Введение к работе
Актуальность проблемы
Нарушения мозгового кровообращения представляют собой важную медицинскую и социально-экономическую проблему В России ежегодно инсульты происходят более чем у 450 тысяч человек Около 50% из них умирают к концу года с момента заболевания, 34,6% - в течение первого месяца Трудоспособными остаются лишь около 15% пациентов, остальные становятся инвалидами, нуждающимися в медико-социальной помощи до конца жизни Численность этой категории пациентов в России превышает 1 млн человек Острые нарушения мозгового кровообращения занимают второе место среди причин смерти и первое место среди причин первичной инвалидности В последние годы отмечается неблагоприятная тенденция роста ежегодной заболеваемости (в 3,3 раза по сравнению с данными 70-х годов) и смертности от инсульта среди лиц трудоспособного возраста (на 30% за последние 10 лет) (Скворцова В И, 2007, Виленский Б С , 2005)
Недостаточно эффективное лечение острых и хронических расстройств кровообращения головного мозга ведет к ухудшению качества жизни пациентов, снижению социальной и семейной адаптации, повышению риска развития острых нарушений мозгового кровообращения, и, в конечном счете, к росту смертности и сокращению продолжительности жизни (Гусев Е И, Скворцова В И, 2001)
Нарушениям мозгового кровообращения посвящается ежегодно около 1500 научных публикаций (Виленский Б С ,2005), отражающих значительную динамику представлений о патогенезе расстройств мозгового кровообращения, различное отношение к тактике и стратегии профилактики, диагностики, лечения данной группы заболеваний По-прежнему сложной и спорной темой остается защита клеток мозга от повреждающих воздействий при острой и хронической недостаточности мозгового кровообращения
Несмотря на многочисленные исследования в настоящее время не установлено ни одного лекарственного средства с доказанной эффективностью в отношении нейропротекции при ишемии мозга В качестве нейропротекторов предложено достаточно большое число препаратов с различными механизмами действия Эффективность большинства из них была продемонстрирована в эксперименте, но не была подтверждена в клинике (Brown М М, 2006, Walgren N G et al, 2004)
Метаболические, функциональные и морфологические особенности нервной ткани, многофакторность патогенеза, зональность и этапность ишемического повреждения создают чрезвычайно сложные условия для успешного использования препаратов нейропротективного действия
Неудача клинического применения подавляющего большинства нейропротекторов обусловлена рядом объективных причин Во-первых, сроки начала терапии в клинике, в отличие от эксперимента, оказываются в основной массе
случаев за пределами так называемого «терапевтического окна» Поэтому изменения, происходящие в тканях, значительно опережают по скорости применяемое воздействие Во-вторых, особенностью нарушений мозгового кровообращения является значимый вклад реперфузии как в процесс сохранения клеток, так и в их повреждение Отсутствие реперфузии предполагает, что очаг займет максимальный объем, к тому же в условиях отсутствия кровотока затруднена или вообще невозможна доставка препарата к месту событий Восстановление же кровотока включает новые и усиливает старые механизмы повреждения (М В Биленко,1989) В-третьих, средства, предлагаемые для нейропротекции, могут быть по своим свойствам далеки от идеального - плохо проникают через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), не попадают в зону пенумбры (Astrup J et al, 1981), не развивают свой эффект на уровне сосудистой стенки Часть нейропротекторов не эффективна у людей в отличие от животных, не работает в данный момент (механизм повреждения, на который действует препарат, еще или уже неактивен) или в данных условиях (ацидоз, ферментная инактивация медиаторов, измененная афинность рецепторов и т д) Кроме того, зачастую используются недостаточно эффективные дозы, тогда как в достаточных концентрациях препарата побочные эффекты нивелируют положительный результат, или препарат обладает слишком слабым действием (сам по себе работает, но эффект его слишком мал, чтобы стать ощутимым) В-четвертых, предшествующее ишемии повреждение мозга могло создать такие условия, при которых эффект нейропротекции может быть минимальным (сахарный диабет, высокая артериальная гипертензия, сосудистая деменция, старческие изменения метаболизма мозга) В-пятых, ишемический инсульт - состояние гетерогенное не только по патогенезу, но и по локализации и размерам очагов поражения, что предполагает некоторую разницу в создавшихся при ишемии метаболических и гемодинамических условиях и, соответственно, потребностях (нейромедиаторные особенности различных областей мозга, особенности кровоснабжения) В-шестых, особую сложность для оценки эффективности нейропротективных средств в клинике, в отличие от эксперимента, представляет собой стандартизация групп исследуемых пациентов, адекватная рандомизация, обеспечивающая равномерное распределение признаков и случайных факторов Проблему представляет собой также выбор оценки исходов (Grotta J , 2002, Lees KR, 2002, Davis SM, Donnan GA, 2002)
