Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 10
Глава 2. Общая характеристика больных и методы исследования 33
Глава 3. Результаты исследования 36
3.1. Данные исследования первой группы 36
3.1.1. Клиническая характеристика пациентов и методы исследования 36
3.1.1.1. Формы эпилепсии 37
3.1.1.1.1. Фокальные эпилепсии 37
3.1.1.1.2. Генерализованные эпилепсии 39
3.1.1.1.3. Неэпилептические приступы 39
3.1.2. Характеристика терапии, предшествующей исследованию 41
3.1.2.1. Диагноз эпилепсии и выбор препарата 41
3.1.2.2. Дозы препаратов на начало исследования 51
3.1.2.3. Политерапия 53
3.1.2.4. Другие причины неэффективности лечения 54
3.1.3. Характеристика пациентов после коррекции терапии 57
3.2. Данные исследования контрольной группы 64
3.2.1. Клиническая характеристика пациентов на начало исследования .64
3.2.2. Терапия 66
3.2.2.1. Диагноз эпилепсии и выбор препарата 66
3.2.2.2. Дозы препаратов 69
3.2.2.3. Результаты терапии 70
3.3. Сравнение пациентов I и II групп 70
Заключение 73
Выводы 82
Практические рекомендации 83
Список работ, опубликованных по теме диссертации 84
Литература 85
- Характеристика терапии, предшествующей исследованию
- Дозы препаратов на начало исследования
- Данные исследования контрольной группы
- Сравнение пациентов I и II групп
Введение к работе
Современное состояние проблемы и актуальность темы. Несмотря на заметный прогресс в изучении патогенеза, в диагностике и лечении эпилепсии, до 30% пациентов в наиболее богатых странах мира и до 70-90% в России относятся к случаям, в которых не достигаются контроль над припадками и адекватная социальная адаптация (Зенков Л.Р., 2003; Shorvon S.D., 1987). Такие эпилепсии называются «не поддающимися лечению», «некурабельными», «фармакорезистентными». В практическом плане все исследователи, занимающиеся проблемами клинической резистентности при лечении индивидуальных больных, согласны в том, что понятие «резистентность» следует всегда уточнять в отношении конкретного пациента, препарата и способа лечения с.учетом формы эпилепсии, типа припадков, данных клиники и электроэнцефалографии (Зенков Л.Р., Притыко А.Г., 2003; Никанорова М.Ю. и др., 2002; Петрухин А.С., Мухин К.Ю., 2000; Berg А.Т. et al., 1996; Bordet R., 2004; Camfield P.R., Camfield C.S., 1996; Chen P.T. et al., 2001; Perucca E., 2001). Таким образом, фармакорезистентность является не чисто биологическим понятием, принадлежащим только пациенту и его эпилепсии, но в равной мере зависит от всего контекста ведения больного, включая стандарты лечения в данной конкретной стране, социальные условия, уровень квалификации и традиции медицинского персонала, стиль жизни и многие другие факторы (Clancy R., 1997; Gelisse P., Crespel A., 2004). В частности, в России одним из факторов является широко распространенное традиционное воззрение о принципиальной неизлечимости эпилепсии, что нередко является причиной легкого отказа на этом основании от дальнейших поисков полного прекращения припадков при неудаче первой выбранной стратегии (Безнос С.А., Попова З.И., 2003; Данилова Т.В.,Исмагилов М.Ф., 2001; Зенков Л.Р., 1999, 2003). С практической точки зрения именно выявление этих общих факторов является важнейшим моментом повышения эффективности лечения эпилепсии, поскольку, следует признать, что возможности улучшения лечения больных с истинной биологической фармакорезистентностью в настоящее время крайне ограничены (Bordet R., 2004; Mohanraj R., Brodie M.J., 2003; Morikawa Т., 2004; Remy S. et al., 2003). К последним относятся так называемые «катастрофические» эпилепсии, включающие тяжелые младенческие эпилептические энцефалопатии, синдром Веста, синдром Леннокса-Гасто и ряд других форм, при которых некурабельность связана с индивидуальными закономерностями изменений развивающегося мозга, аномалиями онтогенетического развития (Зенков Л.Р. и др., 2000; Зенков Л.