Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы и современное состояние проблемы диагностики воспалительных демиелинизирующих заболеваний ЦНС 22
1.1 Критерии диагноза и дифференциальная диагностика рассеянного склероза 22
1.2 Диагностическое и дифференциально-диагностическое значение магнитно-резонансной томографии при рассеянном склерозе 29
1.3 Диагностическое значение иммунологических тестов при рассеянном склерозе 39
1.4 Гетерогенность рассеянного склероза и диагностика вариантов заболевания 44
1.5 Диагностические возможности других инструментальных и лабораторных методов при рассеянном склерозе 50
1.6 Вопросы классификации и диагностики идиопатических воспалительных демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы 58
Глава 2. Материал и методы исследования 65
2.1 Общая характеристика больных и методов объективного клинического исследования 65
2.2 Характеристика инструментальных и лабораторных методов исследования 71
Глава 3. Возможности магнитно-резонансной томографии (МРТ) в диагностике и дифференциальной диагностике воспалительных демиелинизирующих заболеваний ЦНС 80
3.1 Информативность современных МРТ-критериев диагностики рассеянного склероза 80
3.2 МРТ в диагностике активности рассеянного склероза 83
3.3 МРТ-варианты и возрастные различия МРТ-проявлений рассеянного склероза 86
3.3.1 МРТ-варианты рассеянного склероза 86
3.3.2 МРТ при рассеянном склерозе в детском возрасте 97
3.3.3 МРТ при рассеянном склерозе в старших возрастных группах 99
3.4 МРТ спинного мозга в диагностике и дифференциальной диагностике идиопатических воспалительных демиелинизирующих заболеваний 100
3.5 Дифференциальная диагностика МРТ-проявлений идиопатических воспалительных демиелинизирующих заболеваний и других многоочаговых заболеваний головного мозга (с учетом данных литературы) 108
3.5.1. Идиопатические воспалительные демиелинизирующие заболевания 109
3.5.2. Инфекционные поражения нервной системы 117
3.5.3. Системные аутоиммунные и сосудистые заболевания 134
Глава 4. Позитронно-эмиссионная томография в диагностике стадий патофизиологического процесса при рассеянном склерозе 143
4.1. Клиническая характеристика групп пациентов, которым проводилось ПЭТ-исследование 145
4.2. Изменения СМГ в головном мозге при PC и их связь с длительностью заболевания 146
4.3. Изменения СМГ в головном мозге и их связь с длительностью заболевания в подгруппах с разными типами течения PC 148
4.4. Изменения СМГ в головном мозге при разных типах течения PC и их связь с неврологической симптоматикой 151
4.5. Изменения СМГ в головном мозге при PC и их сопоставление с очаговыми изменениями наМРТ 158
4.6. Выделение стадий патологического процесса при PC с учетом изменений СМГ в головном мозге 162
Глава 5. Информативность иммунологических показателей в диагностике и дифференциальной диагностике идиопатических воспалительных демиелинизирующих заболеваний 176
5.1 Сравнение чувствительности лабораторных критериев диагностики рассеянного склероза: индекса IgG, олигоклональных полос IgG, концентрации и индекса свободных легких цепей Ig 178
5.2 Концентрация свободных легких цепей Ig в различных биологических жидкостях 180
5.3 Информативность определения в ЦСЖ концентрации свободных легких цепей Ig для ранней диагностики рассеянного склероза 182
5.4 Особенности изменений интратекального гуморального иммунного ответа при рассеянном кслерозе в разных возрастных группах и в динамике 184
5.5 Значимость определения свободных легких цепей Ig в дифференциальной диагностике: особенности паттернов в дифференциально-диагностических группах и вопросы оценки специфичности 187
Глава 6. Вспомогательные методы диагностики и дифференциальной диагностики воспалительных демиелинизирующих заболеваний 203
6.1 Исследование мультимодальных вызванных потенциалов 203
6.2 Магнитно-резонансная спектроскопия 205
6.3 Метаболиты оксида азота 208
6.4 Иммунологические тесты 209
6-5 Диагностика протромботических состояний 212
6.6 Лабораторная диагностика инфекций 215
Глава 7. Систематизация идиопатических воспалительных демиелинизирующих заболеваний ЦНС и алгоритмы дифференциальной диагностики в разных возрастных группах 222
7.1. Систематизация идиопатических воспалительных демиели-низирующих заболеваний ЦНС 222
7.2. Алгоритмы дифференциальной диагностики идиопатических воспалительных демиелинизируюших заболеваний ЦНС 223
Заключение 278
Выводы 287
Практические рекомендации 292
Литература 294
- Критерии диагноза и дифференциальная диагностика рассеянного склероза
- МРТ-варианты рассеянного склероза
- Изменения СМГ в головном мозге при разных типах течения PC и их связь с неврологической симптоматикой
- Алгоритмы дифференциальной диагностики идиопатических воспалительных демиелинизируюших заболеваний ЦНС
Введение к работе
Актуальность темы. Идиопатические воспалительные демиелинизирующие заболевания центральной нервной системы (ИВДЗ ЦНС) представляют собой чрезвычайно гетерогенную по клиническим проявлениям и прогнозу группу заболеваний и состояний, объединяемую по одному из основных патоморфологи-ческих признаков - первичной демиелинизации, которая развивается на фоне (или вследствие) воспаления. Наиболее вероятно, что эти заболевания являются мультифакториальными и запускаются при участии ряда эндогенных, в первую очередь генетических, факторов, а также экзогенных этиологических факторов или триггеров, включая инфекции. Не исключено, что для некоторых ИВДЗ может быть выявлен один этиологический агент - инфекционный, как это произошло с другими демиелинизирующими заболеваниями: спастическим тропическим парапарезом (вирус HTLV1) и прогрессирующей мультифокальной лей-коэнцефалопатией (папова-вирусы, JCV). Перечисленные вероятные патогенетические варианты соотношения демиелинизации, воспаления и инфекции подчеркивают гетерогенность и недостаточную изученность ИВДЗ ЦНС. Это во многом определяет актуальность их изучения, а с клинической точки зрения - значимость и трудности дифференциальной диагностики.
В группе ИВДЗ наиболее актуальной проблемой является рассеянный склероз (PC), на долю которого приходится более 90% всех случаев ИВДЗ ЦНС у взрослых. Изучением различных аспектов PC занимаются коллективы ведущих научных учреждений России (Гусев Е.И., Демина Т.Д., Бойко А.Н. 1997; Зава-лишин ИА. 1999; Столяров ИД. 2002; Головкин В.И. с соавт. 2003; ШмидтТ.Е., Яхно Н.Н., 2003, Барбас И.М., Скоромец АА, 2003). Распространенность PC в регионах со средним и высоким риском заболевания, в том числе и в изученных регионах России составляет более 30 - 50 человек на 100.000 населения (Гусев Е.И. 1997, Заславский Л.Г., 2000). У 85-90% пациентов заболевание прогрессирует, приводя к тяжелой необратимой инвалидизации часто в молодом возрасте, в среднем через 8-15 лет от начала болезни (Boiko A. et al. 1999, Ebers G.C. 2003). Вместе с тем, PC чрезвычайно разнообразен и включает как доброкачественные, так и злокачественные формы, прогнозировать которые на ранних стадиях болезни затруднительно (McDonald W.Г, Thompson AJ. 1997, Weinshenker B.G., Miller D. 1999). В течение многих лет обсуждается вопрос нозологической гетерогенности PC (ЗинченкоА.П. 1973, Weinshenker B.G., Miller D. 1999). Особенно выделяют клинико-лучевые и даже генетические отличия первично-лро-грессирующего PC (Olerap О. et al. 1989, HfflertJ. et al. 1992, Thompson AJ.1999). Эти подкрепляемые фактами научные дискуссии отражают существенный недостаток наших знаний о природе и патогенезе PC, его гетерогенности и закономерностях прогрессирования. Несмотря на это, установление ряда иммунопатологических механизмов при PC позволило разработать препараты, модифицирующие течение болезни. С 1993 г., когда впервые в контролируемых испытаниях были представлены результаты лечения PC интерфероном бета-lb, появилась возможность контролировать активность болезни: существенно снизить частоту и тяжесть обострений, а также предотвратить раннее наступление инвалидизации. К 2004 году во многих странах, включая Россию, зарегистрировано уже четыре иммуномодулирующих препарата для лечения PC с доказанной эффективностью и более двух десятков проверяются в клинических испытаниях. В этих условиях ранняя и точная диагностика PC становится чрезвычайно акту-
альной. В связи с этим в 2001 г. пересмотрены и приняты новые международные диагностические критерии PC (McDonald W.I. et al. 2001), которые должны обеспечить более высокую специфичность диагностики по сравнению с прежними критериями (Poser CM. et al. 1983). Вместе с тем, их эффективность в клинической практике требует проверки.
