Введение к работе
Актуальность проблемы. За последние годы в отечественной и зарубежной клинической неврологии накоплена значительная информация об этиопатогенетических ^ аспектах сосудистых поражений- ЦМ.С, что позволило разработать новые принципы профилактики и терапии данной патологии, а также повысить эффективность реабилитационных мероприятий (Шмидт Е. В., 1979; Верещагин Н. В., 1982; Мад-жидов Н. М. с соавт., 1985; Акимов Г. А., 1988; Гусев Е. И., 1988; и др.)- Однако, в целом, проблемы, связанные с патологией кровообращения в головном и спинном мозге, еще не получили окончательного разрешения. Об этом свидетельствуют высокая частота нарушений мозгового кровообращения (НМК), значительное распространение патологии, вовлечение в процесс лиц широкого возрастного спектра. До настоящего времени при НМК сохраняется вЬісокий уровень летальности, а также частота различных осложнений, обуславливающих инвалидизацию больных (Смирнов В^ Е., 1975; Коган О. Г. с соавт., 1988; Миртовская Н. В. с соавт., 1988). Все это предопределяет чрезвычайную актуальность проблем, связанных с патологией НМК, причем реализация их имеет важное значение не только в научном, но и в практическом плане. Указанные положения обуславливают необходимость дальнейшего углубленного изучения аспектов патогенеза сосудистых поражений центральной нервной системы (ЦНС), и, на этой основе, разработки новых принципов терапии, а также профилактики осложнений.
Современная патология в качестве одной из ведущих концепций предопределяет структурно-функциональную дезорганизацию клеточных мембран, как ведущий базисный механизм различных воспалительных, дегенеративно-дистрофических, иммунопатологических и других процессов в организме (Чернух А. М., 1976). Важнейшими факторами в реализации мембранодестабилизирующих процессов являются гипоксия, или тяжелая ишемия, нарушение микроциркуляции и реологических свойств крови, лнпоидодистрофические пораження сосудов, то есть патофизиологические механизмы, которые характерны для цереброваскулярной патологии. Исходя из этого, можно предположить, что мембранодестабилизиру-
ющие процессы будут присутствовать при анализируемой патологии в качестве всеобъемлющего базисного механизма, запускающего весь многогранный комплекс клинических и патофизиологических проявлений НМК.
Для выяснения патофизиологической сущности НМК имеет значение не только констатация патологии мембран, но и изучение механизмов, непосредственно формирующих мембранодеструктивные изменения. К ним относят избыточную активность эндогенных фосфолипаз и других лизосо-мальных ферментов, процессы СРО липидов. Исследования, проведенные в этом направлении, дали обнадеживающие результаты и показали их перспективность (Рейхерт Л. И., 1985; Шакарашвили Р. Р., 1988; Sakaki S. et al., 1986). Однако, полученные результаты не решили проблемы в целом, поскольку касаются только отдельных форм НМК и не охватывают всей многофакторности анализируемых процессов, то есть не характеризуются системным подходом. У больных НМК. представляется перспективным анализ функциональных констант клеточных мембран. В этом плане ведущая роль может принадлежать ферментам (Na+, К+ -АТФазе, Mg++ -АТФазе ,Са++-АТФазе), регламентирующим состояние иптрацеллюлярного электролитного гомеостаза. Комплексное изучение состояния мембранодестабилизирующих процессов у больных с различными формами,НМК позволит не только расширить патогенетические аспекты данной патологии, но и наметить методы их коррекции, создав тем самым новые возможности для профилактики, терапии и реабилитации больных.
Процессы СРО липидов находятся в организме под контролем сложной мультифакторной системы антиоксидантной защиты, включающей различные звенья ферментативного и неферментативного характера. При этом, особое значение придаётся токоферолам, каротиноидам, ферментам СОД, ка-талазе и пероксидазе, глютотионредуктазе (Абрамова М. М., ссоавт., 1985; Бурлакова Е. Б., 1985). Состояние антиоксидантной защиты у больных с различными формами НМК в настоящее время практически не изучалось. В то же время, это представляется целесообразным в плане разработки новых принципов терапии и профилактики патологии, основанных на антиоксидантном эффекте некоторых фармакологических препаратов.
