Введение к работе
Актуальность проблемы. Острые нарушения мозгового кровообращения являются одной из ведущих причин смерти и инвалидизации в Российской Федерации и в мире. Статистические данные позволили Всемирной Организации Здравоохранения в 2004 году объявить инсульт заболеванием, угрожающим жизни и здоровью каждого жители Земли. В России ежегодно регистрируется 450 000 инсультов (или 2,5-3 случая на 1000 населения в год), инсульты (3,2 на 10.000 населения в год) занимают первое место (40-50%) среди всех причин инвалидности [Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2006].
Одним из направлений лечения, применяемых для уменьшения повреждения при ишемическом инсульте, и других вариантах ишемии мозга продолжает оставаться фармакологическая нейропротекция. Поэтому разработка и внедрение препаратов, способных ослаблять выраженность ишемического и реперфузионного повреждения головного мозга, остается одной из важнейших задач современной неврологии.
В то же время, в патогенезе развития ишемического повреждения мозга в последнее время выделяют механизмы активной защиты тканей от повреждения, т.е. механизмы эндогенной нейропротекции. Эндогенная нейропротекция - система кратковременных и долговременных реакций организма на внешние и внутренние стимулы, приводящих к повышению устойчивости нервной ткани к повреждению различной природы. Система направлена в первую очередь на сохранение функционирующей массы нервных и глиальных клеток, а также их пространственного расположения при повреждении мозга. Наиболее известными феноменами эндогенной нейропротекции является ишемическое пре- и посткондиционирование. Ишемическое прекондиционирование - это повышение устойчивости ткани к ишемическому и реперфузионному повреждению, возникающее после умеренных повреждающих воздействий (например, коротких эпизодов ишемии и реперфузии) [Власов Т.Д. и соавт., 2004, 2008; Цейтлин A.M. и соавт, 2010; Dirnagl U. et al., 2008]. При ишемическом посткондиционировании повышение устойчивости к реперфузионному повреждению вызывается несколькими короткими эпизодами ишемии и реперфузии в реперфузионном периоде [Zhao Н. et al., 2006; Dirnagl U. et al., 2008; Wang J.Y et al., 2008]. Пре- и посткондиционирование можно рассматривать как единый защитный феномен, приложенный на различных этапах повреждения [Dirnagl U. et al., 2008; Pignataro G. et al., 2009]. Согласно некоторым данным, транзиторная ишемическая атака (ТИА) может выступать в качестве прекондиционирующего стимула перед ишемическим инсультом [Мопсауо J. et al., 2000; Sitzer М. et al. 2004; Wegener S. et al., 2004]. Однако эти сведения противоречивы, и ряд исследователей не подтверждает защитный эффект ТИА [Johnston, S.C. et al. 2004; Morte D.D. et al., 2008]. Также остается неизученным влияние ишемического прекондиционирования на коллатеральное кровообращение.
Имеются данные о том, что гипоксия и различные патологические состояния (например, сахарный диабет) могут приводить к развитию гипоксического и метаболического прекондиционирования, соответственно [Galagudza М.М. et al., 2008]. Не исключено, что клинические состояния и заболевания, сопровождающиеся гипоксией тканей (сердечная недостаточность, стенозы брахиоцефальных артерий, сахарный диабет, хроническая обструктивная болезнь легких), также могут быть одним из клинических эквивалентов прекондиционирования. А у больных, прекондипионированных в результате сопутствующих клинических состояний, снижается риск повторного инсульта, и улучшается восстановление после инсульта.
Еще одним из механизмов нейропротекции является действие эритропоэтина и других ростовых факторов. На моделях острой фокальной ишемии мозга у животных продемонстрированы нейропротективные свойства эритропоэтина [Захаров Ю.М., 2007; Minnerup J. et al., 2009; Jerndal M. et al 2010]. Большинство исследователей использовали раннее профилактическое введение эритропоэтина за 24 часа и более. Данных о наличии защитного эффекта эритропоэтина при введении непосредственно перед ишемией нет.
Несмотря на наметившиеся перспективы, в настоящий момент проведено недостаточно систематических исследований, которые позволили бы разработать подходы к использованию механизмов эндогенной нейропротекции в лечебной практике, дали бы возможность оценить защитный потенциал пациента для индивидуализации вторичной профилактики острых нарушений мозгового кровообращения.
Цель исследования:
изучение отдельных механизмов эндогенной нейропротекции для улучшения качества лечения ишемических нарушений мозгового кровообращения
Задачи исследования:
Оценить эффективность ишемического пре- и посткондиционирования на разных моделях и сроках экспериментального ишемического инсульта
Изучить значение коллатерального кровообращения в формировании защитного эффекта раннего ишемического прекондиционирования головного мозга
Исследовать влияние эритропоэтина на выраженность ишемического повреждения головного мозга у крыс
Выявить у пациентов с ишемией головного мозга клинические состояния и факторы, потенциально способствующие активации эндогенной нейропротекции
Определить роль транзиторной ишемической атаки, как возможного аналога ишемического прекондиционирования, при ее возникновении перед ишемическим инсультом
Научная новизна:
Впервые предпринята попытка оценить значение различных эндогенных механизмов защиты при ишемическом повреждении головного мозга, как частей эндогенной системы нейропротекции.
Впервые в эксперименте выявлен эффект «краевой реперфузии» при длительной окклюзии средней мозговой артерии у крысы.
Впервые на модели фокальной ишемии головного мозга показано, что раннее ишемическое прекондиционирование обладает способностью уменьшать размер зоны нарушения перфузии.