В соответствии с современными представлениями о демиелинизации и последующей нейродегенерации при PC, только раннее лечение может предотвратить необратимую инвалидизацию. Поэтому особое внимание в разработке диагностических тестов должно уделяться обеспечению ранней диагностики. Наряду с этим, требуется высокая специфичность диагностических методов для исключения других заболеваний. В основе современной диагностики PC лежит принцип приоритета клинических проявлений с подтверждением (при необходимости) дополнительными методами, а именно: магнитно-резонансной томографией (МРТ) головного мозга, исследованием цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) на наличие гиперпродукции олигоклональных иммуноглобулинов (IgG) и, реже, исследованием вызванных потенциалов (McDonaldW.I. etal. 2001). Тем не менее, экспертами в области PC подчеркивается, что ряд заболеваний может проявлять сходство с PC, включая клинические, МРТ- и ЦСЖ-критерии. К таким заболеваниям относятся некоторые ИВДЗ, нейроинфекции (вирусные инфекции, боррелиоз, сифилис), заболевания с церебральными васкулопатиями и васкулитами (системная красная волчанка, другие коллагенозы, болезнь Бехче-та, изолированный ангиит ЦНС, CADASIL, первичный антифосфолипидный синдром), воспалительные (саркоидоз) и гередитарныезаболевания (адренолей-кодистрофия, зрительная атрофия Лебера) (Miller D.H., Fieschi С. et al. 1997). Если же ограничиваться только клиническими или нейровизуализационными проявлениями, то перечень дифференцируемых состояний оказывается значительно больше. Это отражает недостатки современной диагностики PC и необходимость разработки новых диагностических тестов.
Наибольшие трудности диагностики PC возникают в детском возрасте и у лиц старше 45-50 лет. Они обусловлены редкостью заболевания в этих возрастных категориях, связанной с этим недостаточной осведомленностью врачей, возможными различиями клинических проявлений PC и иным спектром дифференциально-диагностических состояний. Проблема диагностики педиатрического PC становится чрезвычайно актуальной в связи с ростом заболеваемости и планируемыми клиническими испытаниями бета-интерферонов у детей.
Выше уже указывалось на гетерогенность в рамках самого PC. Выделяют несколько основных типов течения (прогрессирования) заболевания, предпринимаются усилия для выявления клинико-лучевых, клинико-иммунопатологичес-ких и клинико-патоморфологических коррелятов (Revesz Т. et al. 1994, Miller D.H. etal.1997, Lassraann H., BruckW., Lucchinetti С 2001-2004). Это приобретает все большую актуальность в связи с выявлением различий в эффективности лечения, включая относительную резистентность части больных к стандартной иммуномодулирующей терапии. Не менее важно для клинициста иметь представление о степени выраженности (стадии) патологического процесса у конкретного больного PC. От нее также зависит эффективность терапии: иногда лечение, начатое своевременно по клиническим показаниям, в действительности оказывается запоздалым. При этом МРТ подтверждает стабилизацию воспалительного процесса в виде отсутствия активных очагов, а инвалидизация продолжает нарастать в связи с отсроченной нейродегенерацией. МРТ лишь отчасти
объясняет эту диссоциацию. Требуются методы, позволяющие объективно оценивать патофизиологическую стадию заболевания.
Другие ИВДЗ изучены гораздо меньше рассеянного склероза. Отсутствует их единая классификация. Те нозологические единицы, которые представлены раздельно в Международной Классификации Болезней (МКБ 10), в научной литературе трактуются как варианты PC: оптиконевромиелит, концентрический склероз Бало, диффузный склероз Шильдера (Barkhof F. 1997, McDonald W.I., Thompson A.J.1997, Poser СМ., BrinarV. 2004). Наиболее патогенетически близкое к PC заболевание - острый диссеминированный энцефаломиелит (ОДЭМ), особенно его рецидивирующие и мультифазные формы, в МКБ 10 рассматривается в другой рубрике: PC - в группе демиелинизирующих заболеваний (G.35), а ОДЭМ - в группе воспалительных (G.04). Такие состояния, как неврит зрительного нерва или поперечный миелит, могут встречаться как изолированные синдромы или в рамках других ИВДЗ. Дифференциально-диагностические различия между этими состояниями и заболеваниями недостаточно разработаны (Kantarchi О.Н. 2001,WingerchukD.M. 2004), а вместе с тем их систематизация представляет чрезвычайно важную клиническую задачу, поскольку речь идет о прогнозировании (монофазный, саморазрешающийся характер процесса или мультифазный, прогрессирующий) и о разработке показаний для противорецидивной терапии.
Несмотря на то, что в диагностике идиопатических воспалительных демиелинизирующих заболеваний имеются существенные достижения, особенно благодаря использованию методов нейровизуализации, целый ряд вопросов остается спорным и неясным, что и определяет целесообразность проведения данного исследования.
Цель исследования: повышение эффективности ранней и дифференциальной диагностики идиопатических воспалительных демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы (ИВДЗ ЦНС).
Задачи исследования:
Систематизировать клинические проявления идиопатических воспалительных демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы (ИВДЗ ЦНС) с учетом семиотики и вариантов течения. Изучить возрастные особенности структуры и проявлений ИВДЗ.
Оценить возможности метода магнитно-резонансной томографии (МРТ) в дифференциальной диагностике ИВДЗ: а) проанализировать информативность современных МРТ-критериев диагностики рассеянного склероза (PC); б) систематизировать МРТ-проявления PC; в) уточнить возможности МРТ с контрастированием в диагностике активности PC; г) разработать алгоритм дифференциальной диагностики МРТ-проявлений PC и других многоочаговых заболеваний ЦНС; д) оценить роль МРТ спинного мозга при PC и в дифференциальной диагностике ИВДЗ.
Проанализировать данные позитронно-эмиссионнюй томографии (ПЭТ) головного мозга при PC, сопоставить выявленные изменения с очаговыми изменениями на МРТ, определить возможности метода ПЭТ в выделении стадий патофизиологического процесса при PC.
Оценить информативность иммунологических показателей цереброспинальной жидкости и других биологических жидкостей в диагностике и дифференциальной диагностике ИВДЗ.
Определить возможности других дополнительных методов исследования в диагностике демиелинизирующих заболеваний ЦНС и их вариантов.
Выделить и охарактеризовать редкие варианты демиелинизирующих поражений ЦНС.
Систематизировать ИВДЗ ЦНС на основе комплекса клинико-морфологических и иммунологических параметров; разработать оптимальные алгоритмы инструментальных и лабораторных исследований для ранней диагностики и дифференциальной диагностики ИВДЗ в разных возрастных группах.
Научная новизна:
Впервые охарактеризованы лучевые синдромы с выделением МРТ-вариан-тов PC в сопоставлении с клинико-патогенетическими особенностями заболевания; охарактеризованы МРТ-особенности PC в разных возрастных группах. Впервые систематизированы фокальные МРТ-изменения при PC и других многоочаговых заболеваниях ЦНС с анализом их значимости для дифференциальной диагностики; выделены дифференциально-диагностические особенности лучевой картины в группе ИВДЗ. Охарактеризованы особенности поражения шейного отдела спинного мозга при разных вариантах демиелинизирующих заболеваний.
