Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 11
1.1. Современные представления о рассеянном склерозе 11
1.2. Эпидемиология рассеянного склероза 22
1.3. Лечение, направленное на замедление прогрессирования рассеянного склероза 28
1.4. Заключение 34
Глава 2. ОРГАНИЗАЦИЯ РАБОТЫ, ОБЪЕМ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 36
2.1. Методика эпидемиологического исследования 36
2.2. Методы статистического анализа 40
Глава 3. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА В РОСТОВСКОЙ ОБЛАСТИ (СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ) 41
3.1. Краткая географическая, геобиохимическая и этнографическая характеристика ростовской области 41
3.2. Описательная эпидемиология рассеянного склероза в Ростовской области 44
3.3.Аналитическая эпидемиология рассеянного склероза в Ростовской области 51
3.4. Влияние территориально-географических и эколого- биогеохимических факторов на распространенность рассеянного склероза 66
Глава 4. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ РАССЕЯННЫМ
СКЛЕРОЗОМ 72
Глава 5. ОПЫТ ЛЕЧЕНИЯ ПРЕПАРАТАМИ, ИЗМЕНЯЮЩИМИ ТЕЧЕНИЕ
РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА (ДИНАМИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ В
ТЕЧЕНИЕ ТРЕХ ЛЕТ) 89
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 104
ВЫВОДЫ 113
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 114
ЛИТЕРАТУРА 115
- Современные представления о рассеянном склерозе
- Методика эпидемиологического исследования
- Краткая географическая, геобиохимическая и этнографическая характеристика ростовской области
Введение к работе
Актуальность темы. Ведущее место по распространенности и инва-лидизации в молодом возрасте среди болезней нервной системы занимает рассеянный склероз, многие стороны этиологии, патогенеза и клинической вариабельности которого не находят адекватного объяснения в современной теоретической медицине и практической неврологии [35, 20, 34, 64, 18,163].
Рассеянный склероз (PC) - это хроническое прогрессирующее заболевание центральной нервной системы (ЦНС), проявляющееся рассеянной неврологической симптоматикой с вовлечением нескольких функциональных систем, развивающееся преимущественно у лиц 18-45 лет и имеющее на ранних стадиях ремиттирующее течение. Распространенность заболевания постоянно растет во многих странах мира. По некоторым данным [77], за последние 70 лет распространенность PC выросла в 5 раз, и если ранее зонами высокой распространенности заболевания считали территории с числом больных 30 и более на 100 тыс. населения, то в настоящий период, данный показатель составляет 50 и более случаев на 100 тыс. населения [18].
Другим обстоятельством, привлекающим внимание к этому заболеванию, является то, что оно поражает преимущественно молодых людей и в силу особенностей своего течения приводит к ранней инвалидизации больных в трудоспособном возрасте, существенно влияя на качество жизни пациентов. Это обусловливает не только медицинскую, но и социальную значимость проблемы [34, 77, 18, 168, 163].
Материальные ресурсы государства и, собственно, финансирование здравоохранения ограничены не только в России, но и в других, более благоприятных в экономическом отношении странах. В связи с этим рациональное использование финансовых средств на здравоохранение базируется на фар-макоэкономическом анализе, основанном на принципах доказательной медицины и сопоставлении затрат на фармацевтические продукты и последствий их применения (влияние на течение заболевания, трудоспособность, предупреждение инвалидизации, качество жизни больного).
К числу отличительных особенностей PC относится высокая стоимость прямых медицинских затрат на диагностику, лечение и реабилитацию больных, а также значительный уровень немедицинских расходов, связанных с инвалидизацией - социальные трансферты (пенсии, пособия, выделение транспортных средств), необходимость привлечения родственников, социальных работников к обслуживанию больных. Кроме того, значительные экономические потери в рамках косвенных затрат несут государство и общество в целом из-за выключения больных трудоспособного возраста, а также помогающих им лиц из процесса материального производства, что рассматривается как упущенная выгода в производстве внутреннего валового продукта. Средняя величина на медицинские и немедицинские затраты на одного больного PC в год колеблется от 15 400 долларов во Франции до 40 тысяч долларов в Австрии [75]. Экономические потери США, связанные с оказанием регулярной медицинской помощи и нетрудоспособностью больных PC, превышают за год 9,7 миллиардов долларов [194].