Впервые проведен комплексный сравнительный анализ эффективности трех видов эндогенной нейропротекции: эритропоэтина, ишемического пре- и посткондиционирования в эксперименте.
Впервые установлено, что эритропоэтин способен вызывать защиту мозга при введении за 30 минут до ишемии, то есть эритропоэтин активирует раннее фармакологическое прекондиционирование.
Впервые на основании метанализа был продемонстрирован защитный эффект транзиторной ишемическои атаки перед инсультом как клинического эквивалента ишемического прекондиционирования мозга.
Впервые показано, что наличие в анамнезе сосудистого события (транзиторной ишемическои атаки или инсульт) ассоциировано с развитием менее тяжелых форм цереброваскулярной патологии (транзиторных ишемических атак) впоследствии.
Теоретическая и практическая значимость результатов:
Проведенные исследования позволяют расширить представление о механизмах формирования ишемического повреждения, поставив в зависимость размеры очагов ишемии и степень выраженности ишемических изменений от факторов эндогенной защиты.
Теоретическое значение имеют выявленный феномен сокращения зоны ишемии или «краевой реперфузии», развивающийся при длительной окклюзии средней мозговой артерии у крыс и способность раннего ишемического прекондиционирования влиять на размер зоны нарушения перфузии.
В работе даны предпосылки для возможного практического применения таких механизмов эндогенной нейропротекции, как феномены ишемического пре- и посткондиционирования.
Полученные результаты дают теоретическое обоснование применению эритропоэтина для повышения порога ишемическои толерантности в клинической практике.
Выявленная роль транзиторных ишемических атак как прекондиционирующего фактора дает основание для последующего изучения этой формы нарушений мозгового кровообращения с возможностью определения активности эндогенных защитных систем, и, в перспективе, оптимизации прогноза при ишемическом инсульте.
Основные положения, выносимые на защиту
При остром ишемическом и реперфузионном повреждении головного мозга размеры очага повреждения и способность тканей к восстановлению определяется, в том числе, активностью отдельных эндогенных факторов противоишемической защиты, проявляющихся при прекондипионировании, посткондиционировании или введении эритропоэтина до и после ишемии.
Одним из механизмов защитного эффекта раннего ишемического прекондиционирования головного мозга является улучшение коллатерального кровообращения, что проявляется более быстрым уменьшением зоны перфузионных нарушений в очаге ишемии после прекондиционирования.
Транзиторная ишемическая атака способствует активации механизмов эндогенной нейропротекции, что проявляется развитием менее тяжелых форм цереброваскулярных событий и лучшим восстановлением пациентов после инсульта, и, таким образом, транзиторная ишемическая атака может рассматриваться как клинический эквивалент ишемического прекондиционирования.
Личный вклад автора в проведенное исследование
Все разделы работы выполнены лично автором. Автор лично выполнил экспериментальную часть исследования, провёл анализ литературных данных, а также осуществил статистическую обработку результатов экспериментов. Автором самостоятельно разработаны модели экспериментального ишемического инсульта, методы оценки повреждения мозга и церебрального кровотока. Клиническая часть работы выполнена также автором. Автором самостоятельно осуществлена оценка полученных результатов, подготовлены публикации по результатам проведенных исследований.
Апробация работы
Основные положения работы доложены на LXVIII ежегодной итоговой научно-практической конференции на кафедре неврологии, посвященной 110-летию СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины - 2007»; II Российском Международном конгрессе «Цереброваскулярная патология и инсульт», Санкт-Петербург, 17-20 сентября 2007 г.; II международном молодёжном медицинском конгрессе - 2007, Санкт-Петербург; Ежегодной Санкт-Петербургской студенческой конференции «Актуальные вопросы неврологии», 8 апреля 2008 г., Санкт-Петербург; XIV Международной конференции «Актуальные проблемы патофизиологии», 15-16 апреля 2008 г., Санкт-Петербург; 11-й Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей «Человек и его здоровье», 19 апреля 2008 г., Санкт-Петербург; Всероссийской научно-практической конференции «Поленовские чтения», 22-24 апреля 2009 г., Санкт-Петербург; Конференции «Высокотехнологичные методы диагностики и лечения заболеваний сердца, крови и эндокринных органов - 2009», Санкт-Петербург; I ежегодной научно-практической конференции Совета молодых ученых и специалистов Федерального центра сердца, крови и эндокринологии имени В.А. Алмазова, 19-20 ноября 2009 г., Санкт-Петербург; Всероссийской научно-практической конференции «Поленовские чтения», 6-10 апреля 2010 г., Санкт-Петербург; 19th European Stroke Conference Barcelona, Spain, 25 - 28 May 2010; Юбилейной научно-практической научной конференции молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины», 24 мая 2011 г., Санкт-Петербург.
Материалы диссертации были доложены на заседаниях проблемной комиссии Института экспериментальной медицины ФГУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова», проблемной комиссии «Неврология, восстановительная, спортивная медицина и физиотерапия» СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова.
Внедрение результатов работы
Результаты и выводы диссертационной работы внедрены в учебный процесс на кафедре неврологии и нейрохирургии с клиникой, кафедре патофизиологии с курсом клинической патофизиологии, в учебный процесс и лечебную работу клиники неврологии ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова» Минздравсоцразвития России. Также
результаты внедрены в учебный процесс и лечебную работу ФГБУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова» Минздравсоцразвития.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 16 печатных работ (7 статей, из них 4 статьи в журналах из списка ВАК).
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 147 страницах машинописного текста, содержит 15 таблиц и 29 рисунков.
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 68 отечественных и 133 зарубежных источников.