Впервые у больных с рецидивирующе-ремигтирующим и прогрессирующими типами течения рассеянного склероза проведен анализ регионарных изменений скорости метаболизма глюкозы в сером веществе головного мозга в сопоставлении с неврологической дисфункцией и параметрами МРТ. Выявлены корреляции регионарных изменений метаболизма с длительностью заболевания и тяжестью неврологических симптомов, а также отсутствие корреляций с локализацией и выраженностью очагового поражения поданным МРТ. Особенности изменений метаболизма глюкозы позволяют судить о степени патофизиологических нарушений в сером веществе головного мозга и выделять стадии патологического процесса.
Впервые изучена сравнительная информативность определения свободных легких цепей иммуноглобулинов (СЛЦ Ig) в различных биологических жидкостях при PC и установлена высокая диагностическая чувствительность этих показателей в ЦСЖ для ранней диагностики PC.
Впервые проведено сопоставление информативности иммунологических тестов, используемых в международных диагностических критериях, с информативностью определения индексов СЛЦ Ig для диагностики демиелинизирующих заболеваний и подтверждена высокая чувствительность и специфичность индекса СЛЦ-к в диагностике рассеянного склероза.
Впервые изучены особенности системного и интратекального гуморального иммунного ответа в группах больных с различными инфекционными поражениями нервной системы, васкулитами, васкулопатиями и воспалительными де-миелинизирующими заболеваниями, на основе чего выделены признаки, значимые для дифференциальной диагностики. Определена репрезентативная дифференциально-диагностическая группа для оценки специфичности лабораторных тестов диагностики рассеянного склероза. Впервые проанализированы особенности системного и интратекального гуморального иммунного ответа при PC в разных возрастных группах.
На основе комплекса базисных (клинических, нейровизуализационных, иммунологических) и дополнительных диагностических параметров с учетом данных литературы систематизированы идиопатические воспалительные деми-елинизирующие заболевания, проанализирована их структура в разных возрастных группах, охарактеризованы редкие варианты и обосновано выделение переходных форм. Анализ клинико-лучевых особенностей первично-прогрессиру-
ющего рассеянного склероза позволил выделить два его варианта: истинный и симптоматический. Истинный первично-прогрессирующий рассеянный склероз характеризуется синдромом прогрессирующей миелопатии и лучевым синдромом мультифокально-дегенеративной лейкоэнцефалопатии. Симптоматический вариант проявляется прогрессирующей цереброспинальной симптоматикой и лучевым синдромом хронической воспалительной демиелинизации, представляя, по всей вероятности, случаи вторично-прогрессирующего рассеянного склероза с амнезированными или стертыми первоначальными обострениями. Теоретическая и практическая значимость:
Выделение МРТ-вариантов PC позволяет осуществить систематизированный подход в изучении патогенетических особенностей PC и в оценке эффективности лечения. Выделение дифференциально-диагностических признаков повышает информативность МРТ-диагностики.
Результаты исследования метаболизма глюкозы в головном мозге методом ПЭТ вносят вклад в изучение патофизиологических механизмов прогрессиро-вания рассеянного склероза. Они демонстрируют изменения энергетического метаболизма в сером веществе мозга, подтверждая его раннее вовлечение в патологический процесс, усугубляющееся по мере нарастания длительности болезни и тяжести симптомов. Корреляция изменений метаболизма глюкозы с нарастанием неврологического дефицита и отсутствие подобных корреляций с локализацией и выраженностью очаговых МРТ-изменений позволяют отчасти объяснить «клинико-МРТ диссоциацию». Последняя заключается в несоответствии выраженности клинических и очаговых МРТ-изменений, что ограничивает возможности использования МРТ для оценки эффективности лечения. Выделение стадий патофизиологического процесса при PC в соответствии с данными ПЭТ, а именно локализацией, распространенностью и направленностью изменений метаболизма глюкозы в головном мозге, позволяет более обоснованно оценивать прогноз и эффективность лечения.
На основе анализа показателей системного и интратекального гуморального иммунного ответа при инфекционных поражениях нервной системы выявлены различия иммунопатологических реакций в зависимости от этиологии, локализации, характера течения и стадий процесса; при васкулитах и васкулопа-тиях показаны патогенетические различия поражения ЦНС, проявляющиеся интратекальным синтезом IgG и СЛЦ-А. у больных с васкулитами; при рассеянном склерозе и других идиопатических воспалительных демиелинизирующих заболеваниях выявлены различия иммунопатологического процесса, позволяющие обоснованно систематизировать эти заболевания и повысить точность их диагностики. Определение показателей продукции СЛЦ-к позволяет установить достоверный диагноз PC на стадии начальных клинических проявлений у 84% пациентов.
Подробная систематизация ИВДЗ с учетом клинико-инструментальных и иммунологических параметров позволяет обоснованно формулировать клинический диагноз, а также дифференцированно оценивать прогноз и эффективность различных вариантов терапии. Предлагаемые формулировки клинического диагноза основываются на совокупности а) клинических данных с учетом локализации поражения и типа течения; б) лучевого синдрома по данным М РТ; в) иммунологического исследования ЦСЖ с определением интратекальной продукции иммуноглобулинов и их компонентов; г) данных дополнительного обследования, определяющих вариант основного заболевания или синдрома. Важное
практическое значение имеет обоснование наличия переходных форм и возможности изменения формулировки диагноза по мере трансформации заболевания.
Дополнены диагностические критерии рассеянного склероза: а) в категории заболевания с двумя и более очагами, а также двумя и более обострениями - обязательным МРТ-исследованием; б) в категории заболевания с одним обострением и одним очагом при наличии спинальных МРТ-очагов и характерных изменений ЦСЖ - обоснованием высокой вероятности рассеянного склероза; в) в категории первично-прогрессирующего рассеянного склероза - истинным и симптоматическим вариантами. Эти дополнения вносят существенный вклад в улучшение диагностики и более обоснованное назначение специализированной терапии.
Анализ случаев рассеянного склероза с частыми и (или) тяжелыми обострениями, атипичными проявлениями в составе клинической картины, лучевым синдромом острой воспалительной демиелинизации выявляет ассоциацию с активной нейроинфекцией, системным или органоспецифическим аутоиммунным заболеванием. Это обосновывает дополнительное обследование больных с необычными проявлениями рассеянного склероза, тем самым способствуя повышению эффективности лечения в индивидуальных случаях.
Положения, выносимые на защиту:
В период начальных клинических проявлений PC MPT-критерии диагностики недостаточно информативны. Исследование ЦСЖ повышает информативность ранней диагностики.
На основе анализа лучевой семиотики могут быть выделены дифференциально-диагностические признаки (включающие особенности очагового поражения, периваскулярных изменений и лейкоарайоза), атакже МРТ-варианты PC, отражающие клинико-патогенетические и возрастные особенности заболевания.
У больных рассеянным склерозом имеет место регионарное снижение скорости метаболизма глюкозы преимущественно в коре левого полушария головного мозга, более выраженное при большей длительности и тяжести заболевания. При прогрессирующем течении PC по сравнению с рецидивирующе-ремит-тирующим снижение метаболизма глюкозы носит более распространенный и билатеральный характер, а также определяются зоны относительного повышения скорости метаболизма глюкозы.
Изменения скорости метаболизма глюкозы в головном мозге у больных PC не соответствуют зонам преимущественной локализации МРТ-очагов и отражают не только нарушения энергетического метаболизма, но и функциональную реорганизацию корково-подкорково-стволовых взаимосвязей.