Существуют, однако, довольно перспективные направления (препараты, препятствующие механизмам эксайтотоксичности, антиоксиданти, лекарственные средства нейротрофического действия) (Kasner SE, Gorehck РВ, 2004, Hankey GJ, 2005) Однако, в большинстве работ осуществляется своего рода моноподход, имеется сравнительно небольшое количество публикаций, в которых представлена определенная последовательность ряда нейропротекторов и дано такому применению
патогенетическое обоснование (Скворцова ВИ и др , 2006, Одинак М М и др , 2002, Скороходов А П и др, 2006) Очень редко в литературе встречается комплексный подход в назначении нейропротектора (патогенетически обоснованная комбинация с остальной терапией, учет стадии повреждения головного мозга и перфузионных потребностей очага, сопутствующей патологии) (Walgren NG, Ahmed N,2004) Недостаточное внимание уделялось до последнего времени реперфузионному компоненту повреждения, однако, внедрение тромболизиса в неврологическую практику ведения больных с ишемическими нарушениями мозгового кровообращения и ранняя доставка пациентов в стационар позволяют существенно изменить и интенсифицировать существующие подходы к нейропротекции
Лечение хронической недостаточности мозгового кровообращения является сложной задачей для неврологов и терапевтов Это патологическое состояние требует комплексного подхода к диагностике и лечению, назначению лекарственных средств, влияющих на различные звенья патогенеза дисциркуляторной энцефалопатии -артериальную гипертензию, тромбофилию, гипоперфузию мозговой ткани, нейродегенеративный процесс Это лекарственные средства, влияющие на систему гемостаза, гипотензивные препараты, вазодилататоры, нейрометаболические средства (Одинак ММ и др, 2006, Батышева ТТ и др , 2007, Коноплева ОП и др ,2007) Подбор наиболее эффективных средств нейропротективного действия с учетом сложного многокомпонентного патогенеза может существенно улучшить качество жизни пациентов с хронической недостаточностью мозгового кровообращения
Современные представления о многофакторности патогенеза, гетерогенности ишемического инсульта, внедрение новых методов лечения создают предпосылки для более взвешенного и доказательного подхода к проблеме нейропротекции при ишемическом инсульте и хронической недостаточности мозгового кровообращения
Цель исследования
Улучшить исходы острой и хронической недостаточности мозгового кровообращения путем повышения эффективности нейропротекгивной терапии
Задачи исследования
-
Исследовать в клинике и эксперименте комплекс факторов, влияющих на патогенез, выживаемость ткани головного мозга и эффективность нейропротекции при острой и хронической недостаточности мозгового кровообращения
-
Изучить особенности повреждения головного мозга с учетом метаболических, перфузионных и морфологических нарушений на различных этапах острой церебральной ишемии в условиях артериальной гипертензии
-
Оценить динамику неврологического дефицита при использовании нейропротективных средств различных механизмов действия у больных с острой и хронической недостаточностью мозгового кровообращения
-
Обосновать целесообразность избирательного применения нейропротективных средств при ишемическом инсульте в зависимости от размеров и локализации очага ишемии
-
Проанализировать эффективность комплексного назначения нейропротективных средств при ишемическом инсульте
-
Определить наиболее перспективные направления нейропротективной терапии и разработать ее тактику у больных с острой и хронической ишемией головного мозга в зависимости от ведущего патогенетического фактора, сроков развития, размеров и локализации очага
Научная новизна
В работе обозначен комплекс факторов (артериальная гипертензия, стенозы и
окклюзии магистральных сосудов головы и шеи, размеры и локализация очага
ишемии, сроки начала нейропротективной терапии, возрастная категория пациента),
влияющих на выраженность повреждения ткани головного мозга и эффективность
неиропротекции при острой и хронической недостаточности мозгового
кровообращения Дано патогенетическое обоснование применению
нейропротективных средств при ишемии мозга с учетом реперфузионных механизмов повреждения и предшествующего развитию инсульта состояния головного мозга