Р., 2003; Aicardi J., Goutieres F., 1978; Boniver С. et al., 1987; Chen P.T. et al., 2001; Dulac O., Chiron C, 1996; Kanazawa O., 2001; Nabbout R., 2000; Ohtahara S. et al., 1978). К ним относятся также многочисленные по номенклатуре (в большинстве наследуемые рецессивно и, следовательно, сравнительно редкие в общем числе больных) метаболические нарушения, аномалии развития экстрацеребральных систем и органов и, в особенности, многочисленные формы церебрального дисгенеза (Зенков Л.Р., Притыко А.Г., 2003; Aberg L.E. et al., 2000; Hindley D., Huyton M., 2001). Как уже указывалось, возможности лечения этих форм крайне ограничены, представляют отдельный круг проблем эпилептологии и в настоящем исследовании они специально не рассматриваются. По счастью, как сказано, эта категория больных составляет не более 10-15% от общего числа страдающих эпилепсией детей (Shorvon S.D., 1987). Таким образом, при общих оценках числа не поддающихся фармакотерапии больных в какой-либо популяции, к примеру, в 70-90%, как это показывают сплошные исследования в выборочных регионах России (Данилова Т.В., Исмагилов М.Ф., 2001; Зенков Л.Р., 2003; Кабаков Р.А., 2001), разница между этими цифрами (70-90% «не поддающихся фармакотерапии» и 10-15% «истинной биологической фармакорезистентности») в 55-80% оказывается обусловленной именно не биологическими факторами, и соответствующие больные могут быть охарактеризованы как псевдорезистентные. Выявление этих факторов и их устранение правильной тактикой ведения таких больных является наиболее актуальной задачей современной эпилептологии, поскольку устранение их позволит не менее чем наполовину улучшить лечение эпилепсии. Решение этой задачи имеет важное фармакоэкономическое значение, поскольку относится к широкой массе больных и в большинстве случаев позволит обойтись препаратами, включёнными в список обязательных, не прибегая в массе к наиболее дорогостоящим препаратам третьего поколения (Зенков Л.Р., 2001, 2002, 2003; Camfield P.R., Camfield C.S., 1996; Carpay Н.А. et al., 1998; Deckers C.L.P. et al., 2000). Особенно важной эта проблема является в приложении к детскому возрасту, поскольку неправильное лечение, неконтролируемые эпилептические припадки и сопутствующие этому трудности обучения, социальной адаптации и формирования психики могут определить всю дальнейшую судьбу пациента (Beghi Е. et al., 2005; Boylan L.S. et al., 2004; Gelisse P., Crespel A., 2004; Gonnaud P.M., 2004).
Помимо выявления факторов неуспешности терапии актуальным является вопрос о роли изначального неправильного лечения в возникновении истинной фармакорезистентности. Хотя каждый врач по опыту знает, что пациент, ранее уже леченный от эпилепсии, чаще оказывается резистентным, чем пациенты с только что начавшейся эпилепсией, естественно полагать, что эта резистентность не обязательно обусловлена предшествовавшим неправильным лечением, а переход от одного врача к другому как раз и является следствием изначальной резистентности. Следует сказать, что вопрос возможности развития фармакорезистентности от длительного неправильного лечения никем клинически не исследовался. Между тем ряд экспериментальных исследований и построенных на их основе моделей эпилептогенеза свидетельствуют в пользу того, что в результате неправильной фармакотерапии псевдофармакорезистентность может переходить в истинную фармакорезистентность (Зенков Л.Р., 2003). Выяснение вопроса о роли неправильного лечения в возникновении фармакорезистентности на основе конкретного клинического материала представляется также весьма актуальным, и безусловно имеет важнейшее практическое значение (Безнос С.А., Попова
З.И., 2003; Тёмин П.А. и др., 1997; Lhatoo S.D. et al., 2001; Nicolson A. et al., 2004; Parker A.P. et al., 1998; Smith D. et al., 1999; Wallace S.J., 1998).
Целью исследования является анализ факторов и определение возможностей устранения причин неуспешности лечения больных детей с диагнозом фармакорезистентной эпилепсии, поставленным на предыдущих этапах оказания эпилептологической помощи.