При PC у большинства больных имеет место интратекальная продукция СЛЦ Ig. Этот феномен отражает активный иммунопатологический процесс за гемато-энцефалическим барьером, с высокой частотой регистрируется во всех возрастных группах, в дебюте заболевания и персистирует по мере его прогрес -сирования. Определение концентрации СЛЦ-к в ЦСЖ является тестом с высокой чувствительностью в период первых клинических проявлений рассеянного склероза, обеспечивая раннюю диагностику.
Определение индекса СЛЦ-к в сравнении со стандартными лабораторными тестами по диагностической чувствительности и специфичности превосходит оценку индекса IgG и равноценно определению олигоклональных полос IgG. Преимуществами определения индекса СЛЦ-к по сравнению с олигоклональ-ными полосами IgG являются объективность, обеспечиваемая фотометрическим способом регистрации, и возможность количественно оценить интратекальный
иммунный ответ параллельно с оценкой дисфункции гематоэнцефалитического барьера.
Особенности системной и локальной продукции Ig и СЛЦ Ig могут служить дополнительными параметрами дифференциальной диагностики воспали-тельныхдемиелинизирующихи инфекционных поражений центральной нервной системы.
ИВДЗ представляют собой гетерогенную группу заболеваний, различающихся по клиническим, нейровизуализационным и иммунологическим характеристикам. В соответствии с этими характеристиками могут быть выделены синдромы, отдельные нозологические формы и их варианты, а также переходные формы демиелинизирующих заболеваний, различающиеся по прогнозу и требующие дифференцированного подхода к лечению.
Личное участие автора в исследовании
За период 1993 - 2004 г.г. выполнено ретроспективно-проспективное клиническое наблюдение 440 больных PC и ПО больных дифференциально-диагностических групп. Другие пациенты (часть больных PC и групп сравнения) обследованы однократно или периодически. Обследование включало повторные неврологические осмотры и оценку по шкалам FS и EDSS. Автором лично анализировались все первичные данные МРТ, которые также оценивались нейрорадиологом, при необходимости с последующей консультацией нейрорадиолога-эксперта. Проведено сопоставление данных ПЭТ с данными МРТ, обобщение данных ПЭТ. В период 1994 -199 9 г.г. лабораторное обследование с определением концентраций СЛ Ц-к и СЛ Ц-X проводилось непосредственно диссертантом (238 больных PC и 203 больных ДНЗ). Также выполнено определение олигоклональных полос IgG методом изоэлектри-ческого фокусирования у 32 больных (в лаборатории нейроиммунологии Института Неврологии Лондонского университета). Проведен анализ результатов электрофизиологического исследования, магнитно-резонансной спектроскопии, иммунологических и молекулярно-генегических исследований.
Апробация материалов диссертации
Основные результаты работы были представлены на национальных и международных конгрессах, конференциях и симпозиумах: International Conference «Biotechnology St.Petersburg'94», 1994; 4-ой научной конференции «Нейроим-мунология, нейроинфекции, нейроимидж», С.-Петербург, 1995; VII Всеросс. Съезде неврологов, Ниж.Новгород, 1995; конференции «Диагностика и лечение демиелинизирующих заболеваний», Ярославль, 1995; юбилейной научной конференции «Актуальные вопросы клинической и военной неврологии», С.-Петербург, 1997; XXXIII International Congress of Physiological Sciences IUPS, St.Petersburg, Russia, 1997; 14th Congress ECTRIMS, Stockholm, Sweden, 1998; конференции "Актуальные вопросы неврологии, нейрохирургии и мед.генети-ки", Уфа, 1998; Всероссийской научной конференции с международным участием "Дни иммунологии в Санкт-Петербурге», 1999; 17th International and 13th European Congress of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine, Florence, Italy, 1999; Конгрессе неврологов России и Великобритании и научно-практической конференции неврологов Северо-Запада России, С.-Петербург, 1999; Конгрессе неврологов России и Великобритании и научно-практической конференции неврологов Северо-Запада России, посвященном 100-летию кафедры неврологии и нейрохирургии СПбГМУ, С.-Петербург, 2000; научной конференции «Современные подходы к диагностике и лечению нервных и психических заболеваний», С.-Петербург, 2000; VI научно-практической конференции ТНППМК
«Современные методы диагностики и лечения заболеваний», Душанбе, 2000; VI Российско-Итальянской научной конференции «Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика», С.-Петербург, 2000; VIII Всероссийском съезде неврологов, Казань, 2001; X конференции «Нейроиммунология», С.-Петербург, 2001; 14th IFCC-FESCC European Congress of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine, Prague, Czech Republic, 2001; IV Конгрессе «Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении», Алания, Турция, 2002; VI Всероссийской научной конференции с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге: молекулярные основы иммунорегуляции, иммунодиагностики и иммунотерапии», С.-Петербург, 2002; XII Всероссийской конференции «Нейроиммунология», С.-Петербург, 2003; 19th Congress ECTRIMS, Milan, Italy, 2003; Конгрессе неврологов Санкт-Петербурга и Северо-Западного федерального округа с международным участием, С.-Петербург, 2003; Российской конференции «Неврологические аспекты системных ревматических заболеваний», Ярославль, 2004; VI Конгрессе с международным участием «Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении», Белек, Турция, 2004; XIII Всероссийской конференции «Нейроиммунология», С.-Петербург, 2004.
По теме диссертации опубликовано 57 работ.
Внедрение результатов исследования
Полученные научные и практические данные используются в работе стационаров Санкт-Петербурга (ГМПБ №2, клиники неврологии НИИ ИЭМ, областной клинической больницы, Александровской больницы), включены в практические занятия и лекции для студентов, а также составляют раздел программы подготовки интернов, клинических ординаторов и врачей-неврологов на кафедре неврологии и нейрохирургии и курсе неврологии факультета постдипломного образования Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П.Павлова; разработанные лабораторные тесты для диагностики рассеянного склероза внедрены в работу лаборатории клинической иммунологии СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова и лаборатории иммунологии СПбМАПО.
Объем и структура работы
Диссертация изложена на 285 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 7 глав с обсуждением, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 46 рисунками и 41 таблицами. Библиографический указатель включает 85 источников на русском и 340 источников на иностранных языках.
Критерии диагноза и дифференциальная диагностика рассеянного склероза
Первым научным описанием рассеянного склероза является патоморфологическое. Оно сделано задолго до клинического выделения PC в самостоятельную нозологическую форму и принадлежит Cruveilhier, 1838. В последующем морфологические исследования неоднократно становились причиной изменений взглядов на PC, несмотря на то, что патоморфология располагает наиболее прямыми доказательствами в виде аутопсийного и биопсийного материала. Так, один из ранних исследователей патоморфологии PC Rindfleisch (1863) считал, что воспаление является первым событием в ткани мозга, цит. по [287]. Но уже в 1868 году Charcot, которому принадлежит приоритет в описании PC как самостоятельной нозологической единицы, на основании собственных морфологических исследований опроверг это представление и определил PC в категорию демиелинизирующих заболеваний, считая основным событием в ЦНС первичною демиелиннзацию [123]. В 1990-ые г.г. интенсивное изучение иммунопатологических процессов при PC. а также данные МРТ вновь утвердили представление о том, что первым событием в ЦНС является воспаление, которое и приводит к разрушению миелина [127]. При этом не оспаривается первичный характер демиелинизации, т.е. преимущественное разрушение миелиновых оболочек с относительной сохранностью аксонов. Рассматривается ли PC как демиелинизирующее заболевание в соответствии с Международной Классификации Болезней (МКБ 10), либо как воспалительное патоморфологически его характеризуют оба этих признака. С точки зрения локализации процесса кардинальной патом орфологичес кой чертой PC является многоочаговое поражение белого вещества головного и спинного мозга. Этот признак лежит в основе современной клинической диагностики. поскольку может быть выявлен клинически и подтвержден методом МРТ [276, 329].