Выявлены морфологические и метаболические особенности, соответствующие гипоксии, на отдалении от очага ишемии (в мозжечке), возникающие на различных этапах острой деребральной ишемии и являющиеся потенциальной основой для хронизации и прогрессирования повреждения
Определена целесообразность избирательного применения нейропротективных средств при острых нарушениях мозгового кровообращения в зависимости от размеров и локализации очага ишемии
Обоснована последовательность применения нейропротективных средств различных механизмов действия при ишемии-реперфузии головного мозга в эксперименте и при ишемическом инсульте у больных
Обосновано применение нейропротективных средств нейромедиаторного, ноотропного и сосудистого действия при хронических нарушениях мозгового кровообращения у пациентов различных возрастных категорий
Определены наиболее перспективные направления нейропротективной терапии и разработана ее тактика у больных с острой и хронической ишемией головного мозга в зависимости от ведущего патогенетического фактора, стадии развития, размеров и локализации очага
Впервые применен спектр нейрорадиологическях методов исследования в эксперименте и клинике при оценке перфузионных и метаболических особенностей,
локализации и размеров очага ишемии головного мозга и разработки тактики нейропротективной терапии
Теоретическая и практическая значимость результатов исследования
Теоретическое значение имеют выявленные особенности метаболических и морфологических изменений при ишемии и реперфузии головного мозга -повреждение гематоэнцефалического барьера, появление несинаптических контактов между различными клетками мозговой ткани в данных условиях, значение реперфузионного этапа повреждения для усугубления биохимических расстройств в нервной ткани Теоретическое и практическое значение имеет также доказательство влияния артериальной гипертензии на реакцию ткани мозга на ишемию и реперфузию, а также и на нейропротективное воздействие
Приведены статистические доказательства необходимости и целесообразности проведения нейропротективной терапии в возможно ранние сроки
Найдены основные факторы, влияющие на эффективность нейропротекции -возраст пациента, гемодинамические особенности, размеры и локализация очага ишемии и намечены пути улучшения результатов лечения с учетом данных факторов
В работе обозначена группа препаратов нейропротективного действия равно эффективная при различных клинических вариантах ишемического инсульта -антиоксиданты, что может быть использовано для ранней недифференцированной нейропротективной терапии при диагностических сложностях
Продемонстрирована необходимость избирательного применения при острой ишемии головного мозга антиоксидантов определенного механизма действия -препаратов, способных удалять, прежде всего, перекисные радикалы, и потенциальная опасность использования препаратов, способствующих увеличению их концентрации
Осуществлены разработка и внедрение в практику ведения пациентов с острой и хронической недостаточностью мозгового кровообращения комплексного подхода к нейропротективной терапии, разработана патогенетически обоснованная последовательность применения нейропротективных средств при ишемических нарушениях мозгового кровообращения
Показана целесообразность привлечения методов позитронно-эмиссионной томографии, однофотонной эмиссионной компьютерной томографии и протонной магнитно-резонансной спектроскопии для определения рациональной тактики лечения и оценки эффективности нейропротекции
Основные положения, выносимые на защиту
Острое ишемическое и реперфузионное повреждение вызывает этапную морфологическую и функциональную перестройку ткани головного мозга как в очаге
ишемии, так и на отдалении, включающую в себя адаптационные изменения и события, способствующие распространению и хронизацин повреждении
Комплекс составляющих основные этиологические факторы, размеры и локализация формирующегося очага, темпы развития ишемических и реперфузионных событий, предшествующее повреждение мозга оказывают влияние на выживаемость ткани головного мозга, патогенез ишемического и реперфузионного повреждения и эффективность нейропротекции
Нейропротективная терапия ишемического повреждения головного мозга в условиях многофакторного патогенеза требует последовательного применения средств с разными механизмами действия, соответствующими патогенетическому этапу ишемического и реперфузионного процесса и особенностям очага
Хроническое шпемическое повреждение головного мозга нуждается в дифференцированном применении средств нейропротективного действия с учетом этиологических факторов и возрастной категории пациента