Задачи исследования: клиническое, нейровизуализационное, электроэнцефалографическое обследование и последующее скорректированное в соответствии с рекомендациями экспертов Международной противоэпилептической лиги лечение группы из 30 пациентов (I Группа) с диагнозом фармакорезистентная эпилепсия; выявление на этой основе факторов фармакорезистентности и уточнение методики их возможного устранения; клиническое, нейровизуализационное, электроэнцефалографическое обследование и последующее лечение в соответствии с рекомендациями экспертов Международной противоэпилептической лиги группы 30 ранее не леченых пациентов с вновь диагностированной эпилепсией, по возрасту, полу и формам эпилепсии максимально приближенной к составу I Группы; сравнение двух групп (Группы I и Группы II) по результатам лечения для возможного выяснения влияния предшествовавшей терапии на результаты последующего скорректированного лечения; формирование общего представления о факторах фармакорезистентности, их удельном весе в общей массе больных с резистентной эпилепсией, разработка принципов возможного устранения этих факторов и оптимизация лечения детей с резистентной эпилепсией.
Научная новизна исследования. Впервые на основе анализа случаев эпилепсии у детей обычного регионального эпилептологического учреждения, расцененных на предыдущих этапах оказания эпилептологической помощи как «фармакорезистентные», получены статистические данные о частоте различных факторов (ятрогенные, носерогенные, социогенные) неуспешности лечения. Впервые на клиническом материале показана возможность развития истинной фармакорезистентности под влиянием длительного неправильного предшествующего лечения, и предложены методы избежания такой неблагоприятной эволюции.
Теоретическое значение работы определяется тем, что в ней выделены факторы фармакорезистентности эпилепсии у детей, связанные с поведением врача, пациента и социальными обстоятельствами, и факторы, определяющие истинную биологическую фармакорезистентность. Показан их удельный вес и роль в определении псевдо- и истинной фармакорезистентности. Теоретическое значение имеют доказательство на основе конкретных количественных оценок динамики заболевания возможности перехода псевдофармакорезистентности, обусловленной группой ятрогенных, иосерогенных и социогенных факторов, в истинную фармакорезистентность и построение концептуальной модели этого процесса, позволяющей наметить дальнейшие пути его изучения и противодействия ему. ч
Практическое значение работы определяется формулированием основных принципов лечения детей с не поддающейся лечению эпилепсией, позволяющих избежать ситуаций псевдофармакорезистентности, по возможности исключить развитие истиной фармакорезистентности от неправильного лечения и тем самым улучшить прогноз заболевания, включая социальную адаптацию и общее развитие ребенка.
Положения, выносимые на защиту:
1. В России в региональных условиях оказания медицинской помощи детям по поводу эпилепсии из числа случаев, расцениваемых как резистентные, 74,1% составляют случаи псевдофармакорезистентности, обусловленные неправильным диагнозом эпилепсии при неэпилептических припадках, неправильным выбором препарата, неправильной дозой, иррациональной политерапией. Эти ошибки в свою очередь обусловлены недостаточной квалификацией специалистов, культурой взаимодействия врача с пациентом, экономическими причинами. Истинная биологическая фармакорезистентность, обусловленная перинатальными факторами, опухолью мозга, сосудистой мальформацией составляет 25,9% от пациентов, первоначально расцениваемых как фармакорезистентные.
2, Применение стандартных алгоритмов лечения позволяет в подавляющем большинстве случаев перевести пациентов с псевдофармакорезистентностыо в курабельную форму.
3. Неправильное лечение, связанное с псевдофармакорезистентностью, приводит в определенном проценте случаев (3,1-13,3%) к вторичной истинной фармакорезистентности. Правильная диагностика псевдофармакорезистетности уменьшает риск развития вторичной фармакорезистентности.