С середины 1990-ых г.г. благодаря совершенствованию методов иммуногистохимии и иммуноцитохимии в патоморфологической оценке PC на первое место выходит понятие гетерогенности заболевания [260, 263, 422]. Справедливым будет заметить, что за всю историю изучения PC гетерогенность его патоморфологии не впервые обращает на себя внимание [21] и служит причиной продолжающейся научной дискуссии о том, является ли PC нозологической единицей или синдромом при разных заболеваниях [239, 275, 417]. Нозологическая форма - это определенная болезнь, выделенная на основе установленных этиологии, патогенеза и (или) характерной клини ко-морфологической картины [61]. Этиология и патогенез PC изучены недостаточно. Вместе с гем, в отношении большинства случаев заболевания определенно могут быть выделены общие этиологические и патогенетические факторы. включая гены предрасположенности, инфекционные триггеры, воспалительные и нейродегенеративные процессы в ЦНС, а также ряд других. В обобщенном виде можно говорить и о единых патоморфологических закономерностях, отражающих патогенетические события. Клиническая картина PC, несмотря на ее чрезвычайное разнообразие, также может быть описана единой формулой «диссеминации в пространстве и времени», предложенной в диагностических критериях Schumacher с соавт. в 1965 г. [364). Эта формулировка отражает многоочаговый характер заболевания с симптомами, указывающими на локализацию патологических очагов в разных отделах ЦНС и появляющимися в разное время. Таким образом, в целом PC не противоречит понятию нозологической формы и в соответствии с МКБ10 относится к демиелинизирующим заболеваниям (G.35).
Диагностика PC основывается на типичных клинических проявлениях, но также во многих случаях требует привлечения дополнительных методов исследования. Клинические характеристики болезни складываются из типичного возраста начала (18-45 лет более чем у 80% больных), неравномерного распределения по полу с преобладанием женщин в 1,5-2,5 раза по сравнению с мужчинами, типичных симптомов поражения миелинизированных проводников в белом веществе. Симптомы могут быть сгруппированы по функциональным системам. Общепринятой для оценки клинических проявлений PC является шкала EDSS (Expanded Disability Status Scale), включающая оценку функциональных систем (FS) в ходе стандартного неврологического осмотра (описание оценки приведено араздепе 2.1) [233]. В развернутой стадии заболевания наиболее часто встречаются следующие симптомы и симптомокомплексы: нарушения зрительных функций (36-66% больных), дисфункция других черепных нервов и ствола мозга (31-85%), симптомы поражения пирамидного пути (85-97%), нарушения координации (62-87%), расстройства чувствительности (65-92%), нарушения функций тазовых органов (20-63%), когнитивные расстройства (20-95%) [12, 60, 31, 232, 335]. Характерны сочетания большинства этих симптомов, свидетельствующие о многоочаговости процесса. Их появление, как указывалось выше, происходит не одновременно, а в периоды обострений или по мере прогрессирования. Наиболее частыми начальными симптомами являются (в порядке убывания): проводниковые расстройства чувствительности, часто с парестезиями (40-48%больных), пирамидные расстройства в виде парезов (21-32%), неврит зрительного нерва (17-26%), дисфункция других черепных нервов (7-24%), нарушения координации (15 23%), дисфункция мочевого пузыря (4-7%), эпилептиформные припадки (1 2%) [S7, 160, 331, 345]. Нередко выявляются сочетания симптомов. В зависимости от преимущественной локализации манифестных очагов (и симптомов) ранее выделяли цереброспинальную, спинальную, зрительную, мозжечковую и другие формы PC. По мере прогресс и рования болезни соотношения симптомов могут меняться, а с появлением МРТ стало очевидным, что во многих случаях имеет место распространенная цереброспинальная локализация очагов. В настоящее время наиболее актуальным является определение типов течения PC, которые различаются по прогнозу и по эффектам лечения. К основным типам относят [258]: рецидивирующе-ремиттирующии рассеянный склероз (РРРС), составляющий 55-70% всех случаев и проявляющийся периодами обострений (появление симптомов) и ремиссий (полный или частичный регресс симптомов со стабилизацией неврологических функций); вторично-прогрессирующий (ВПРС), представляющий собой стадию развития РРРС с непрерывным нарастанием симптомов; первично-прогрессирующий (ППРС), проявляющийся неуклонным прогресс ированием симптомов с первых проявлений болезни - 10-15% всех случаев; прогресс и рующе-рецидивирующий (ПРРС) - менее 10%. Выделяют также несколько более редких вариантов: злокачественный («острый») монофазный тип Марбурга, доброкачественный (в рамках РРРС) - с редкими обострениями и минимальной инвалидизацией ( 1,5 балла по EDSS) через 15 лет болезни; транзиторно-прогрессирующий (ТПРС) - с одним обострением, после которого наступает стадия неуклонного прогресс и рования.
Критерии диагноза PC Poser С.М.С соавт. (1983), которые использовались до недавнего времени и до сих пор широко распространены, учитывали только рецидивирующие формы PC и включали категории достоверного, вероятного и возможного диагноза [329]. В условиях современных клинических исследований потребовались дополнения, в результате чего в 2001 г. на основе прежних были разработаны новые критерии McDonald W.I. с соавт. [276]. До 2002 г. учет данных основывался на критериях Poser СМ., поэтому они не утратили своего значения для сравнительного анализа результатов. Новые критерии, как и прежние, базируются на «диссеминации в пространстве и времени» и также используют данные дополнительных исследований: МРТ, вызванных потенциалов и анализа ЦСЖ (критерии McDonald W.I. приведены в разделе 2.1). Важными дополнениями являются учет ППРС и изменение МРТ-критериев, направленное на повышение диагностической -эффективности.
Вместе с тем, оценка разных составляющих критериев McDonald еще только предстоит. Несмотря на то, что они предназначены для более высокой специфичности диагностики PC в клинических испытаниях, это не равноценно их эффективности в ежедневной клинической практике и в целях ранней диагностики. В настоящее время появляются лишь первые сообщения относительно анализа и дальнейшей разработки критериев McDonald, в частности, в категориях диагностики ППРС. информативности МРТ спинного мозга и других [80, 352]. Очень важным аспектом оценки диагностических критериев будет анализ их эффективности у пациентов старших возрастных групп и в детском возрасте. Это приобретает чрезвычайную актуальность в условиях регистрации новых препаратов для лечения PC и разработки новых показаний для их применения, включая детский возраст.
МРТ-варианты рассеянного склероза
У большинства пациентов с клинически достоверным PC МРТ-проявления в целом соответствуют общепринятым критериям. Вместе с тем МРТ-картина у разных больных может существенно различаться, что вызывает трудности в ее интерпретации. На основе анализа данных МРТ головного мозга 300 больных достоверным PC нами выделено несколько наиболее часто встречающихся лучевых синдромов. Для одних из них описана и подтверждается корреляция с типом течения PC. Значимость других требует уточнения. Сопоставление выделенных синдромов с клиническими данным» и сопутствующими факторами позволяет говорить о МРТ-вариантах PC. Их характеристики и частота приведены в таблице 3.5.
1. Синдром хронической воспалительной демиелинизации (рис. 3.1) является наиболее характерным для PC (частота 79%). Он выявляется у большинства больных РРРС и ВПРС, а также у 40% больных ППРС.
О демиелинизации в рамках лучевого синдрома можно говорить лишь условно, на основании косвенных признаков и знания патоморфологических характеристик PC. Этому МРТ-синдрому соответствуют множественные супра- и инфратенториальные очаги в белом веществе с отчетливым преобладанием их в перивентрикулярных зонах, с признаками разного «возраста» и активности (перифокальный отек и контрастирование части очагов).
Очень редкий вариант этого синдрома (менее 1 % больных) - с преимущественной субкортикальной локализацией очагов (рис. 3.2). Наблюдаемые нами случаи относились к ВПРС со стертыми или неспецифическими проявлениями болезни в фазу рецидиви рующе-ремиттирующего течения. МРТ спинного мозга у этих больных выявляла типичные для PC очаги. Значимость этого лучевого синдрома неизвестна.