Среди механизмов, могущих экранировать мембранодеста-билизирующее действие СРО липидов, придаётся значение эндогенной системе нейтрализации липоперекисей через образование шиффовых оснований (Крылов В. И. с соавт., 1986).
Изучение состояния данных процессов у больных с НМК представляется перспективным как в патогенетическом, так и в лечебно-профилактическом плане. Особое значение при этом имеет установление границ адаптивного уровня шифф-обра-зования, поскольку избыточное накопление шиффовых оснований в условиях пролонгированного или массивного свобод-корадикального стресса теряет адаптивный характер, приводя к образованию прочных сшивок в структуре мембран. При этом можно допустить, что у больных с НМК дегенеративные осложнения в ЦНС, наряду с прочими факторами, могут быть обусловлены и за счет данного механизма.
Цель и задачи исследования. Исходя из актуальности проблемы, в настоящей работе поставлена цель: в организме у больных с НМК исследовать клинико-патогенетическую значимость структурно-функциональной дезорганизации клеточных мембран и состояния антиоксидантной защиты с последующими обоснованием и апробацией мембранодестабилизи-рующих и антиоксидантних принципов терапии и профилактики осложнений среди больных с данной патологией.
Цель исследования предопределила следующие задачи:
1. В зависимости от клинических проявлений церебровас-
кулярных нарушений провести анализ содержания в эритро
цитах и в ликворе у больных начальных, промежуточных и
конечных продуктов ПОЛ (диеновые конъюгаты, малоновый
диальдегид, шиффовые основания).
2. При) различных клинических формах НМК в мембра
нах эритроцитов и ликворе исследовать активность эндоген
ных фосфолипаз и лизосомальных протеаз (катепсина Д)
как одного из механизмов, действующего в реализации мем-
бранодестабилизирующих процессов.
3j. Изучить показатели ' функциональной (активности клеточных мембран на модели ферме!нтод (Na+, К+—АТФазы, Mg++ — АТФазы, Са++ -АТФазы) красных клеток крови, как один из предполагаемых тестов нарушения функциональной дезорганизации плазматических мембран при различных формах НМК.
4. При различных формах НМК, на модели мембран эри
троцитов и в ликворе, у больных исследовать критерии и сте
пень тяжести мембранодеструктивных процессов в организме
(па данным спектра; фосфолипидов, холестерола и его' эфи-ров, механической нестабильности и деформируемости эрит-.роцитов, микровязкости крови).
5. В зависимости от формы, периода и исхода НМК про-
вести анализ состояния функциональной активности ферментных и содержания неферментных антиоксидантов (СОД и токрферолы).
-
Исследовать влияние на клиническое течение и исходы различных форм НМК препаратов, оказывающих антиоксидантний и мембраностабилизиругощий фармакологический эффект (унитиол, токоферолы и эссенциале).
-
Изучить эффективность препаратов, ингибирующих кальциевый ток в клетку, в комплексном лечении и профилактике при этих же заболеваниях (НМК).