Внедрение результатов работы в практику и публикации. Результаты исследования внедрены в практику работы Областного детского консультативно-диагностического эпилептологического центра при Орловском областном центре психолого-медико-социального и педагогического сопровождения, лечебно-диагностический процесс детских неврологов амбулаторно-поликлшшческого звена г. Орла, в учебный процессгна Кафедре нервных болезней ММА им. И.М. Сеченова. Результаты работы представлены на IV Восточно-Европейской конференции «Эпилепсия и клиническая нейрофизиология», Украина, Ялта-Гурзуф, 2002 г.; на научно-практической конференции «Вальпроаты в практике детского невролога», г. Брянск, 2003 г. Результаты исследования использованы в руководстве для врачей «Фармакорезистентные эпилепсии» (Зенков Л.Р., Притыко А.Г. Фармакорезистентные эпилепсии: руководство для врачей. - М: МЕДпресс-информ, 2003).
По материалам диссертации опубликованы 4 научные работы.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены 28 июня 2005 г. на совместной конференции Лаборатории клинико- электрофизиологических исследований и Кафедры нервных болезней лечебного факультета ММА им. И.М. Сеченова.
Характеристика терапии, предшествующей исследованию
В 27 (100%) случаях (исключены пациенты с неэпилептическими приступами) терапия начиналась с препаратов барбитурового ряда: у 25 пациентов с фенобарбитала, в 1 случае с бензонала и у 1 больного с гексамидина (в комбинации с суксилепом). У 1 пациента (первоначальный диагноз - детская абсансная эпилепсия) выбор первого препарата соответствовал установленной форме эпилепсии, однако назначенная сразу же дуотерапия: суксилеп + гексамидин, и ошибка в определении формы эпилепсии (после уточнения - вероятно симптоматическая фокальная эпилепсия) явились в дальнейшем причиной неуспешного лечения. Лишь в 1 (3,7%) случае после уточнения диагноза (синдром Отахара, трансформировавшийся в дальнейшем в симптоматическую фокальную эпилепсию) выбор препарата соответствовал форме эпилепсии (табл. 7). Таблица 7
Во всех случаях эффекта от проводимой терапии либо не было, либо он был непродолжительным и больные переводились: в 14 (51,9%) случаях на терапию другим препаратом, у 13 (48,1%) пациентов к фенобарбиталу добавлялся второй препарат (табл. 8). Таблица 8 Лишь в 9 (33,3%) случаях дальнейший выбор препарата и тактика терапии (монотерапия другим препаратом) были правильными и соответствовали форме эпилепсии. Из них у 7 пациентов с симптоматической и вероятно симптоматической фокальной эпилепсиями проведена замена на терапию: карбамазепином - 6 случаев, вальпроатом -1; 2 пациента с детской абсансной эпилепсией переведены на вальпроат и этосуксимид. В дальнейшем ввиду неэффективности лечения больные переводились на терапию различными препаратами как в моно-, так и в политерапии. В 13 (48,1%) случаях проводилась монотерапия, у 14 (51,9%) пациентов политерапия. Терапия на начало исследования представлена на рисунке 2.
В 4 случаях терапии карбамазепином отмечалось значительное увеличение частоты и продолжительности припадков.
Электроэнцефалографически: у 2 пациентов регистрировались периоды париетального тета-ритма (рис. 3), в 1 случае разряды билатерально-синхронных комплексов «спайк-волна» (рис. 4), и у 1 больного -электрический эпилептический статус в фазу медленного сна (рис. 5). У данных пациентов определены идиопатические формы эпилепсии: в 3 случаях -доброкачественная детская эпилепсия с центро-темпоральными спайками, у 1 больного - доброкачественная фокальная эпилепсия раннего детского возраста, при которых не рекомендуется терапия карбамазепином.
Приводим пример, наиболее наглядно демонстрирующий ошибку в выборе препарата. Больной Е., 6 лет, жалобы матери на учащение судорожных приступов и неэффективность проводимого противосудорожного лечения.
Ребёнок от I беременности, угроза выкидыша в 9 и 20 недель, роды срочные, в головном предлежании, закричал сразу. Вес при рождении 3230,0, длина 52 см. Оценка по шкале Апгар 7/8 баллов. Раннее психо-моторное и речевое развитие соответствовало возрасту. В возрасте 3 лет появление приступов на фоне сохранного сознания, начинающихся с парастезий («покалывания») в области языка, остановки речи, гиперсаливации, затем клонические судороги лицевой мускулатуры слева и левой руки продолжительностью 1-2 минуты. После первого припадка выставлен диагноз: судорожный синдром (позднее - эпилептический синдром) и начата терапия фенобарбиталом (4 мг/кг/сутки). Приступы продолжались с частотой 1 в 3-4 месяца. В связи с повторением приступов и на дозе фенобарбитала 5-6 мг/кг/сутки, больной переведен на политерапию: фенобарбитал (3 мг/кг/сутки) + бензонал (2,5 мг/кг/сутки). С повтореним приступов на данной комбинации и появлением выраженной заторможенности ребёнка проведена замена на карбамазепин (10 мг/кг/сутки). На фоне приёма препарата - ремиссия 1 год. Через год возобновление припадков с частотой 1 в месяц.