Также редко (в 1% случаев) наблюдался вариант с ранним вовлечением серого вещества, главным образом базальных ганглиев, преимушественно таламуса (рис. 3.3). В 2 случаях из 3 такой синдром в дебюте заболевания сопровождался эпидемиологическими и лабораторными данными, указывающими на нейроборрелиоз. Курс антибактериальной терапии приводил к конверсии результатов серологического и ПЦР-исследования, однако активность демиелинизирующего процесса возобновлялась через 1-2 года. Учитывая частоту вовлечения в процесс базальных ганглиев при нейроборрелиозе [83], эти случаи следует расценивать как PC, ассоциированный с лайм-боррелиозом. Возможны и другие проявления такой ассоциации. Выявление подобных случаев требует тщательного анализа данных для подтверждения их принадлежности к PC, исключения инфекционных и других процессов.
2. Синдром острой воспалительной демиелинизации (частота 9%) характеризуется косвенными признаками выраженного воспаления (крупные очаги, часто с перифокальным отеком) и монофазного развития процесса. Исходя из практических соображений в рамках этого синдрома целесообразно выделить два варианта. Псевдоту морозный вариант характеризуется картиной массивного поражения, обусловленной наличием крупного сливного очага с перифокальным отеком и иногда смещением срединных структур (рис. 3.4). Клинически эта форма может проявляться тяжелыми обострениями с последующим столь же хорошим, часто полным восстановлением функций. Впоследствии течение становится более сглаженным и типичным для PC. Первоначально возникают трудности дифференциального диагноза с опухолью мозга. Этот вариант значительно чаще наблюдается в детском возрасте. В двух наших наблюдениях процесс был расценен как неопластический, по поводу чего было предпринято нейрохирургическое вмешательство.
Следующие признаки могут использоваться как дифференциально-диагностические в подобных случаях: 1) наличие наряду с крупным опухолеподобным очагом других, мелких очагов, особенно перивентрикулярных; 2) слабая выраженность масс-эффекта при больших размерах очага и перифокального отека; 3) МРТ-исследование вдинамике.
Более редкий вариант острого диссеминированного энцефаломиелита также характеризуется массивным поражением белого вещества мозга с преобладанием крупных очагов. Очаги, как правило, окружены зоной отека и большинство из них накапливает контраст (рис. 3.5). Последнее свидетельствует об одинаковом их «возрасте», т.е. о монофазности процесса, свойственной ОДЭМ. Нередко между границей очага и перифокальной зоной отека имеется ободок гипоинтенсивного на Т2-ВИ сигнала. Предположительно, это является парамагнитным эффектом свободных радикалов в зоне перифокального скопления макрофагов [259, 287]. Такая картина возможна в дебюте PC, при этом клинические проявления не обязательно имеют признаки столь бурного процесса. Для подтверждения диагноза необходимо исследование ЦСЖ, а в сомнительных случаях -повторные МРТ с интервалом 3 месяца. По данным наших наблюдений (п=4), ОДЭМ-подобный вариант в начальный период заболевания ассоциировался с вирусной инфекцией (HSV1,2, EBV). Впоследствии, после курсов специфического лечения, МРТ-картина приобретала более «классические» черты PC (рис. 3.5).
3. Синдром мультифокально-дегенеративной лейкоэнцефалопатии (частота 8%) в большинстве случаев выявляется при ППРС. Он отличается крайне скудным количеством мелких очагов на фоне диспропорционально выраженной атрофии. Патоморфологические исследования подтверждают выраженность дегенеративных процессов при этой форме PC [260]. В нашем наблюдении при обследовании пациента на протяжении нескольких лет выявлена клинико-радиологическая диссоциация.
Она заключалась в выраженном прогрессировании инвалидизации при минимальном нарастании атрофии головного мозга и единичных новых очагах, (рис. 3.6). Усугубление дисфункции нейронов и дегенеративных процессов подтверждалось данными магнитно-резонансной спектроскопии, позитронно-эмиссионной томографии и прогрессированием атрофии спинного мозга. Раннее выявление атрофии не всегда означает последующий плохой прогноз, поскольку увеличение ликворосодержащих пространств может быть не связано с основным заболеванием.
Особо следует отметить, что синдром мультифокально-дегенеративной лейкоэнцефалопатии наблюдался нами у 60 % больных с ППРС. В 40% случаев МРТ при ППРС соответствует синдрому хронической воспалительной демиелинизации и особенности неврологического дефицита в этих случаях указывают на высокую вероятность «классического» PC в фазе вторичного прогрессирования. Таким образом, на основании выявленного лучевого синдрома ППРС можно подразделить на «истинный» и «симптоматический». Последний близок к ВПРС. Дифференциальная диагностика этих вариантов может оказаться чрезвычайно важной с точки зрения возможностей лечения: современные иммуномодулирующие препараты, неэффективные при ППРС, используются при лечении ВПРС [154]. Клинические различия между этими формами PC приводятся в главе 7.
4. Синдром мул ьтифо кально- диффузной лейкоэнцефалопатии (частота 4%) характеризуется типичным многоочаговым поражением и наличием зон диффузного изменения сигнала (повышения его интенсивности на Т2-ВИ). В одних случаях зоны диффузных изменений примыкают к задним и реже передним рогам боковых желудочков, локализуясь в местах скопления очагов. Это позволяет оценивать их как зоны лейкоарайоза. В других наблюдениях диффузные изменения захватывают большие территории белого вещества полушарий мозга на супра- и перивентрикулярном уровнях, не обязательно соответствуя зонам максимального количества очагов.
Изменения интенсивности сигнала могут быть от слабых до выраженных. В одном случае мы наблюдали очертания границ этих зон, более характерные для отека белого вещества, однако эти изменения длительно сохраняли свою выраженность после пульс-терапии кортикостероидами и в отсутствие других признаков отека (рис. 3.7). Синдрому мультифокально-диффузной лейкоэнцефалопатии соответствуют более тяжелые клинические проявления болезни с быстрым нарастанием инвалидизации. Это согласуется с недавно опубликованными данными [433]. Вероятно, в этих случаях мы имеем дело с особыми вариантами PC, характеризующимися, по крайней мере на определенных этапах, сочетанием демиелинизирующего и дисмиелинового процессов (подобно диффузному склерозу Шильдера). При этом могут иметь место врожденные дефекты миелиногенеза или диффузное страдание олигодендроцитов. Однако в некоторых ситуациях (хронические интоксикации, лечение токсичными препаратами, облучение) возможно присоединение к многоочаговому процессу диффузной токсической лейкоэнцефалопатии. Таким образом, причины вариантов МРТ-проявлениЙ PC, особенно на начальных эталах болезни, могут быть разными. Они могут заключаться в различиях направленности аутоиммунной атаки (например, на различные антигены миелина или на антигены других компонентов ткани мозга - нейрональные, глиальные или сосудистые), что приводит к различиям в локализации очагов. Может иметь место сочетание PC с инфекционным процессом, индуцировавшим первую клиническую атаку демиелинизирующего заболевания. Это также сопровождается особенностями локализации очагов. Кроме того, различия в механизмах развития иммунопатологических реакций приводят к разной степени выраженности воспаления и нейродегенерации. Последнее проявляется МРТ-различиями в размерах очагов, выраженности перифокальных и диффузных изменений.
Изменения СМГ в головном мозге при разных типах течения PC и их связь с неврологической симптоматикой
РРРС; значимых корреляций не выявлено.
ВПРС+ППРС, снижение СМГ: RT1 (ПБ 20, 37).
ВПРС+ППРС, повышение СМГ: l.CA. RCA (гиппокамп. билатерально): подкорковые ядра: LNC, RNC {хвостатое ядро, билатерально). LNL (левое лентикулярное ядро); LTH, RTH (таламус, билатерально).