Научная новизна. Новым в настоящей работе является /дифференцированный анализ различных форм НМК (от начальных до инсультных) с позиции клинической мембраноло-гии. При этом установлено, что реализация мембранодеструк-тивных состояний при данной патологии является суммацией эффекта избыточной активности процессов СРО мембранных липидов, эндогенных фосфолипаз, а также лизосомальиых ферментов — эндопептидов (катепсин Д). Расширяют представление о патогенезе НМК данные об активности различных этапов ПОЛ (с накоплением начальных, промежуточных и конечных продуктов ПОЛ) в зависимости от формы и тяжести НМК, а также периода заболевания. Клинико-биохи-мический корреляционный анализ позволил установить дополнительные патогенетические аспекты роли структурно-функциональной дезорганизации клеточных мембран в реализации симптомов и синдромов при различных формах НМК: данные изменения являются вторичными, но реализация их первично индуцирует обширный комплекс патофизиологических и клинических проявлений НМК. Применительно к-различным вариантам НМК новыми являются данные о конкретных фазовых изменениях структурно-функциональной организации клеточных мембран (субстрат/субстратные соотношения фосфолипидов, механической нестабильности и деформируемости на модели плазматических мембран эритроцитов). Наряду с этим, существенное значение в понимании патогенеза НМК имеют данные о константах функционального состояния ферментов трансмембранного транспорта -Na+, К+ -АТФазы, Mg++ -АТФазы, Са++ -АТФазы и т. п. Показаны конкретные векторы сдвигов активности отдельных ферментов в зависимости от клинических проявлений патологии.
В понимании сущности патогенеза НМК ценными являются результаты исследования состояния различных звеньев антиоксидантной системы защиты. При этом установлена тесная корреляционная связь между содержанием и активностью
отдельных антиоксидантов от целого ряда клинических симптомов и синдромов НМК. Это позволило трактовать анали-Бируемые заболевания не только с позиции мембранопатоло-тии, но и как вариант «патологии антиоксидантной системы».-Причем для конкретных форм НМК выявлены индивидуальные соотношения между ферментными и неферментными звеньями антиоксидантной защиты. Установлена также роль превходящих факторов и различных фоновых состояний в
реализации несостоятельности у больны» антиоксидантной системы защиты. Анализ полученных результатов, с позиции расбалансировки системы «ПОЛч^антиоксидантная защита», расширяет представления о патогенезе НМК. Изучение физико-химических констант клеточных мембран в динамике различных форм НМК позволило сопоставить конкретные критерии дезадаптации в структуре клеточных мембран,
а также их адаптивной реорганизации.
Существенным вкладом в понимание роли мембраноде-стабилизирующих процессов и дисфункций окспдантной системы у больных НМК явились данные о тесной корелляции и синхронизации этих изменений у больных в крови и ликво-ре, то есть доказано ,что процессы мембранной деструкции лри анализируемой патологии протекают как на общем орга-
низменном, так и на органном (ЦНС) уровне.
Практическое значение работы.
По итогам проведенных исследований для практического здравоохранения обоснованы и апробированы в составе комплексной терапии конкретные рекомендации и схемы назначения препаратов с антиоксидантным и мембраностабили-зирующим фармакологическим эффектом, а также ингибиторов трансмембранного транспорта кальция.
Результаты настоящих исследований могут быть использованы, как дополнительные тссты в оценке тяжести нарушений мозгового кровообращения, контроля эффективности -проводимой терапии. Для клинической неврологии рекомендованы конкретные тесты прогноза заболевания, основанные на анализе структурно-функциональной организации клеточных мембран и отдельных механизмов дестабилизации их.
У больных НМК исследование констант антиоксидантной защиты может иметь значение для оценки состояния адаптационно-компенсаторных механизмов организма и оценки эффективности антиоксидантной терапии в условиях свободно-радикальной агрессии.
По результатам клинико-биохимического корреляционного анализа для практического здравоохранения предложены
конкретные клинические тесты, позволяющие косвенно оценить состояние мембранодестабилизирующих процессов и ан-тиоксидантных функций организма у больных с НМК.
Для практического здравоохранения имеют существенное значение установленные параллели между мембранодеструк-тивными процессами в крови и ликворе, что позволяет на основании исследования доступных мембран эритроцитов прогнозировать характер мембранодестабилизирующих процессов на уровне ЦНС.
Конкретные итоги настоящих исследований фгу'г быт,ь включены также в разработку методических пособий для последипломной подготовки врачей невропатологов и терапевтов.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту.