Дозы препаратов на начало исследования
В 13 случаях терапии вальпроатами суточная доза препарата составляла от 10 до 40 мг/кг массы тела (средняя доза по группе 24,62 ± 11,81мг/кг); у 13 пациентов, получавших карбамазепин - от 8 до 35 мг/кг (средняя доза 20,23 ± 7,7 мг/кг); в 8 случаях терапии барбитуратами - от 0,7 до 4 мг/кг (средняя доза 2,86 ± 1,3 мг/кг); в 5 случаях приёма клоназепама - от 0,05 до 0,1 мг/кг (средняя доза 0,07 ± 0,02 мг/кг); у 2 пациентов, получавших этосуксимид - от 20,5 до 33 мг/кг (средняя доза 26,75 ± 8,83 мг/кг); 1 пациент получал фенитоин в дозе 4 мг/кг/сутки и 1 пациент ламотриджин - 5 мг/кг/сутки. Соотношение рекомендуемых и реально получаемых средних доз препаратов представлено на рисунке 7. Как следует из приведённых данных, во всех случаях терапии (исключение - терапия клоназепамом) средние дозы получаемых препаратов у подавляющего числа пациентов соответствовали средним рекомендуемым дозам или даже несколько превышали их, однако данное обстоятельство не позволяло достигать ожидаемого терапевтического эффекта, так как лишь в 1 (3,7%) случае доза препарата (карбамазепин - 35 мг/кг) была доведена до максимально переносимой для данного пациента. Во всех остальных случаях, как моно-, так и политерапии, дозы препаратов не являлись максимально переносимыми. Из 14 (51,9%) случаев проводимой на начало исследования политерапии (у 13 пациентов двумя, у 1 - тремя препаратами), лишь у 4 (28,5%) пациентов проводимую терапию (вальпроат + карбамазепин, вальпроат + клоназепам) можно было расценивать как рациональную, то есть с применением препаратов с взаимодополняющими свойствами и минимальным потенцированием неблагоприятных побочных эффектов. Проводимая политерапия представлена в таблице 9. Таблица 9 В 5 (18,5%) случаях отмечались неоднократные периоды (от нескольких недель до нескольких месяцев) самостоятельного (по решению родителей) прекращения приёма противоэпилептических препаратов, регулярные самовольные изменения дозировок назначаемых препаратов, приводившие либо к возобновлению, либо к учащению припадков. У 6 (22,2%) пациентов при неэффективности терапии тем или иным препаратом или комбинацией препаратов замена на другой препарат проводилась одномоментно (в течение одного дня), с началом приёма сразу всей поддерживающей дозы препарата в сутки. Возникающее в результате резкого прекращения приёма «неэффективного» препарата учащение приступов расценивалось как неэффективность нового препарата (либо данной дозы препарата) и служило поводом к дальнейшей коррекции терапии. В случае отсутствия отчётливого учащения припадков, но сохранения их с прежней частотой, время оценки эффективности препарата (дозы препарата, комбинации препаратов) составляло лишь несколько дней, не принимая во внимание ни время выравнивания концентрации препарата в крови, ни особенностей взаимодействий тех или иных препаратов. В случаях появления побочных эффектов, вызванных быстрым введением больших доз нового препарата, терапия данным препаратом прекращалась ввиду «непереносимости». Во всех 27 (100%) случаях, в разные периоды безуспешного лечения (от начала терапии до момента исследования) имело место комбинирование причин (2-3 причины) неуспешности терапии. Приводим пример, сочетающий в себе несколько причин «фармакорезистентности». Больная П., 6 лет, жалобы матери на частые судорожные приступы у дочери, отсутствие эффекта от проводимой противосудорожной терапии. Ребёнок от I беременности, протекавшей с гестозом II половины, роды срочные, в головном предлежании, закричала сразу. Вес при рождении 2900,0, длина 50 см. Оценка по шкале Апгар 7/8 баллов. Раннее развитие соответствовало возрасту. Наследственный анамнез не отягощен. С возраста 8 месяцев до 2 лет множественные атипичные