Эти результаты представлены в таблице 4.6. Обращает на себя внимание тот факт, что, несмотря на снижение метаболизма глюкозы в соматомоторных зонах доминантного, а впоследствии и недоминантного полушария при PC (см. таблицы 4.4, 4.5), изменения в двигательных структурах не коррелируют с выраженностью двигательных расстройств. Возможные объяснения этой диссоциации представлены в разделе 4.6. При прогрессирующем течении PC изменения СМГ демонстрируют зоны относительного повышения метаболизма глюкозы в комплексе подкорковых структур (таблица 4.6, рис. 4.5, 4.6).
РРРС, снижение СМГ: LCER, RCER (мозжечок, билатерально).
ВПРС+ППРС, снижение СМГ: LCER, RCER (мозжечок, билатерально), LMSMT (метаталамус и коленчатое тело, слева).
ВПРС+ППРС, повышение СМГ: LFA (ПБ 4), LGA (ПБ 39), LGSM (ПБ 40), ЬТМ(ПБ21,35,36).
Эти результаты представлены в таблице 4.7.
Из приведенных в таблице данных видно, что в подгруппах с рецидивирующим и прогрессирующим течением PC имеется билатеральное снижение СМГ в сером веществе мозжечка. Эти изменения характерны и для группы PC в целом (рис. 4.7).
При прогрессирующих типах течения указанные выше изменения сопровождаются относительным повышением СМГ в области ПБ 4 (как и в общей группе PC), а также ПБ 39, 40 и ПБ 21. 35 и 36. Наиболее значимый коэффициент корреляции между повышением СМГ и степенью мозжечковых нарушений отмечен для первичной соматомоторной зоны (ПБ 4). Обсуждение взаимосвязи этих изменений приводится в разделе 4.6. Снижение СМГ в области метаталамуса и коленчатого тела трудно анализировать, т.к. разрешающая способность ПЭТ является недостаточной для оценки этих функционально неоднородных структур.
РРРС, снижение СМГ: LFII, RFII (ПБ 45,47).
ВПРС+ППРС, повышение СМГ: LPRC (ПБ 7), LPS и RPS (ПБ 7), LTH (таламус).
Эти результаты представлены в таблице 4.8. Различия между двумя подгруппами PC выявляют те же закономерности, что и для нарушений в других функциональных системах: при рецидивирующем течении PC выраженные сенсорные нарушения сопровождаются только регионарным снижением СМГ. в то время как при прогрессирующем течении PC имеются зоны с относительным повышением СМГ (рис. 4.8 - 4.11).
При сопоставлении изменений СМГ с МРТ-особенностями многоочагового поражения учитывали также длительность PC, тип течения (рецидивирующее или прогрессирующее) и выраженность неврологического дефицита по функциональным шкалам (FS) EDSS. Оценка МРТ- очагов осуществлялась визуально и с помощью линейных измерений в соответствии со стандартными протоколами клинических МРТ-исследований.
Выраженность многоочагового поражения и локализация МРТ-очагов широко варьировали у пациентов с разной длительностью PC и не коррелировали с ней. При анализе регионарных изменений данные ПЭТ и МРТ также демонстрировали отсутствие корреляций. При небольшой длительности PC снижение СМГ наблюдалось в лобной доле доминантного полушария, в то время как очаговые изменения на МРТ в большинстве случаев регистрировались билатерально, чаще были асимметричными, иногда с преобладанием либо в левой, либо в правой гемисферах. У пациентов со снижением СМГ в двигательных и речевых зонах левой лобной доли не зарегистрировано преобладания правосторонней неврологической симптоматики или наличия речевых расстройств.
Отсутствие корреляции СМГ с МРТ-параметрами при небольшой длительности PC свидетельствует о том, что ПЭТ отражает иные по сравнению с МРТ закономерности патологического процесса. Последние обсуждаются в разделе 4.6.
В подгруппах больных с разными типами течения PC данные ПЭТ сравнивали с МРТ-картиной многоочагового поражения (устанавливали МРТ синдром, отражающий характер и объем поражения), а также с линейным показателем регионарной атрофии мозга (интеркаудатный показатель) [115, 222].
В подгруппе больных РРРС МРТ-картина в большинстве случаев соответствовала синдрому хронической воспалительной демиелинизации, т.е. типичным МРТ-проявлениям PC, удовлетворяющим диагностическим критериям [82, 276, 400]. У одного пациента выявлен МРТ-синдром острой воспалительной демиелинизации с крупным псевдотуморозным очагом и масс-зффектом. У всех пациентов этой подгруппы изменения СМГ соответствовали описанным в разделе 4.3. Если регионарное снижение СМГ, например, в сером веществе лобных долей коррелировало бы с наличием очагов демиелинизации в подлежащем белом веществе, то можно было бы предполагать, что ПЭТ отражает нарушения метаболизма, связанные с разобщением коры и подкорково-стволовых образований. Однако в наших наблюдениях нет соответствия между зонами регионарного снижения СМГ и преобладанием поражения белого вещества в одноименных областях. Данные патоморфологических исследований свидетельствуют о том, что в сером веществе очагов может быть не меньше, чем в белом, однако они плохо визуализируются на МРТ. Тем не менее, патоморфологические исследования также не выявляют закономерных количественных различий в очаговом поражении серого вещества лобных и других долей головного мозга [223].
Подгруппу больных с прогрессирующим течением болезни составили 5 человек с ВПРС и 3 человека с ППРС. При ВПРС МРТ-картина в основном соответствовала синдрому хронической воспалительной демиелинизации. Отличие от РРРС в целом заключалось в большей выраженности очагового поражения с наличием 40 - 50 и более очагов, а также выраженности атрофических процессов в виде смешанной (внутренней и наружной) гидроцефалии и достоверно более высокого интеркаудатного показателя (0,25 в группе ВПРС по сравнению с 0,12 в группе РРРС). У одной пациентки выявлены особенности МРТ- паттерна в виде относительно небольшого общего объема поражения с преимущественно субкортикальной локализацией мелких очагов при интактных перивентрикулярных зонах и умеренном очаговом поражении шейного отдела спинного мозга.
При ППРС МРТ-изменения у всех больных были представлены синдромом мул ьтифо кально-дегенеративной лейкоэнцефалопатии и характеризовались скудным количеством очагов или единичными очагами на фоне умеренной атрофии. Интеркаудатный показатель при ППРС составил в среднем 0,22. МРТ головного мозга в этой подгруппе ни в одном случае не соответствовала диагностическим критериям [82, 276, 400]. и эта особенность ППРС подчеркивается экспертами [392].
Несмотря на столь существенные МРТ-различия в подгруппах ВПРС и ППРС. данные ПЭТ у них были весьма сходными. Билатеральные зоны регионарного снижения СМГ сочетались с наличием зон повышения СМГ преимущественно в подкорковых ядрах. При этом МРТ-очаги в области подкорковых ядер были единичными и имели место лишь у 2 из 8 пациентов. В противовес выраженным различиям очаговых изменений МРТ сходство обеих подгрупп с прогрессирующим течением заключалось в выраженности атрофии мозга с высоким значением интеркаудатного показателя.
Алгоритмы дифференциальной диагностики идиопатических воспалительных демиелинизируюших заболеваний ЦНС
В 58,9% случаев изолированного НЗН этиология не была установлена. У этих пациентов на МРТ не выявлено значимых изменений. Тем не менее известно, что в дальнейшем у части из них развивается PC. Встречаются часто рецидивирующие изолированные невриты попеременно на оба глаза (до 4-5 атак) с появлением типичных изменений на МРТ только через 2-3 года. ЦСЖ в этих случаях выявляет изменения уже при первом обострении, указывая на высокую вероятность PC. В других случаях изолированный НЗН представляет собой монофазное демиел и низиру юшее заболевание (нередко параинфекционное), и может расцениваться как локальная форма ОДЭМ. Демиелинизирующие НЗН часто имеют ретробульбарную локализацию (54,6%) невритов при PC и 65,1% невритов невыясненной этиологии) и в 84,6% случаев характеризуются хорошим восстановлением функций.
