Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 9
1.1. Миелин. Миелинизация нервной системы. Нарушение миелинизации 9
1.2. Болезни белого вещества центральной нервной системы 13
1.3. Патогенез воспалительной демиелинизации 15
1.3.1. Нейроиммунология 16
1.3.2. Патофизиология клинических симптомов 23
1.4. Воспалительные демиелинизирующие заболевания детского возраста (история изучения, клиника, диагностика) 24
1.4.1. Рассеянный склероз у детей 24
1.4.2. Острый диссеминированный энцефаломиелит 37
1.4.3. Болезнь Шильдера 43
1.4.4. Оптический нейромиелит Девика 45
1.4.5. Подострый склерозирующий панэнцефалит 46
1.4.6. Опсоклонус-миоклонус синдром 51
1.5. Иммуномодулирующее лечение воспалительных демиелинизирующих заболеваний у детей и подростков 55
1.5.1. Лечение рассеянного склероза у детей 55
1.5.2. Лечение других воспалительных демиелинизирующих заболеваний 58
Глава 2. Материалы и методы исследования 63
2.1. Общая характеристика больных 63
2.2. Методы исследования 64
Глава 3. Рассеянный склероз детского возраста 76
3.1. Демографическая характеристика пациентов с PC 76
3.2. Клиническая характеристика дебюта PC 82
3.3. Клиническое течение PC 90
3.4. Когнитивные нарушения у больных с PC 98
3.4.1. Общая характеристика когнитивных нарушений 98
3.4.2. Оценка нарушений психических функций (по результатам общего нейропсихологического обследования) 99
3.4.3. Оценка нейропсихологического профиля пациентов 101
3.4.4. Оценка состояния внимания 103
3.5. Лабораторные исследования 104
3.6. Характеристика МРТ изменений 107
3.7. Электрофизиологические исследования 114
Глава 4. Острый диссеминированный энцефаломиелит (ОДЭМ) 117
4.1. Демографическая характеристика пациентов с ОДЭМ 117
4.2. Клиническая характеристика дебюта ОДЭМ 121
4.3. Клиническое течение ОДЭМ 136
4.4. Лабораторные исследования 138
4.5. МРТ головного мозга 141
4.6. Электрофизиологические исследования 142
Глава 5. Сравнительный анализ PC и ОДЭМ 144
5.1. Сравнительная характеристика PC и ОДЭМ 144
5.2. Алгоритм дифференциальной диагностики PC и ОДЭМ 159
Глава 6. Другие воспалительные демиелинизирующие заболевания 163
6.1. Миелинокластический диффузный склероз Шильдера 163
6.2. Подострый склерозирующий панэнцефалит 179
6.3. Опсоклонус-миоклонус синдром 196
Глава 7. Лечение воспалительных демиелинизирующих заболеваний 203
7.1. Лечение рассеянного склероза 203
7.2. Лечение других воспалительных демиелинизирующих заболеваний 206
Заключение 218
Выводы 238
Практические рекомендации 239
Список литературны 241
Приложения 264
Список сокращений 270
- Рассеянный склероз у детей
- Характеристика МРТ изменений
- Сравнительная характеристика PC и ОДЭМ
- Лечение других воспалительных демиелинизирующих заболеваний
Введение к работе
1. Актуальность темы: В последнее десятилетие с появлением новых методов нейровизуализации и лекарственных препаратов, способных препятствовать прогрессированию патологического процесса, достигнуты существенные результаты в диагностике и лечении демиелинизирующих заболеваний (ДЗ). Несмотря на это, проблема ДЗ остается одной из самых актуальных в неврологии (Завалишин И.А., 2003, Гусев Е.И., 2006). Наиболее распространенное ДЗ - рассеянный склероз (PC) - занимает лидирующее место в инвалидизации пациентов молодого возраста. По данным эпидемиологических исследований средняя распространенность PC в мире составляет около 50:100000 населения, в России 34,2 - 59,9 на 100000 (Иерусалимский А.П., 1985г, Бойко А.Н., 2006).