Этиология PC пока полностью не известна. Наиболее обоснованной является мультифакториальная теория, подразумевающая воздействие внешних факторов на лиц с генетической предрасположенностью. Значение экзогенного фактора риска PC определяется временем и силой воздействия [18]. Ведущим экзогенным фактором, наиболее вероятно, является инфекционный агент, в первую очередь вирусы Эпштейн-Барра, простого герпеса, цитомега-ловируса, HTLV - 1, ретровирусы [144, 120]. В последнее время показана роль двойной и даже тройной вирусной инфекции, например эндогенного и экзогенного ретровируса, один из которых запускает патогенное воздействие второго [16]. Влияние вирусной или бактериальной инфекции на развитие PC может осуществляться различными путями: прямым цитопатическим действием на миелин, неспецифическим поражением миелина токсинами, цитоки-нами, иммунными комплексами во время ответа на инфекционный агент, воздействием на механизмы молекулярной мимикрии и перекрестного реагирования [18, 197, 164, 182].
Механизмы патогенного воздействия других факторов риска, таких как интоксикации, особенности питания и образа жизни, вероятнее всего, связаны с иммунорегуляцией и изменением биохимических, и иммунологических свойств миелина [163, 182]. Целесообразность исследования влияния эмоционального стресса на процессы демиелинизации подчеркивают работы, выявляющие неиродегенеративные и демиелинизирующее изменения при хроническом эмоциональном стрессе, как у здоровых лиц, так и у больных PC [152].
Одним из важнейших факторов внешней среды, определяющим течение патологического процесса в организме, является наличие определенных микроэлементов в биосфере. В настоящее время доказана существенная значимость микроэлементов в организме человека: они входят в состав белков, ферментов, гормонов и витаминов [48]. В литературе имеются лишь единичные исследования связи между содержанием ряда микроэлементов во внешней среде и распространенностью PC. В Ростовской области такие исследования не проводились.
Ранее в нашем регионе проводились лишь описательные эпидемиологические исследования (1974, 2002 гг.), которые были не лишены методологических недостатков. Аналитическое эпидемиологическое исследование, позволяющее оценить роль экзогенных факторов в риске развития PC, клинических особенностей заболевания, влияние медико-социальных условий на качество жизни больных PC, в области не проводилось [69].
За последние годы PC превратился из неизлечимого заболевания в болезнь, частично поддающуюся лечению. Это произошло благодаря внедрению в практику препаратов, изменяющих течение PC (ПИТРС). В эту группу входят: бетаферон, копаксон, ребиф, авонекс, митоксантрон. Однако до настоящего времени продолжается дискуссия, как рано надо начинать лечение ПИТРС, какие препараты предпочтительнее на той или иной стадии заболевания.
Таким образом, клинико-эпидемиологическое исследование больных PC позволит, на наш взгляд, выявить причины роста распространенности заболевания в Ростовской области, сопоставить полученные результаты с проведенными исследованиями в других регионах РФ, правильно планировать медико-социальную помощь больным PC.
Цель и задачи исследования
Основной целью настоящего исследования является изучение эпидемиологических характеристик и факторов риска рассеянного склероза в Ростовской области, обоснование показаний для терапии с учетом стадии заболевания. Конкретные задачи исследования состоят в следующем:
1. Уточнить распространенность, заболеваемость и смертность больных рассеянным склерозом в Ростовской области за период с 2001 по 2006 год.
2. Оценить влияние экзогенных факторов риска на развитие рассеян-ного склероза.
3. Изучить зависимость распространенности рассеянного склероза от содержания микроэлементов в почве и воде.
4. Выявить клинические особенности рассеянного склероза в Ростовской области.
5. Определить эффективность препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза на разных стадиях заболевания и установить наиболее обоснованные показания для их применения.
Научная новизна
Впервые в Ростовской области проведено клинико-эпидемиологическое исследование больных PC с выполнением всех правил подбора больных и группы контроля, согласно методике «случай — контроль» [172] на основании анкеты, разработанной международной рабочей группой по изучению эпидемиологии PC при Норвежской академии наук и письмен ности, дополненной на кафедре нервных болезней и нейрохирургии Российского государственного медицинского университета [20], позволяющей подробно исследовать влияние внешних факторов на риск развития PC.
Изучена распространенность PC в Ростовской области. Установлено, что область относится к зоне среднего риска развития PC. Заболеваемость PC за 2001—2006 гг. выросла незначительно, но она существенно колеблется в различных районах области.
Впервые установлено, что высокие показатели распространенности PC в северных районах области коррелируют с нарушением микроэлементного состава (подвижных форм меди, молибдена, марганца и цинка) в почве, воде, пищевых цепях.
Впервые установлены клинические особенности течения PC в Ростовской области. Так, в дебюте заболевания наиболее часто встречаются подо-стро развивающиеся нарушения чувствительности и оптический неврит, в развернутой стадии заболевания — эмоционально-личностные расстройства.
