних и генетических факторах риска, которые могут повышать риск развития РС. Выявление случаев достоверного РС среди коренного населения Тюменского севера – ханты и коми-зырян требует своевременной диагностики РС у малочисленных народов севера.
Выявленная связь риска РС с хроническими бактериальными инфекциями (хронический тонзиллит в возрастном периоде до 7 лет и от 15 лет до развития болезни, гинекологические заболевания и инфекции глаз в возрастном периоде от 15 лет до развития болезни) и особенностями питания в детском и подростковом возрасте может быть использована для оценки риска развития повторных случаев РС в семьях больных. Влияние внешних факторов риска РС имеет значение при воздействии на лиц генетически предрасположенных – наличие аллеля DR2(15) в сочетании с хроническим тонзиллитом и преобладанием в пищевом рационе домашнего мяса; при наличии аллеля DQA1*0102 в сочетании с тонзиллитом в анамнезе в возрасте до 7 лет и гинекологическими заболеваниями в возрастном периоде от 15 лет до болезни, проживанием вблизи нефтеперерабатывающих предприятий, преобладанием в пищевом рационе домашнего мяса в возрасте до 15 лет и использованием в пищу еды, приготовленной на животном жире. Выявленное сочетание внешних и наследственных факторов можно использовать для проведения профилактических мероприятий у предрасположенных лиц, в семьях с наследственными факторами риска РС.
В ходе проведения исследования создан регистр больных РС и банк данных ДНК больных РС Тюменского региона.
Исследование связей между внешними, наследственными факторами риска РС и клинико-МРТ особенностями демиелинизирующего и нейродегенеративного процесса позволили расширить возможности прогнозирования дальнейшего развития заболевания у жителей Тюменского региона.
Обосновано использование расчета межъядерного показателя (МП) на МР томограммах, как достоверного линейного параметра атрофии головного мозга, для прогноза течения РС. Измерение МП не требует значительных затрат и обучения персонала. Оно занимает несколько минут и может быть проведено как при непосредственном выполнении МРТ головного мозга радиологом, так и неврологом во время приёма больного в поликлинике или в стационаре по представленным на пленке или на электронном носителе изображениям.
Полученные данные позволяют оптимизировать медико-социальную помощь больным РС и планировать потребность в ПИТРС на основе клинико-эпидемиологических данных.
Внедрение результатов работы
Основные положения работы используются в практической деятельности областного центра РС, отделениях неврологии ОКБ № 2 г. Тюмени, окружных клинических больниц г. Салехарда (ЯНАО) и г. Ханты-Мансийска (ХМАО), в педагогической и научной деятельности на кафедре нервных болезней с курсом детской неврологии и медицинской генетики Тюменской государственной медицинской академии.
Положения, выносимые на защиту
-
Тюменская область (с учетом автономных округов) относится к зоне среднего риска развития РС с неравномерным распределением распространенности, обусловленной выраженными миграционными процессами в регионе. Впервые в ходе исследования выявлен РС у двух представителей коренных национальностей народов севера.
-
Установлены внешние факторы повышенного риска развития РС в тюменской популяции в виде воздействия кислот в возрастном периоде от 15 лет до развития болезни; проживания вблизи нефтеперерабатывающих предприятий; воздействия бактериальных инфекций (хронический тонзиллит, гинекологические заболевания, инфекции глаз) в возрасте до 7 лет и от 15 лет до начала болезни; особенностей питания в виде преобладания в пищевом рационе домашнего мяса, приготовления пищи с использованием животного жира.
-
Сочетание внешних факторов риска развития РС – инфекционных гинекологических заболеваний у женщин в возрастном периоде от 15 лет до начала болезни, употребление в пищу еды, приготовленной на животном жире, чаще выявляется при позднем дебюте РС.
-
В популяции больных РС, проживающих в Тюменском регионе, по сравнению с контролями, выявлена повышенная частота встречаемости аллеля DR2(15) по HLA системе, при этом у них преобладает ремиттирующая форма течения заболевания.
-
Комбинация внешних и наследственных факторов риска РС – наличие аллеля DR2(15), тонзиллита в анамнезе и преобладание в пищевом рационе домашнего мяса в возрастном периоде до 15 лет; наличие аллеля DQA1*0102, тонзиллита в анамнезе в возрасте до 7 лет и гинекологических заболеваний в возрастном периоде от 15 лет до начала болезни, проживание вблизи нефтеперерабатывающих предприятий, преобладание в пищевом рационе домашнего мяса у больных в возрасте до 15 лет и использование пищи, приготовленной на животном жире - повышают риск развития РС в популяции Тюменского региона.
-
Выявлены различия в степени выраженности атрофии головного мозга по значению МП на МР томограммах головного мозга у больных РС с мягким и быстропрогрессирующим вариантами течения заболевания, а также с ремиттирующим и вторично-прогрессирующим типами течения РС. Установлена взаимосвязь количества очагов демиелинизации с возрастом дебюта РС. Установлена взаимосвязь между количеством очагов демиелинизации на МРТ головного мозга и наличием локуса DR4 у больных РС.
Апробация работы
Работа апробирована на совместной конференции кафедры неврологии и нейрохирургии лечебного факультета с курсом ФУВ ГОУ РГМУ, НО № 12, НО № 13 ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова 16.06.2009.
Материалы диссертации доложены и обсуждены на Ямальской неврологической конференции (г. Салехард, 2005), на IX Всероссийском съезде неврологов (г. Ярославль, 2006), на II, III, IV Сибирской межрегиональной конференции, посвященной современным проблемам рассеянного склероза (г. Новосибирск 2007, 2008, 2009), на I Республиканской научно-практической конференции «Рассеянный склероз и другие демиелинизирующие заболевания в условиях Севера» (г. Якутск, 2007), на Западно-сибирской конференции, посвященной новым достижениям в изучении этиологии, патогенеза и лечении рассеянного склероза (г. Ханты-Мансийск, 2008).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 28 печатных работ.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 300 страницах, состоит из введения, литературного обзора, описания материалов и методов исследования, глав, описывающих результаты собственных исследований, заключительной главы, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, приложения. Работа иллюстрирована таблицами и рисунками. Список литературы включает источников 372 (87 отечественных и 285 зарубежных).
![Клинические особенности рассеянного склероза во взаимосвязи со структурно-функциональными изменениями лимфоцитарных мембран [Электронный ресурс]](/i/i/4239/202856.png "Клинические особенности рассеянного склероза во взаимосвязи со структурно-функциональными изменениями лимфоцитарных мембран [Электронный ресурс] Маркина Ольга Леонидовна")