Хотя типичный возраст клинического проявления PC — 20 - 40 лет, в 2 - 7 % всех случаев дебют PC приходится на детский возраст (Duquett Р.1987, Ruggieri М., 1999, Гузева В.И., 2002, Маслова О.И., 2003, Петрухин А.С, 2004). Частота PC у детей составляет 1,35 - 2,5 на 100000, у детей грудного и раннего детского возраста 0,4 -1,4:100000 (Ruggieri М., 1999, Gadoth N., 2003, Kahana Т., 2003).
Ранее считалось, что PC крайне редко встречается в детском возрасте. Многие исследователи связывали это с трудностью выявления начальных проявлений PC у детей, обусловленных нестойкостью и полиморфностью инициальных симптомов, которые редко классифицируются как дебют ДЗ (Вольфсон Р.А.,1939, Гиткина Л.С.,1956, Цукер М.Б.,1972, Бадалян Л.О.,1974)
Исследования последних лет свидетельствуют о росте заболеваемости PC у детей и подростков (Гусев Е.И., 2004, Евтушенко С.К., 2006, Brenda В, 2006). Между тем, PC у детей изучен недостаточно. Литературные сведения о частоте, возрасте начала, особенностях дебюта, течении и прогнозе PC у детей противоречивы (Байдина Т.В.,1990, Ефименко В.Н.,2000, Быкова О.В.,2002).
Полиморфизм и вариабельность клинических симптомов PC, существование целого ряда заболеваний мимикрирующих воспалительную демиелинизацию ЦНС, создают диагностические трудности. Единых международных критериев диагностики PC с дебютом в возрасте до 10 лет и ОДЭМ на сегодня нет (Tardieu М, Mikaeloff Y, 2004). Начало
диссеминированного воспаления ЦНС у детей может быть началом как острого диссеминированного энцефаломиелита (ОДЭМ), так и PC, и наиболее важным является определение риска рецидива и правильный выбор соответствующей терапии.
Что касается других воспалительных демиелинизирующих заболеваний (ВДЗ) у детей - миелинокластического диффузного энцефалита Шильдера, подострого склерозирующего панэнцефалита Ван Богарта (ПСПЭ), то они изучены гораздо меньше PC и ОДЭМ. Вопрос нозологической самостоятельности болезни Шильдера дискутируется. Некоторые авторы рассматривают его как атипичный вариант PC, другие - как инфекционно-аллергический энцефалит (S.Scolding,2001, Деконенко Е.П.,2006).
ПСПЭ сложно диагностировать на начальных стадиях заболевания, вероятность ошибочного диагноза высока (G. Gallucci, 2001). Прежде это заболевание считалось фатальным, в настоящее время, в связи с уточнением этиологии и появлением на фармакологическом рынке новых противовирусных и иммуномодулирующих препаратов, появилась возможность воздействовать на патологический процесс, когда воспалительные изменения еще обратимы.
Опсоклонус - миоклонус- синдром (ОМС) - воспалительное заболевание ЦНС аутоиммунного характера с поражением мозжечка и его связей. Распространенность параинфекционного ОМС составляет 1:10 млн (Pranzatelli М.,2004). Данные о распространенности ОМС у детей в литературе не сообщаются.
ВДЗ относятся к группе иммунопатологических заболеваний. В настоящее время большинство исследователей считают, что демиелинизация является следствием нарушения иммунологической толерантности к основному белку миелина (ОБМ) с последующим развитием сложного каскада аутоиммунных реакций в ЦНС (Kell L.,1999, Гервазиева В.Б.,2000, Шмидт Т.Е.,2006). Полагают, что основную роль в инициации иммунного ответа на миелиновые структуры играют вышедшие из - под контроля аутореактивные к ОБМ ТЫ-лимфоциты. AT к ОБМ специфически взаимодействуя с олигодендроцитами и миелином, оказывают выраженное миелинолитическое действие. Между тем, иммунопатологическое значение AT к ОБМ при ВДЗ до конца не изучено.
Диагностическая возможность электрофизиологических методов исследования (ЗВП, АСВП) и методов нейровизуализации при ВДЗ у детей в настоящее время окончательно не уточнена (D.Brass, 2003, Y.Mikaeloff, 2004).
Дифференциально - диагностические различия ВДЗ разработаны неполно, вместе с тем, их систематизация необходима для ранней диагностики, дифференцированной терапии и определения прогноза.