Установлено, что в условиях недостаточного финансирования здравоохранения ПИТРС целесообразнее применять у больных с ремиттирующим, чем с вторично-прогрессирующим течением PC.
Научно-практическое значение
Установленная эпидемиологическая характеристика PC в регионе используется Министерством здравоохранения области для расчета необходимой медико-социальной помощи больным, проживающим в различных районах области.
Проведенные исследования позволили оценить заболеваемость, распространенность и смертность больных PC в Ростовской области, установить, что рост этих показателей может быть связан с недостатком микроэлементов (подвижных форм меди, молибдена, марганца, цинка) в почве и воде региона, экологическим неблагополучием (проживанием вблизи промышленных предприятий в возрасте до 15 лет), наличием хронических психо травмирующих стрессовых воздействий, перенесенными в детстве хроническим тонзиллитом и герпетической инфекции, особенностями питания.
Обнаруженные путем проведения скринингового анализа анкет «случай - контроль» внешние факторы, влияющие на рост заболеваемости PC, дают возможность организации их профилактики в семьях с высоким риском развития этого заболевания. Выявленные особенности дебюта и клинической картины PC вносят практический вклад в раннюю диагностику заболевания.
Анализ эффективности ПИТРС при разных вариантах течения заболевания, в условиях недостаточного финансирования здравоохранения, позволил установить наиболее целесообразные показания для назначения дорогостоящей терапии.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Полученные данные в Ростовской области с 2001 по 2006 г. выявили, что усредненная распространенность рассеянного склероза составляет 24,6 случая, заболеваемость 1,7 случая, смертность 0,26 случая на 100 тыс. населения, что позволяет отнести регион к зоне средней степени риска развития рассеянного склероза.
2. Проживание в экологически неблагоприятных условиях (вблизи промышленных предприятий) в возрасте до 15 лет, в зонах с недостатком некоторых микроэлементов (подвижных форм меди, молибдена, марганца, цинка) в почве и воде, хронический эмоциональный стресс, особый (мясной) тип питания повышают риск развития рассеянного склероза.
3. Установление факторов риска рассеянного склероза в виде: хронического тонзиллита, герпетической инфекции в возрасте до 15 лет, склонности к аллергическим реакциям, хронического психоэмоционального стресса, перенесенного цистита и гепатита в возрасте после 15 лет позволяет правильно планировать профилактические мероприятия в семьях с высоким риском заболевания.
4. Особенностями клинической картины рассеянного склероза в Ростовской области являются более частые чувствительные нарушения в дебюте, а в развернутой стадии — эмоционально-личностные нарушения.
5. По данным проведенных исследований, один из наиболее эффективных препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза — бетаферон, целесообразнее назначать больным с ремиттирующим течением заболевания, а не пациентам с вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом.
Апробация работы
Диссертация выполнена в соответствии с планом научных исследований Института повышения квалификации Федерального медико-биологического агентства и апробирована на совместном заседании кафедры нервных болезней и нейростоматологии ИПК Федерального медико-биологического агентства и врачей неврологов клинических больниц №6 и №12 г. Москвы 23.05.2007 г., протокол №8. Материалы диссертации доложены на XVI научно-практической конференции «Нейроиммунология» (С.-Петербург, 2007), III Сибирской межрегиональной научно-практической конференции (Новосибирск, 2007), научно-практических конференциях неврологов Ростовской области (2005, 2007 гг.).
Публикации
Результаты диссертации опубликованы в 3 научных статьях (1 в центральной печати).
Структура и объем работы
Диссертация изложена на 135 странице машинного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 3 глав, отражающих собственные исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 201 источник, в том числе 80 на русском и 121 на иностранных языках. Работа иллюстрирована 10 диаграммами, 46 таблицами.
Современные представления о рассеянном склерозе
Проблема демиелинизирующих заболеваний, и прежде всего рассеянного склероза (PC), является одной из наиболее актуальных в современной неврологии. До настоящего времени не ясна этиология болезни, отсутствует целостное представление о патогенезе и наиболее эффективных методах лечения. Ситуация усугубляется значительным увеличением распространенности заболевания, преимущественным поражением лиц молодого, трудоспособного возраста и быстрым наступлением стойкой утраты трудоспособности [77, 18, 163].
PC, как правило, начинается в возрасте 18 - 45 лет, хотя в последнее время все чаще выявляется у детей и подростков. Заболевание имеет прогрессирующее течение, более половины больных через 10 лет имеют трудности в выполнении профессиональных обязанностей, через 15 лет — более 50% пациентов отмечают затруднения в самостоятельном передвижении, а при длительности более 20 лет — проблемы в самообслуживании.
