Введение к работе
Актуальность проблемы
Несмотря на более чем 100-летнее изучение, боковой амиотрофический склероз (БАС) остается фатальным заболеванием центральной нервной системы. Заболевание характеризуется неуклонно прогрессирующим течением с избирательным поражением верхнего и нижнего мотонейронов, что приводит к развитию амиотрофий, параличей и спастичности. До настоящего времени вопросы этиологии и патогенеза остаются невыясненными, в связи с чем не разработаны специфические методы диагностики и лечения этого заболевания.
Рядом авторов отмечено повышение частоты встречаемости заболевания среди лиц молодого возраста (до 40 лет). В настоящее время возраст является основным фактором риска при БАС, что подтверждается нарастанием заболеваемости после 55 лет, и в этой возрастной группе уже не наблюдается различий между мужчинами и женщинами. Несмотря на достоверную связь БАС с возрастом, старение является только одним из предрасполагающих факторов развития патологического процесса. Вариабельность заболевания как в различных возрастных группах, так и среди лиц одного возраста предполагает существование определённых факторов риска: дефицит, или наоборот, наличие определённых нейропротективных факторов, к которым в настоящее время относят: нейростероиды или половые гормоны; нейротрофические факторы; антиоксидант. Некоторые исследователи отмечают особо благоприятное течение заболевания у молодых женщин, что подтверждает несомненную роль половых гормонов, в особенности эстрадиола и прогестина, в патогенезе бокового амиотрофического склероза. Подтверждением этому являются: большая частота встречаемости БАС у мужчин до 55 лет (при этом у них отмечается более раннее начало и быстрое прогрессировать заболевания по сравнению с женщинами); с наступлением менопаузы женщины болеют также часто, как и мужчины; единичные случаи заболевания боковым амиотрофическим склерозом во время беременности. К настоящему времени существуют единичные работы по изучению гормонального статуса больных с боковым амиотрофическим
склерозом, и ни одной, посвященной определению концентраций гормонов у молодых пациентов.
Одним из новых и перспективных направлений в изучении нейродегенеративных заболеваний является исследование механизмов ангиогенеза и основных факторов его регуляции: сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) и ангиогенина (ANG). Экспериментальные исследования in vitro и in vivo показали, что снижение уровня VEGF приводит не только к нарушению нейрональной перфузии, но и недостаточности VEGF-зависимой нейропротекции. У мышей с делецией элемента, отвечающего на гипоксию (hypoxia response element) в промоторе VEGF гена развивается дегенерация мотонейронов, клинически и морфологически сходная с БАС (Oosthayse В., 2001). Данная делеция приводит к избирательному снижению уровня VEGF на 40% в нервной ткани, а при гипоксии - на 60-75%. При этом уровень VEGF в скелетных мышцах, сердце, фибробластах не изменялся, что свидетельствует о тканеспецифичности в регуляции VEGF. В настоящее время имеются противоречивые данные об уровне VEGF у больных БАС. Выявлено как снижение его уровня, так и повышение, а также и отсутствие каких-либо изменений.
Как известно, окислительный стресс является одним из ведущих патогенетических механизмов развития бокового амиотрофического склероза. По мнению некоторых авторов, состояние окислительного стресса в центральной нервной системе может быть вызвано не только активацией окислительных процессов, но и угнетением или дефектностью антиоксидантной системы защиты (снижение уровня внутриклеточного глутатиона, изменение функциональной активности супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы) (Shaw P. et al., 1995; Przedborski S. et al., 1996; Bruening W., 1999). Имеются единичные и противоречивые публикации по изучению прооксидантов и антиоксидантов при спорадической форме БАС как в аутопсийном материале, так и в биологических жидкостях больных.
Изучение механизмов выживания и гибели мотонейронов при БАС показало, что половые гормоны, нейротрофические факторы и антиоксидант активируют общие
сигнальные пути выживания клетки, в связи с чем изучение именно этих систем при БАС может способствовать пониманию механизмов развития нейродегенеративного процесса, в том числе и у лиц молодого возраста.
Цель исследования: изучение клинических и биохимических особенностей бокового амиотрофического склероза у лиц молодого возраста и разработка прогностических критериев течения заболевания.
Задачи исследования:
Изучить клинические особенности течения бокового амиотрофического склероза у лиц молодого возраста.
Исследовать уровень половых гормонов в сыворотке крови больных боковым амиотрофическим склерозом.
Исследовать уровень сосудистого эндотелиального фактора роста в сыворотке крови больных боковым амиотрофическим склерозом и уточнить взаимосвязь с состоянием кислотно-щелочного состояния (КЩС) и дыхательной недостаточностью.
Исследовать активность антиоксидантных ферментов в эритроцитах больных БАС (супероксиддисмутаза-1, глутатион-зависимых ферментов).
Исследовать уровень белковых и небелковых сульфгидрильных групп в эритроцитах больных БАС.