Иммуномодулирующая терапия широко используется у пациентов с PC, безопасность применения и переносимость хорошо обоснованы, но исследования ограничиваются возрастом пациентов старше 18 лет. Проблема патогенетического лечения PC у детей остается нерешенной, хотя имеются литературные сообщения о клиническом применении и эффективности бета-интерферонов у детей (Adams А., 1999; Waubant Е, 2001, Mikaeloff Y., 2001; Tenenbaum S., 2001, Banwel В., 2006, Тотолян Н.А., 2004, Быкова О.В., 2006 ).
Данные положения определяют актуальность настоящего исследования.
Цель исследования: на основе изучения клинических, иммунологических, нейрорадиологических, электрофизиологических характеристик ДЗ детского возраста выработать стратегию диагностики и лечения ВДЗ.
Задачи исследования
1. Определить структуру и частоту воспалительных демиелинизирующих
заболеваний у детей с поражением белого вещества головного мозга.
Выявить особенности дебюта, клиническое течение и характер иммунологических, нейрорадиологических (МРТ), электрофизиологических показателей при PC детского возраста и определить факторы, влияющие на прогноз.
Исследовать клинические проявления, характер иммунологических, нейрорадиологических, электрофизиологических показателей при ОДЭМ у детей.
Провести сравнительный анализ PC и ОДЭМ и определить критерии их ранней дифференциальной диагностики.
Определить клинические, иммунологические и нейрорадиологические показатели редких форм ДЗ ЦНС у детей - диффузного миелинокластического
энцефалита Шильдера, подострого склерозирующего панэнцефалита, параинфекционного опоклонус-миоклонус синдрома.
6. Разработать оптимальный алгоритм диагностики и лечения ВДЗ
детского возраста.
7. Изучить эффективность иммуномодулирующей терапии у пациентов с
ВДЗ ЦНС.
Научная новизна исследования:
Впервые определена структура ВДЗ у детей с поражением белого вещества головного мозга.
Изучены начальные клинические симптомы PC в различных возрастных группах и представлена их динамика в процессе развития заболевания. Впервые проведено нейропсихологическое обследование пациентов в начальном периоде PC и выявлено нарушение когнитивных функций.
Впервые проведен сравнительный клинико - диагностический анализ PC и ОДЭМ и создан диагностический алгоритм, позволяющий с высокой степенью достоверности (для PC с точностью 98%, ОДЭМ - 96%) проводить дифференциальную диагностику PC и ОДЭМ.
Впервые проведено комплексное клиническое, нейрорадиологическое, иммунологическое, патоморфологическое изучение миелинокластического диффузного склероза Шильдера у детей.
На основании комплексного клинического, электрофизиологического,
нейрорадиологического, иммунологического, патоморфологического
исследований на репрезентативной группе больных впервые представлена характеристика ПСПЭ у детей.
Впервые в отечественной неврологии подробно изучена клиническая и иммунологическая характеристика параинфекционного ОМС у детей.
Определены показания к дифференцированной терапии ОМС и ОДЭМ, представлена возможность иммунологического мониторинга проводимой терапии, эффективность иммуномодулирующей терапии при ВДЗ у детей.
Практическая значимость:
Своевременное определение начальных признаков ВДЗ улучшит их раннюю диагностику у детей и подростков.
Разработанный алгоритм дифференциальной диагностики PC и ОДЭМ позволит диагностировать заболевания с высокой точностью и назначать своевременное адекватное лечение.
Уточнение патогенетических факторов ВДЗ позволит определить группу риска по развитию ОДЭМ, МДЭМ, ОМС и болезни Шильдера.
Высокая эффективность бета - интеферона при PC в детском возрасте позволит расширить показания к его применению в возрастном аспекте и предотвратит раннюю инвалидизацию детей и подростков.
Ранняя коррекция нарушений когнитивных функций при PC улучшит качество жизни и социальную адаптацию детей и подростков с PC.