Уже первый случай описания PC в книге S.P. Ollivier «Maladies de la moelle epinier» («Болезни спинного мозга»), вышедшей в Париже в 1824 году, подчеркивал необычный характер заболевания: у двадцатилетнего больного развилась преходящая слабость в ноге, к 29 годам у него отмечалась параплегия, а затем наступило улучшение, позволившее ему самостоятельно ходить с тростью [156]. В дальнейшем загадки PC проявились на всех этапах изучения его этиологии, патогенеза, диагностики, клиники и лечения.
В 1838 году R.Carswell [102] в знаменитом патологоанатомическом атласе описал «особое болезненное состояние спинного мозга и варолиева моста», которое, несомненно, является изменениями при PC [99]. Вскоре J.M.Charcot [104] изложил патологоанатомическую картину PC столь точно и определенно, что ксилогравюры из его классической работы «Histologic de la sclerosis en plaques» стали учебником для нескольких поколений. Он описал избирательную демиелинизацию нервного волокна при относительной сохранности осевого цилиндра, диссеминацию типичных бляшек в разных отделах нервной системы, различая их по возрасту и размерам. Таким образом, к семидесятым годам девятнадцатого столетия уже существовала довольно подробно изученная патоморфология PC.
К этому же времени относятся первые клинические описания заболевания. В 1866 году E.Vulpian [188] впервые использует термин «sclerose en plaques dissemine» («склероз в виде рассеянных бляшек»), он же представил описание трех случаев PC медицинскому парижскому обществу. Хотя J.M. Charcot и не принадлежит первенство в описании клинических и пато-морфологических признаков PC, его знаменитые и широко известные лекции сыграли основную роль в выделении этого заболевания как самостоятельной клинической единицы [104]. Кроме того, существует мнение, что исследования его учеников - D.M. Bourneville, J. Guerard [97], М. Ordenstein [159], были прямым продолжением мыслей и взглядов J.M. Charcot в описании клинических признаков PC. Он подчеркивал важное значение внимательного сбора анамнеза для выявления быстропроходящих ранних эпизодов заболевания, так как знал о возможности полной или частичной ремиссии. Им описаны триада характерных симптомов заболевания (нистагм, скандированная речь, интенционное дрожание), особенности клинического течения: стертые формы («formes frustes»), хроническое ремиттирующее течение, стадия хронического прогрессирования болезни. Дальнейшие работы A.Strumpell, H.Oppengheim [158] дополнили описание клинической картины PC такими важными признаками, как частое отсутствие брюшных рефлексов, нарушение чувствительности, своеобразная группировка симптомов. O.Marburg [143] выделил острую форму рассеянного склероза.
Методика эпидемиологического исследования
Ростовская область - субъект Российской Федерации, расположенный в юго-восточной части Восточно-Европейской равнины.
Площадь Ростовской области — 100,8 тыс. кв. км. Население на 1 января 2007 года составляет 4 млн 276 тыс. человек. Регион занимает пятое место в России по численности населения. Административным центром Ростовской области является город Ростов-на-Дону с населением более 1 млн 200 тыс. человек.
Ростовская область традиционно является многонациональным краем. По этническому составу 90% населения области составляют русские, 3,4% -украинцы, 1,8% - армяне, 0,9% - белорусы, в целом в области проживают представители около 100 национальностей.
Территория области лежит в пределах степной зоны, лишь крайний юго-восток является переходным районом от степей к полупустыням. Лесами и кустарниками покрыто 5,6 процента земельного фонда, в то время как большая часть области занята сельхозугодиями, преимущественно на высокоплодородных черноземах.
Почвы - южные черноземы, характеризуются достаточно высокими показателями валового содержания микроэлементов (МЭ), таких как цинк, медь, молибден, марганец, кальций, свинец, но низким содержанием подвижного цинка, меди, молибдена, т.е. фракциями, которые усваиваются растениями, а соответственно, и низким содержание этих микроэлементов в сельскохозяйственной продукции [76].
Эпидемиологические исследования PC были традиционно сфокусированы на сравнении данных о распространенности заболевания в зависимости от географического расположения. Эти исследования направлены на поиск корреляций развития заболевания с возможными причинами в окружающей среде.
Эпидемиологию PC характеризуют такие показатели, как заболеваемость, распространенность (болезненность), смертность. Заболеваемость представляет собой число вновь развившихся случаев за год на единицу населения (обычно на 100 тыс. населения).