фебрильные приступы. Проводимая терапия фенобарбиталом не давала положительного эффекта. Первый афебрильный припадок на фоне проводимого лечения в возрасте 3 лет: в период бодрствования внезапный поворот головы и глаз влево, утрата сознания, падение, клонические судороги в левых конечностях с последующими генерализованными тонико-клоническими судорогами. Продолжительность припадка около 5 минут. В постприступный период - сон. Увеличение дозы фенобарбитала до 90 мг/сутки - без положительного эффекта. Приступы стали повторяться с частотой 3-4 раза в неделю как аналогичные первому припадку, так и с началом в правых конечностях с последующей генерализацией, а также простые фокальные моторные без вторичной генерализации (сторонность судорог менялась от приступа к приступу) продолжительностью до 1 минуты. В последующем в связи с повторяющимися припадками больная переведена на политерапию: фенобарбитал + клоназепам (без эффекта), фенобарбитал + дифенин (без эффекта), фенобарбитал карбамазепин (без эффекта). Ни в одной из перечисленных комбинаций дозы препаратов не доводились до максимально переносимых, при незначительном урежении припадков коррекция лечения прекращалась на несколько месяцев. Периодически от безысходности мать самостоятельно прекращала давать препараты ребёнку. Через 3 года от начала болезни припадки стали ежедневными, до 8 раз в сутки. Появились приступы «замирания» с остановкой взора, ороалиментарными автоматизмами (жевание), продолжительностью 1 1,5 минуты. Перевод больной на монотерапию карбамазепином в суточной дозе 15 мг/кг не дал положительного эффекта, в связи с чем выставлен диагноз: «эпилепсия, фармакорезистентность». Объективно: лёгкая девиация языка вправо; умеренная диффузная мышечная гипотония; рефлекторно-двигательных, чувствительных и координаторных нарушений нет. Интеллект снижен, конфликтна, гиперэмоциональна, двигательно расторможена. Соматический статус без патологии.
Данные исследования контрольной группы
Возраст пациентов составил от 9 месяцев до 17 лет (средний возраст 9,8 ± 4,8 года). Возрастное распределение пациентов представлено в таблице 12 и на рисунке 11. Таблица 12 Дебют заболевания приходился на возраст от 5 месяцев до 16 лет (средний возраст дебюта 8,0 ± 4,1 года).
В 24 (80%) случаях определены фокальные эпилепсии, у 5 (16,7%) пациентов генерализованные эпилепсии, в 1 (3,3%) случае - эпилепсия неопределённая как фокальная или генерализованная. Из них на начало исследования в 11 (36,7%) случаях диагноз не соответствовал Международной классификации (8 пациентов имели диагноз «эпилептический синдром», 3 — «эпилепсия») и был уточнён. Состав по формам эпилепсии представлен в таблицах 13 и 14. Таблица 13
На начало исследования 11 (36,7%) пациентов (потребовавших уточнения формы эпилепсии) получали лечение, назначенное ранее, в 19 (63,3%) случаях терапия назначалась впервые. Из числа пациентов, получавших терапию на начало исследования, в 10 случаях проводилась монотерапия, у 1 больного дуотерапия. В 7 (63,7%) случаях проводилось лечение барбитуратами, у 2 (18,2%) пациентов карбамазепином, в 2 (18,2%) случаях вальпроатами (у 1 больного в сочетании с клоназепамом) (табл. 16).
В 8 случаях (терапия барбитуратами у 5 пациентов, карбамазепином у 2, вальпроатом у 1) положительный эффект от проводимой терапии либо отсутствовал (сохранение приступов с прежней частотой), либо был недостаточным (урежение частоты приступов менее чем на 50%). У 3 пациентов (терапия барбитуратами в 2 случаях, вальпроат + клоназепам в 1 случае) отмечались побочные действия препаратов в виде: выраженной заторможенности, неадекватности поведения. Их всех 11 больных, получавших терапию на начало исследования, в 8 (72,8%) случаях выбор препарата не соответствовал форме эпилепсии.