Нейропротективная терапия при острой и хронической недостаточности мозгового кровообращения должна быть дифференцированной на всех этапах развития патологического процесса с учетом многофакторности патогенеза данных заболеваний
Личное участие автора в исследовании
Автором сформулирована концепция работы, составлен план ее выполнения Лично автором за период с 1997 по 2007 гг проведено обследование 413 пациентов с острыми и хроническими нарушениями мозгового кровообращения Обследование включало неоднократное проведение неврологического осмотра, оценку по различным шкалам, назначение и контроль терапии Автором оценивались все первичные данные по проведенным исследованиям, включая инструментальные методы диагностики
В экспериментальной части работы автором лично проводились манипуляции с животными (операции, введение лекарственных комплексов, забор материала), проводились биохимические исследования, подготовка материала к электронной микроскопии, автор лично участвовала в проведении нейровизуализационных исследований у животных Автором самостоятельно осуществлена оценка полученных результатов, подготовлены публикации по результатам проведенных исследований
Апробация работы
Основные результаты проведенных исследований доложены и обсуждены на национальных и международных конгрессах, конференциях и симпозиумах Международных конференциях «Микроциркуляция» Москва-Ярославль, 1997 и 1999гг, Конференции «Актуальные вопросы клинической и военной неврологии»
СПб, 1997, Международного симпозиума «Метаболическая терапия в кардиологии, эндокринологии и неврологии» - СПб, 1997, Научной конференции, посвященной 100-летию кафедры патофизиологии СПбГМУ им акад И П Павлова - СПб, 1998, Научно-практической конференции «Новые методы диагностики, лечения и организации работы» - СПб, 1998, Российской конференции, посвященной 100-летию академика АМН СССР В Г Баранова - Санкт-Петербург, 2000, II Российском конгрессе по патофизиологии, Москва 9-12 октября, 2000, научно-практическом семинаре «Актуальные вопросы ангионеврологии Мультифокальный атеросклероз Церебральная ишемия Инсульт» Вена - Прага - Москва - Санкт-Петербург -Петрозаводск - Кондопога, 2002 г, III Санкт-Петербургской медицинской ассамблеи-2005 «Врач-провизор-пациент», IX Всероссийском съезде неврологов 29 мая - 2 июня, Ярославль, 2006, Региональной научно-практической конференции неврологов Северо-Западного Федерального Округа Российской Федерации 12-13 октября 2006 года «Актуальные проблемы неврологии» г Сыктывкар, Научно-практической конференции «Сосудистые заболевания нервной системы у блокадников, лиц пожилого и старческого возраста», СПб, 7 декабря 2006 г, Конгрессе неврологов Санкт-Петербурга и Северо-Западного Федерального Округа РФ с международным участием «Актуальные вопросы неврологии» 19-20 декабря 2006г, СПб, Выездном заседании Президиума Всероссийского Общества Неврологов «Актуальные вопросы неврологии» СПб, 30-31 марта 2007, II Российском Международном конгрессе «Цереброваскулярная патология и инсульт» СПб, 17-20 сентября 2007г
По результатам работы опубликовано 38 научных работ, из них 11 статей в журналах, рекомендованных ВАК, 6 статей - в рецензируемых журналах, 17 опубликованы в материалах международных и российских конференций и сборниках научных трудов, 4 публикации являются главами в рецензируемых монографиях
Внедрение результатов исследования
Полученные научные и практические данные используются в работе стационаров (клиник неврологии и факультетской терапии СПбГМУ им акад И П Павлова, 197022, Санкт-Петербург, ул Л Толстого 6/8), включены в практические занятия и лекции для студентов и программу подготовки интернов и клинических ординаторов на кафедре неврологии СПбГМУ им акад ИП Павлова, кафедре неврологии Уральской государственной медицинской академии дополнительного образования (454021, Челябинск, пр Победы, 287)
Объем и структура работы
Диссертация изложена на 278 страницах машинописи, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 5 глав с обсуждением, заключения, выводов, практических рекомендаций Работа
иллюстрирована 46 рисунками и 21 таблицей Библиографический указатель включает 86 источников на русском и 289 источников на иностранных языках.
![Клинико-функциональная характеристика начальных проявлений недостаточности кровообращения головного мозга у лиц молодого возраста с идиопатической артериальной гипотензией [Электронный ресурс]](/i/i/4466/187539.png "Клинико-функциональная характеристика начальных проявлений недостаточности кровообращения головного мозга у лиц молодого возраста с идиопатической артериальной гипотензией [Электронный ресурс] Белова Виктория Валентиновна")