Основные дифференцируемые заболевания: НЗН при системных и локальных инфекционных процессах встречаются у лиц молодого и среднего возраста. Особого внимания в этой подгруппе заслуживают сифилитические невриты, которые могут не отличаться от невритов другой этиологии при стертом течении основного процесса. В ряде случаев трудна дифференциальная диагностика с передней и задней ишемической невропатией, которая может сопровождаться многоочаговыми изменениями по данным МРТ. Болеют преимущественно люди среднего и пожилого возраста.
Двусторонним НЗН у взрослых изредка манифестирует PC. чаще ОДЭМ или оптикомиелит. При изолированном двустороннем НЗН необходимо исключить токсические невриты (этанол, метанол), а также зрительную атрофию Лебера. Последним свойственно плохое восстановление зрительных функций. В детском возрасте двусторонние НЗН могут быть изолированными, с последующим хорошим регрессом. Нередко они оказываются первым проявлением PC или ОДЭМ.
Необходимое обследование включает комплексный офтальмологический осмотр и МРТ головного мозга. При выявлении мультифокальных изменений в белом веществе анализ данных МРТ часто позволяет отличить картину демиелинизирующего заболевания от проявлений васкулопатии. Последняя встречается при артериальной гипертензии, а также при системных заболеваниях соединительной ткани, которые по клиническим проявлениям могут имитировать PC.
Исследование ЦСЖ при изолированном оптическом неврите в случае выявления повышенного уровня СЛЦ-к имеет высокую прогностическую значимость (35% при катамнезе 5 лет) в отношении последующего развития PC. Наоборот, нормальные показатели ЦСЖ сопряжены с малой вероятностью дальнейшего развития PC.
Острый поперечный миелит (монофазное и рецидивирующее течение)
Заболевание встречается редко (4 наблюдения среди наших пациентов с ИВДЗ), развивается остро с прогрессированием симптомов на протяжении нескольких часов или дней, поражает преимущественно шейно-грудной отдел с захватом всего поперечника спинного мозга. Миелиту в ряде случаев предшествует инфекция, нередко в легкой форме (респираторное заболевание, герпетическая инфекция), реже - травма. Остаточный неврологический дефицит после перенесенного миелита нередко бывает выраженным. Описаны единичные случаи рецидивирующего течения миелита. Рецидивы, как правило, также единичные, тяжелые, могут отстоять от первого эпизода на много лет.
Необходимое обследование включает МРТ спинного мозга с последующим анализом ЦСЖ (при отсутствии экстрамедуллярной компрессии спинного мозга). МРТ выявляет типичные очаги, в остром периоде с отеком, занимающие в длину более 2 позвоночных сегментов, а на поперечных срезах демонстрирует субтотальное поражение. МРТ-исследование позволяет исключить альтернативные процессы. В ЦСЖ иногда наблюдается умеренный мононуклеарный плеоцитоз и (или) умеренное повышение белка как следствие ликвородинамических нарушений. Интратекальный гуморальный ответ нехарактерен.
К наиболее частым дифференцируемым заболеваниям в этих случаях относятся PC и компрессионное поражение спинного мозга. Компрессия (спондилогенная или неопластическая) выявляется с помощью МРТ. Клинические признаки асимметричного парциального поражения спинного мозга, МРТ-очаги по протяженности менее 2 позвоночных сегментов, типичные изменения на МРТ головного мозга и в ЦСЖ указывают на PC. Картина острого поражения спинного мозга на шейном уровне может быть проявлением спинального инсульта. Диагноз трудно заподозрить при развитии инсульта в молодом возрасте, в отсутствие явных предрасполагающих сосудистых факторов. В нашем наблюдении (больная Б., 18 лет) спинальный инсульт проявился подострым (на протяжении 12 часов) развитием тяжелых неврологических симптомов, включающих тетраплегию, тетраанестезию, трофические расстройства и острую задержку мочи при сохранности мышечно-суставного чувства. Клинические проявления соответствовали бассейну передней спинальной артерии. МРТ в остром периоде выявила очаг с веретенообразным утолщением спинного мозга, типичный для поперечного миелита. Спустя 1,5 месяца на сагиттальных МРТ-изображениях слабо визуализировался очаг клиновидной формы в передних отделах шейного утолщения, соответствовавший представлению о спинальиом инсульте. Выявлена выраженная гипоплазия правой позвоночной артерии и соответствующего костного канала. Инсульту предшествовал легкий фарингит, а исследование ЦСЖ не исключало активность герпетической инфекции (вирусы герпеса HSV1.2 и HHV6) - см. также таблицу 6.6. Очевидно, в развитии спинального инсульта у этой пациентки сыграли роль несколько пусковых факторов, не исключено развитие параинфекционной васкулопатии. Диагностика в данном случае являет пример необходимости тщательного неврологического осмотра, который явился ведущим в установлении правильного топического диагноза.
Редко встречаются вторичные поперечные миелиты: при СКВ. вирусной инфекции, нейроборрелиозе, нейросаркоидозе.
Вспомогательное обследование при подозрении на вторичный характер процесса включает рентгенографию грудной клетки, определение в крови антинуклеарного фактора и антител к двуспиральной ДНК, при вероятности вирусной или бактериальной инфекции - ПЦР в ЦСЖ и уровень антител в сыворотке.
Острый стволовой энцефалит
Это редкая форма изолированного монофокального синдрома. Клинические проявления включают симптомы вестибу лопати и и мозжечковой атаксии с системным головокружением, рвотой и интенционным тремором. Симптомы полностью регрессируют в течение 1 - 3 недель. В отдельных случаях наблюдаются единичные рецидивы также с хорошим регрессом. МРТ иногда выявляет единичные очаги в стволе, ножках мозжечка или мозжечке. Исследование ЦСЖ неинформативно. Указанный синдром лишь на основании косвенных данных можно отнести к демиелинизирующим, особенно при отсутствии МРТ-очагов. Тем не менее, у части больных в дальнейшем развивается типичный PC.
Основные дифференцируемые заболевания: сходство с острым стволовым энцефалитом имеет постинфекционная острая атаксия Лейдена-Вестфаля. Не исключено, что это два варианта одного состояния, развивающегося как параинфекционный иммуноопосредованный процесс (наподобие радикулопатии Гийена-Барре и других хорошо изученных иммунопатологических монофазных заболеваний) с неизвестными пока антигенами-мишенями. Оба встречаются крайне редко (по 2 наблюдения в наших случаях), провоцируются в большинстве случаев вирусной инфекцией и имеют благоприятное течение в связи с отсутствием грубых морфологических изменений.
Центральный понтинный миелинолиз, протекающий в легкой форме, также может иметь сходство с острым стволовым энцефалитом (в 2 наших наблюдениях пациенты после МРТ-исследования были направлены с предположительным диагнозом PC). Заболевание относится к демиелинизирующим процессам, но не является воспалительным. В типичных случаях присутствует явный дисметаболический фактор (алкогольная интоксикация, заболевания печени, гипонатриемия с последующей неадекватной коррекцией), позволяющий правильно интерпретировать клинические данные. МРТ-картина весьма характерна, с дискретной зоной измененного сигнала в центральных отделах моста мозга. Иногда регистрируются очаги в белом веществе гемисфер мозга, напоминающие PC. В ЦСЖ отсутствуют иммунопатологические сдвиги.
Вирусные стволовые энцефалиты (чаще регистрируется герпетическая инфекция HSV!) протекают более тяжело, с более разнообразными стволовыми синдромами и могут волнообразно прогрессировать.
Наиболее часто синдром острого стволового энцефалита у молодых пациентов являет собой дебют PC (таблица. 7.2). МРТ и исследование ЦСЖ подтверждают диагноз, однако в ряде случаев характерные изменения и соответствие критериям PC наблюдаются спустя несколько лет.