Внедрение в практику. Материалы диссертации использованы в практической деятельности неврологических отделений Российской детской клинической больницы, Городской детской клинической (Морозовской) больницы, детской консультативной неврологической поликлиники г. Москвы. Основные положения диссертации используются в преподавании неврологии студентам, интернам, ординаторам и слушателям ФУВ на кафедре нервных болезней педиатрического факультета РГМУ. По результатам выполненной работы составлены методические рекомендации для практических врачей. Различные аспекты диссертационной работы явились основанием для планирования новых научных тем кафедры, в настоящее время выполняются 2 кандидатские диссертации.
Апробация работы. Диссертация выполнена в соответствии с планом научных исследований РГМУ. Материалы диссертации были представлены на 7-м, 8-м Всероссийском съездах неврологов (Н. Новгород, 1995, Казань, 2001), 5-м конгрессе по детской неврологии стран Азии и Океании (Стамбул, Турция, 1996), 5-м Международном конгрессе «Современные технологии в педиатрии и
детской хирургии» (Москва, 2005), 6-м Европейском конгрессе по детской неврологии (Ґетеборг, Швеция, 2005); 13-м Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006). Работа обсуждена и апробирована на совместной конференции кафедры нервных болезней педиатрического факультета РГМУ с курсом ФУВ по детской неврологии и эпилептологии и лаборатории генетически - детерминированных заболеваний нервной системы
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на страницах, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 69 таблицами, 43 рисунками. Библиографический указатель включает 112 отечественных и 275 зарубежных источников.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 30 научных работ, из них 10 статей в реферируемых журналах, 1 глава в книге «Неврология детского возраста», 13 - в сборниках, 6 - зарубежных публикаций и 1 методическое пособие для врачей.
Автор выражает глубокую признательность научному консультанту - зав. кафедрой нервных болезней педиатрического факультета РГМУ профессору А.С.Петрухину за предоставление темы диссертации и научное руководство; профессорам Калининой Л.В.,. доценту Дунаевской Г.Н. за большую консультативную помощь в работе. Автор благодарит за сотрудничество зам. главного врача РДКБ, к.м.н. Болотова А.А., зав. лабораторией аллергодиагностики НИИВС им. Н.И.Мечникова РАМН профессора Гервазиеву В.Б., зав. кафедрой психологии РГМУ профессора Микадзе Ю.В.
Рассеянный склероз у детей
PC - воспалительное демиелинизи-рующее заболевание с признаками многоочагового поражения ЦНС, протекающее с обострениями и ремиссиями и прогредиентно.
История изучения PC у детей. С момента выделения PC в отдельную нозологическую форму (158,159,168) были опубликованы многочисленные сообщения о начале PC в детском возрасте. Но существование PC у детей длительно подвергали сомнению и не признавали. Большинство из опубликованных случаев PC у детей расценивали как параикфекционный или поствакцинальный энцефаломиелит или метаболические заболевания. Классическим примером этих ошибок явились клинические случаи, описанные Шильдером (317,353). Случаи PC у детей, подтвержденные на аутопсии, также вызывали сомнения (226). В 1883 году P.Marie описал PC у 13 детей. Но еще в 1939 году Вольфсон в статье «К клинике PC в детском возрасте» пишет, что возможность заболевания PC в детском возрасте некоторыми авторами до сих пор «отрицается» (24). Только благодаря достижениям биохимии, иммунологии, молекулярной генетики во второй половине XX столетия, появилась возможность во многих случаях дифференцировать миелинопатии от миелинокластических заболеваний и выделить PC из группы наследственных заболеваний, протекающих с повреждением миелина.
С 1969 года было опубликовано 24 случая PC с началом в возрасте до 5 лет, подтвержденные документально, и не вызывающие сомнения. Вплоть до 1990 г. дебют болезни до 18-летнего возраста имели (по имеющимся публикациям) фактически около 400 пациентов с PC (179,180,202, 221,315,341,351). М. Б. Цукер считала, что развитие PC в детском возрасте, типично, но инициальные, обычно нестойкие и полиморфные симптомы заболевания у детей просто редко квалифицируются как проявления PC (101). О.А.Хондкариан и И. А. Завали шин из 800 обследованных больных PC дебют заболевания до 15 лет установили у 33 (4,1%) пациентов, из них у 3 (0,4%) в возрасте до 10 лет (97). P.Duqueette и соавт. начало заболевания в возрасте до 16 лет отметили у 125 (2, 7%) из 4632 больных с PC (180).