; 1. Нарушения мембранодестабилизирующих процессов в организме больных НМК являются одним из важнейших патогенетических механизмов заболевания. Данные сдвиги проявляют себя на системном и общеорганизменном уровне, и в о'снове их лежит избыточная активность СРО мембранных липидов, эндогенных фосфолипаз, накопление в свободно-циркулирующем пространстве лизосомальных эндопептидаз. Активность мембранодеструктивЦых процессов коррелирует с тяжестью заболевания, периодом, а также с клиническими проявлениями конкретных форм НМК.
-
Основу мембранодестабилизирующих изменений у больных с НМК составляют адаптивные и дезадаптивные сдвиги в содержании и соотношении отдельных классов липидов, четко коррелирующие с формой и тяжестью патологии. Дезадаптивные изменения в организации липидного бисоля создают предпосылки для нарушения физических констант клеточных мембран, а также функционального состояния ведущих ферментов трансмембранного транспорта (Na+, К+ АТФазы, Mg++ -АТФазы, Са++-АТФазы). Данные сдвиги взаимосвязаны с клиническими константами патологии.
-
Ведущим фактором, обуславливающим активизацию механизмов дестабилизации клеточных мембран, является дефицит в организме больных ферментных и неферментных звеньев антиоксидантной защиты, в связи с чем имеет место расбалансированность системы «ПОД'^антиоксидантная защита».
4.Применение в составе комплексной терапии и профилактики рецидивов НМК препаратов с антиоксидантним и мем-браностабилизирующим эффектом- обосновано, исходя
из базисной сущности при данной патологии мембранодест-руктивных процессов.
Внедрение результатов работы. По результатам проведенных исследований изданы:
-
Методические рекомендации «Антиоксидантная и мем-браностабилизирующая терапия при нарушениях мозгового кровообращения», Ташкент, 1988.
-
Методические рекомендации ^Диагностическое и прогностическое значение состояния адаптации организма и мем-бранодеструктивных процессов при доинсультных формах нарушений мозгового кровообращения», Ташкент, 1989.
Материалы диссертационной работы внедрены в неврологических отделениях городских больниц № 1, 2 г. Ташкента, МСЧ П.О. «Узбексельмаш», МСЧ завода «Таштекстильмаш».
Материалы диссертации внедрены в учебный процесс на кафедре нервйых болезней Ташкентского Ордена Трудового Красного Знамени института усовершенствования врачей.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены на II съезде невропатологов, психиатров и наркологов Узбекистана, Ташкент, 1987; на заседаниях ученого совета ТашИУВ, г. Ташкент, 1986, 1988; на I съезде невропатологов, психиатров-наркологов и нейрохирургов Казахстана, г. Алма-Ата, 1987; на конференции Ташкентского НИИ вакцин и сывороток МЗ СССР; посвященной «Научно-производственным проблемам повышения качества вакцинно-сывороточных препаратов», Ташкент, 1987; на конференции Ташкентского НИИ вакцин и сывороток МЗ СССР, посвященной «Научно-производственным проблемам повышения качества вакцинно-сывороточных препаратов (методы диагностики)», Ташкент, 1988; на VIII Всесоюзном съезде невропатологов, психиатров и наркологов, Москва, 1988.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 20 научных работ.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 300 страницах машинописного текста и состоит из введе-'ния, обзора литературы, 9 глав собственных исследований, ^заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 79 таблицами, 5 рисунками, I схемой и приложением.
Указатель литературы включает 445 источников, из них 335 отечественных и 110 зарубежных.
![Клинико-эпидемиологическая характеристика острых нарушений мозгового кровообращения по данным регионального регистра мозгового инсульта [Электронный ресурс]](/i/i/4252/195788.png "Клинико-эпидемиологическая характеристика острых нарушений мозгового кровообращения по данным регионального регистра мозгового инсульта [Электронный ресурс] Федин Алексей Петрович")