Провести сравнительный анализ клинико-биохимических нарушений в зависимости от формы, варианта течения, длительности заболевания и характера его прогрессировать.
На основании полученных данных уточнить патогенетические механизмы бокового амиотрофического склероза у лиц молодого возраста.
Научная новизна исследования:
Впервые проведено комплексное клинико-биохимическое исследование половых гормонов, антиоксидантов и уровня сосудистого эндотелиального фактора роста у больных БАС молодого возраста, позволяющее оценить роль этих систем в развитии нейродегенеративного процесса. Установлено, что у пациентов молодого
возраста чаще наблюдается более медленное прогрессировать заболевания по сравнению со старшей возрастной группой, а также более редкая встречаемость злокачественной бульбарной формы заболевания. Впервые показано, что недостаточность половых гормонов, особенно выраженная у молодых мужчин имеет важное значение в инициации и прогрессировании заболевания. Впервые установлено, что у больных БАС снижена концентрация VEGF и нарушена его функциональная активность, характеризующаяся парадоксальной реакцией экспрессии VEGF в условиях гипоксии. Впервые установлено, что у всех больных БАС имеется недостаточность антиоксидантной системы, более выраженная в старшей возрастной группе. Впервые установлено, что степень выраженности нарушений синтеза половых гормонов, антиоксидантов и VEGF тесно сопряжена с возрастом и основными характеристиками заболевания: первичным уровнем поражения, длительностью и характером прогрессировать патологического процесса. Впервые показано, что в формировании более благоприятного медленного течения заболевания у мужчин молодого возраста существенная роль принадлежит повышению уровня половых гормонов, активности антиоксидантной системы и нормальной экспрессии VEGF. На основании клинико-биохимических корреляций разработаны прогностические критерии течения бокового амиотрофического склероза у лиц молодого возраста.
Научно-практическая значимость работы:
Выявленные в работе закономерности нарушения метаболизма нейропротективных соединений (половых гормонов, VEGF, антиоксидантов) у больных БАС молодого возраста имеют важное теоретическое значение для понимания механизмов инициации и развития нейродегенеративного процесса.
Полученные данные значительно расширяют представление о роли половых гормонов в патогенезе БАС и позволяют рассматривать гормональный дисбаланс у лиц молодого возраста как один из ключевых механизмов биологического старения.
Результаты проведённого исследования позволили предложить прогностические критерии течения заболевания у больных БАС молодого возраста.
Выявленные изменения гормонального статуса у больных БАС дают основания для коррекции дефицита половых гормонов с использованием гормоно-заместительной терапии. Снижение концентрации VEGF у пациентов с БАС является основанием для проведения терапии, направленной на увеличение экспрессии этого нейротрофического фактора.
Основные положения, выносимые на защиту:
При боковом амиотрофическом склерозе имеет место сложный комплекс патохимических нарушений, отражающий недостаточность неиропротективных систем регуляции выживания мотонейронов.
Развитие БАС у лиц молодого возраста, особенно у мужчин, происходит на фоне нарушения синтеза половых гормонов.
Нарушение экспрессии сосудистого эндотелиального фактора наиболее выражено в условиях гипоксии у больных БАС.
Развитие патологического процесса при БАС происходит на фоне недостаточности и дисбаланса антиоксидантной системы.
Выраженность патохимических нарушений сопряжена с возрастом и клиническими особенностями заболевания.
Развитие компенсаторных механизмов способствует формированию более благоприятного течения БАС у больных молодого возраста.
Апробация работы
Работа апробирована и рекомендована к защите на совместном заседании сотрудников II, III сосудистых, научно-консультативного, лаборатории биохимии, нейрогенетического и нейроинфекционного отделений, ГУ НЦН РАМН 31.10.08 г. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на заседании Московского общества неврологов. Результаты работы представлены в виде постерных докладов на 11 конгрессе Европейского общества неврологов (EFNS), (Бельгия, Брюссель, 2007); на 18 конгрессе Международной Ассоциации посвященной заболеваниям мотонейрона (ALS/MND Association) (Канада, Торонто, 2007).
8 Публикации
По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 2 статьи, 4 тезисов научных конференций и соавторство в монографии.
Объем и структура диссертации.
Диссертация изложена на 155 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания пациентов и методов исследования, 3 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 50 таблицами и 21 рисунком. Библиография включает в себя 189 источников, из них 25 отечественных и 164 зарубежных.
![Клинико-функциональная характеристика начальных проявлений недостаточности кровообращения головного мозга у лиц молодого возраста с идиопатической артериальной гипотензией [Электронный ресурс]](/i/i/4466/187539.png "Клинико-функциональная характеристика начальных проявлений недостаточности кровообращения головного мозга у лиц молодого возраста с идиопатической артериальной гипотензией [Электронный ресурс] Белова Виктория Валентиновна")