С 80 - 90-х годов XX столетия предприняты первые попытки обобщения данных о PC у детей и определения клинических особенностей заболевания в детском возрасте. В таб. 1 приводятся результаты клинического изучения PC у детей в ведущих научных центрах мира.
Эпидемиология. Хотя PC считается заболеванием лиц молодого возраста (20-40 лет), в 1,2 - 6% случаев дебют PC происходит до 16 лет. В литературном обзоре N. Gadoth отмечает: «в какой-то степени удивительно, что PC редко рассматривается у детей, и особенно у младенцев. У маленького ребенка с прогрессирующим неврологической симптоматикой и повреждением белого вещества на МРТ, большинство педиатров и детских неврологов, обычно в начале исключают нейро метаболические заболевания, такие как митохондриальные заболевания, органические и аминоацидопатии, лей коди строфи и (метахроматическую и адренолейкодистрофию), инфекции (нейроборрелиоз, СПИД), нейросаркоидоз, лимфому, ОДЭМ и, наконец, васкулопатии (226,352). Между тем, распространенность всех форм метахроматической лейкодистрофии (МЛД) идентична PC с дебютом в детском возрасте». Частота МЛД составляет 1:40000 новорожденных или 2,5:100000 (281). Частота начала PC в возрасте до 15 лет составляет 2,7 - 5% всех случаев (341,180), при этом начало в младенческом возрасте и раннем детстве наблюдается в 0,2-0,7% всех случаев PC (180,163). Действительно, из 49 детей с PC, у которых дебют PC был в возрасте до 6 лет, 5 (10,22%) имели первые клинические симптомы в возрасте 10 - 23 месяцев (341). В соответствии с этими цифрами, частота PC детского возраста составляет 1,35 - 2,5:100000, в то время как у младенцев и детей раннего детского возраста она составляет от 0,4 до 1,4:100000.(299).
Тот факт, что диагноз PC в раннем детском возрасте рассматривается не часто, подтверждено работой М. Ruggieri и соавт. (341). Они описали 6 детей с PC, которые испытывали первые симптомы PC в среднем в возрасте 4,36 года (от 3,6 до 5,1 года), но диагноз PC был поставлен с отсрочкой в 2 - 5,4 года.
Этиология. Первая интерпретация эпидемиологических данных основана на воздействии окружающей среды. Было отмечено, что PC редко встречается в Японии и Африке, но заболеваемость PC повышена среди африканских американцев и японских американцев (237,320,385). Это позволило предположить, что у индивидуумов, мигрирующих от низкой к высокочастотной области заболеваемости PC, увеличивается риск развития PC, а - от высокой к низкочастотной области, наоборот, уменьшается (118,119,162, 176,219,254,261,347). Таким образом, индивидуумы, эмигрирующие в детском возрасте в области высокого риска, скорее принимают риск PC нового места проживания, нежели поддерживают риск PC места их рождения (163).
Многие авторы (118,119,128,163,176,219,261,347) считают, что экзогенное влияние должно произойти в определенный возрастной период (препубертатный или пубертатный). Причина расположения «критического» возрастного периода в этом диапазоне неизвестна, но предполагается, что этот период является наиболее уязвимым по возможности воздействия на незрелую иммунную систему, приводящий в будущем к развитию аутоиммунного процесса (118,119,128,176).
Некоторые авторы (86,119,128,176,360) считают, что неблагоприятное воздействие именно в детском возрасте, например, возраст, в котором ребёнок перенёс инфекцию, связано с развитием PC. По их мнению, PC имеет инкубационный или латентный период, и предусматривают в этом очевидность медленного вируса (261). В свете эпизода эпидемии, произошедшего на Фарерских островах, интервал между воздействием «этиологического агента PC» и клиническим дебютом PC, предполагают, около или более шести лет.