В результате коррекции проводимого ранее лечения у части пациентов (с уточнением формы эпилепсии) или назначения лечения впервые в соответствии со всеми международными стандартами терапия пациентов контрольной группы представлена: монотерапия в 27 (90%) случаях, дуотерапия у 3 (10%) пациентов. В 21 (70%) случае проводится терапия вальпроатами, у 11 (36,7%) пациентов - карбамазепином, в 1 (3,3%) случае ламотриджином (рис. 12).
В 21 случае терапии вальпроатами суточная доза препарата составила от 20 до 50 мг/кг (средняя доза 31,3 ± 7,8 мг/кг). Лишь у 4 (19%) пациентов дозы превысили 35 мг/кг. В 11 случаях терапии карбамазепином доза препарата составила от 10 до 15 мг/кг/сутки (средняя доза 12,3 ± 2,0 мг/кг); у 1 пациента, получающего ламотриджин, суточная доза препарата составила 1,6 мг/кг. Соотношение рекомендуемых и получаемых средних доз препаратов представлено на рисунке В 27 (90%) случаях достигнута стойкая ремиссия от 1 года до 5 лет. Купирование приступов достигалось сразу же после начала терапии либо спустя некоторое время (максимально через 12 месяцев). В среднем для достижения стойкого купирования припадков требовалось 0,8 ± 0,5 месяца. В 3 (10%) случаях (2 пациента с симптоматической фокальной и 1 с вероятно симптоматической фокальной эпилепсиями) за период наблюдения от 2 до 3 лет достигнуть стойкого терапевтического эффекта не удалось. За ремиссиями от 1 до 8 месяцев следовал их срыв и возобновление припадков. Однако, возобновляющиеся припадки не достигали прежней частоты, были более короткие и без вторичной генерализации. В настоящее время во всех случаях проводится дуотерапия - вальпроат + карбамазепин с достижением ремиссии (на момент окончания исследования) от 3 до 6 месяцев.
По исходной клинической картине (за исключением лечения) значительных отличий I и II групп не было. Структурные дефекты мозговой ткани по данным МРТ определены у 5 пациентов I группы и у 11 II группы (р=0,359). Этиология симптоматических фокальных эпилепсии в обеих группах представлена в таблице 17. Таблица 17
Сравнение пациентов I и II групп
Больная К., 3 года, жалобы матери на приступы заходящегося плача с остановкой дыхания, потерей сознания и судорогами. Ребёнок от I беременности, гестоз II половины, роды срочные, закричала сразу. Вес при рождении 2940,0, длина 52 см. Оценка по шкале Апгар 7/8 баллов. Раннее развитие соответствовало возрасту. На втором месяце жизни появление приступов заходящегося плача с остановкой дыхания, потерей сознания и генерализованными тоническими судорогами, продолжительностью до 1 минуты. Приступы отмечались почти ежедневно на первом году жизни, в дальнейшем - 1 раз в несколько месяцев. Сразу же с момента появления пароксизмов, расцененных как эпилептические и с выставлением первоначально диагноза - судорожный, а позднее - эпилептический синдром, начата терапия противоэпилептическими препаратами. Получала: фенобарбитал, бензонал, дифенин, финлепсин, конвулекс, депакин, как в моно-, так и политерапии - без эффекта. В возрасте 3 лет выставлен диагноз: Эпилепсия, фармакорезистентность. На момент начала исследования получала: финлепсин + дифенин, приступы продолжали иметь место с частотой 1 раз в 2-3 месяца. На протяжении последнего года приступы стали заметно реже, что связывалось матерью с действием противоэпилептических препаратов. Объективно: очаговой неврологической симптоматики нет. Диагноз: Аффективно-респираторные пароксизмы. В лечении - отмена всей проводимой противоэпилептической терапии. Частота приступов «заходящегося плача» осталась прежней. В катамнезе: на четвёртом году жизни приступы стали отмечаться всё реже и реже. Полное прекращение аффективно-респираторных пароксизмов на пятом году жизни. Из 30 больных первой группы, лишь в 2 (6,7%) случаях (оба: детская