Распространенность (болезненность) - это число всех случаев PC на данный момент времени в ограниченной популяции (чаще на 100 тыс. населения). Распространенность PC рассчитать легче, чем заболеваемость, так как этот показатель охватывает все случаи болезни независимо от длительности заболевания.
Смертность - число умерших в течение года от данного заболевания на единицу населения (обычно на 100 тыс. населения).
Ключевым фактором успешных эпидемиологических исследований является точный диагноз и достоверное подтверждение каждого случая. Необходимо отметить, что в связи с принятием унифицированных критериев для диагностики PC: C.M.Poser [165], W.J. Мс Donald [146], развитием параклинических исследований (вызванные потенциалы мозга, магнитно-резонансная томография, в том числе с контрастным усилением, иммунологические показатели) диагностика PC в крупных многопрофильных больницах в последнее время значительно улучшилась.
Краткая географическая, геобиохимическая и этнографическая характеристика ростовской области
Ростовская область - субъект Российской Федерации, расположенный в юго-восточной части Восточно-Европейской равнины. Площадь Ростовской области составляет 100,8 тыс. кв. км, что превышает площадь многих европейских государств. На ее территории могли бы разместиться Бельгия, Нидерланды и Дания вместе взятые.
Население области на 1 января 2007 года превысило 4 млн 276 тыс. человек, из них взрослое население составляет 3 млн 524 тыс. человек. Регион занимает 5 место в России по численности населения. Плотность населения -42,5 человека на 1 кв. км. В состав Ростовской области входят 463 муниципальных образования, состоящих из 12 городских округов, 43 — муниципальных района, 18 городских поселений, 390 - сельских поселений. Административный центр Ростовской области — город Ростов-на-Дону с численностью населения более 1 млн 200 тыс. человек. В 2002 году город приобрел дополнительное политическое и экономическое значение как столица Южного Федерального округа.
Крупнейшими городами области являются: Таганрог — с численностью населения 264,4 тыс. человек, Шахты - 245,9 тыс. человек. Новочеркасск — 178 тыс. человек, Волгодонск - 170,1 тыс. человек и Новошахтинск — 114,7 тыс. человек.
Ростовская область традиционно является многонациональным краем. На территории области компактно проживают русские, украинцы, белорусы, армяне, азербайджанцы и другие народы, причем армяне заселили территорию области еще в XVIII веке, другие - в результате последних миграций из республик Северного Кавказа (чеченцы, даргинцы, аварцы). По этническому составу 90% населения области составляют русские, 3,4% -украинцы, 1,8% -армяне, 0,9% — белорусы, в целом в области проживают представители около 100 национальностей.
Ряд национальностей сконцентрированы в отдельных территориях: армяне - в г. Ростове-на-Дону, г. Таганроге, Мясниковском, Егорлыкском, Ка-гальницком, Октябрьском(с), Целинском районах; корейцы - в Азовском, Ак-сайском, Веселовском, Волгодонском и Семикаракорском районах; чеченцы и дагестанцы - в восточных районах области: Орловском, Заветинском, Зимов-никовском, Дубовском, Ремонтненском; турки-месхетинцы - в Мартыновском, Сальском, Семикаракорском, Зимовниковском и Целинском районах.
Территория Ростовской области простирается с запада на восток на 455 км, а с севера на юг - на 475 км. Ростовская область имеет сухопутные и водные границы со следующими регионами: на западе и северо-западе - с Донецкой и Луганской областями Украины, на севере и северо-востоке - с Воронежской и Волгоградской областями, на востоке и юго-востоке с Калмыкией, на юге - со Ставропольским и Краснодарским краями, на юго-западе омывается Таганрогским заливом Азовского моря.
Поверхностные воды области представлены реками, озерами, прудами и водохранилищами. По территории протекает река Дон - одна из крупнейших рек Европы (длина 1870 км), которая берет начало на склонах Среднерусской возвышенности и впадает в Таганрогский залив Азовского моря. Озер на территории области мало. Группа соленых озер расположена в Ма-нычской впадине. Крупнейшее из них Маныч-Гудило. Степное Цимлянское море, созданное в 1952 году, дало возможность оросить и обводнить огромные территории засушливых степей.
![Эпидемиология эпилепсии у детей и подростков и организация противоэпилептической службы в Читинской обл. (на модели Областного противоэпилептического центра) [Электронный ресурс]](/i/i/4447/185469.png "Эпидемиология эпилепсии у детей и подростков и организация противоэпилептической службы в Читинской обл. (на модели Областного противоэпилептического центра) [Электронный ресурс] Леонтьева Елена Викторовна")