абсансная эпилепсия) первоначально определённая форма эпилепсии соответствовала форме после уточнения диагноза. В 27 (100%) случаях (исключены пациенты с неэпилептическими приступами) терапия начиналась с препаратов барбитурового ряда: у 25 пациентов с фенобарбитала, в 1 случае с бензонала и у 1 больного с гексамидина (в комбинации с суксилепом). У 1 пациента (первоначальный диагноз - детская абсансная эпилепсия) выбор первого препарата соответствовал установленной форме эпилепсии, однако назначенная сразу же дуотерапия: суксилеп + гексамидин, и ошибка в определении формы эпилепсии (после уточнения - вероятно симптоматическая фокальная эпилепсия) явились в дальнейшем причиной неуспешного лечения. Лишь в 1 (3,7%) случае после уточнения диагноза (синдром Отахара, трансформировавшийся в дальнейшем в симптоматическую фокальную эпилепсию) выбор препарата соответствовал форме эпилепсии (табл. 7). Таблица 7 Во всех случаях эффекта от проводимой терапии либо не было, либо он был непродолжительным и больные переводились: в 14 (51,9%) случаях на терапию другим препаратом, у 13 (48,1%) пациентов к фенобарбиталу добавлялся второй препарат (табл. 8). Таблица 8 Лишь в 9 (33,3%) случаях дальнейший выбор препарата и тактика терапии (монотерапия другим препаратом) были правильными и соответствовали форме эпилепсии. Из них у 7 пациентов с симптоматической и вероятно симптоматической фокальной эпилепсиями проведена замена на терапию: карбамазепином - 6 случаев, вальпроатом -1; 2 пациента с детской абсансной эпилепсией переведены на вальпроат и этосуксимид. В дальнейшем ввиду неэффективности лечения больные переводились на терапию различными препаратами как в моно-, так и в политерапии. В 13 (48,1%) случаях проводилась монотерапия, у 14 (51,9%) пациентов политерапия. Терапия на начало исследования представлена на рисунке 2. В 4 случаях терапии карбамазепином отмечалось значительное увеличение частоты и продолжительности припадков. Электроэнцефалографически: у 2 пациентов регистрировались периоды париетального тета-ритма (рис. 3), в 1 случае разряды билатерально-синхронных комплексов «спайк-волна» (рис. 4), и у 1 больного -электрический эпилептический статус в фазу медленного сна (рис. 5). У данных пациентов определены идиопатические формы эпилепсии: в 3 случаях -доброкачественная детская эпилепсия с центро-темпоральными спайками, у 1 больного - доброкачественная фокальная эпилепсия раннего детского возраста, при которых не рекомендуется терапия карбамазепином. Приводим пример, наиболее наглядно демонстрирующий ошибку в выборе препарата. Больной Е., 6 лет, жалобы матери на учащение судорожных приступов и неэффективность проводимого противосудорожного лечения.
![Изменчивость эпилептических приступов и эволюция форм эпилепсии у детей и подростков [Электронный ресурс]](/i/i/4351/176370.png "Изменчивость эпилептических приступов и эволюция форм эпилепсии у детей и подростков [Электронный ресурс] Осипова Ольга Валерьевна")
![Височно-долевая эпилепсия у детей школьного возраста (клиническая, нейропсихологическая и электроэнцефалографическая характеристика, лечебная тактика) [Электронный ресурс]](/i/i/4345/212889.png "Височно-долевая эпилепсия у детей школьного возраста (клиническая, нейропсихологическая и электроэнцефалографическая характеристика, лечебная тактика) [Электронный ресурс] Бояринцева Светлана Евгеньевна")
![Эпидемиология эпилепсии у детей и подростков и организация противоэпилептической службы в Читинской обл. (на модели Областного противоэпилептического центра) [Электронный ресурс]](/i/i/4447/185469.png "Эпидемиология эпилепсии у детей и подростков и организация противоэпилептической службы в Читинской обл. (на модели Областного противоэпилептического центра) [Электронный ресурс] Леонтьева Елена Викторовна")