Было установлено, что экспрессия клинического заболевания в детском возрасте может последовать за вирусной инфекцией, «сенсибилизацией» или иммунной стимуляцией (263). Причастными к развитию PC могут быть многие микроорганизмы и вирусы (128, 211,215). R. Riconen и соавт. указывают, что из 10 обследованных детей с ОН, имевших впоследствии достоверный PC, у 5 детей ОН развился в период от 3 дней до 1 мес. после иммунизации живой аттенуированной вакциной (338). Пациенты с ОН перенесли корь и коклюш относительно поздно по сравнению с контрольной группой здоровых детей. У 4 детей в анамнезе были судороги, у 3 - менингит, энцефалит и у 1-го сотрясение головного мозга. Аналогичные состояния встречались только у 11 из 162 детей контрольной группы (80% и 6,9% , соответственно).
Ascherio и соавт, в проспективном исследовании 62349 женщин показали, что в сыворотке крови пациентов, у которых позже развивался PC, перед началом болезни были повышены антитела к вирусу Эпштейн-Барр (EBV) по сравнению с контрольной группой (126). EBV вызывает особый интерес, поскольку является широко распространенным состоянием, при котором инфицируются В-лимфоциты и наблюдается увеличение антиген специфичных цитотоксических Т-клеток, сохраняющихся на высоких уровнях в течение многих лет (126).
"Возрастное влияние миграции" связывалось с вакцинацией у детей как причиной, предрасполагающей к развитию PC. Но ряд направленно проведенных исследований не обнаружили корреляцию между вакцинацией в детстве и последующим развитием PC (126,166,208). Обеспокоенность современной общественности в отношении безопасности прививок детского возраста (в особенности гепатита В) побудило ВОЗ созвать специальную консультативную сессию, которая тщательно рассмотрела все доступные данные нескольких стран о вакцинации против гепатита В и PC (127,223,348). Комитет не нашел доказательств, подтверждающих связь между вакцинацией гепатита В и развитием или увеличением заболеваемости PC. До настоящего времени это остается областью текущих дебатов, но ни одно исследование убедительно не доказало, что какая либо вакцинация определенно приводит к развитию PC.
Хотя воздействие окружающей среды и играет определенную роль в этиологии PC, но свой вклад вносит и генетическое влияние (70,127,262,346).
В поисках этиологии PC исследовались многие гены. В презентацию антигена Т-клетками непосредственно вовлечен человеческий лейкоцитарный антиген (HLA) класса I (А, В, С) и класса II (DR, DQ, DP) генов МНС на 6 хромосоме- Наиболее сильно связанной с PC является область класса II (HLA-DR, DQ) (162,346). Другие ассоциации МСН, обнаруженные у пациентов с PC, включают класс I A3, В7 и класс II DR2, DRI5, DR4, DQwl и DQ6 (99,162,347).
Характеристика МРТ изменений
При постановке диагноза PC опирались на комплекс МРТ критериев Barchof F. (134) и Tintore М (371). МРТ исследование головного мозга проводили в несколько этапов: стандартная МРТ; МРТ с контрастным усилением; динамические МРТ через каждые 6 месяцев. Анализ МРТ головного мозга показал, что изменения при PC характеризуются повышением сигнала (гиперинтенсивностью) в режиме Т2 и его снижением (гипоинтенсивностью) в режиме ТІ, и выявил несколько вариантов изменений белого вещества головного мозга:
псевдотуморозную воспалительную демиелинизацию. проявляющуюся множественными крупными (0 = 15 - 27 мм) очагами повышенного MP -сигнала в режиме Т2 с «масс-эффектом»; при контрастировании отмечалось увеличение размеров выявленных псевдокистозных образований с массивным перифокальным отеком вокруг них (рис. 15А - а,Ь,с). Эти изменения нередко ошибочно принимались за объемное образование (по заключениям нейрорент-генологов - опухоль или паразитарное заболевание). Наряду с объемными очагами также выявлялись и типичные очаги демиелинизации в белом веществе мозга (0 = 3- 15 мм). «Псевдотуморозный вариант» PC в наших наблюдениях отмечен в 9 случаях (21,4%). Необходимо, учитывать частоту «псевдо-туморозного варианта » PC у детей, чтобы избегать ненужной биопсии мозга.
наличие очагов патологического повышения MP - сигнала в режиме Т2 МРТ неправильной или округлой формы 0 = 3 - 15 мм. При PC чаще встречались очаги поражения округлой формы, которые локализовались преимущественно в перивентрикулярнои зоне и в семиовальных центрах (рис. 15В - а), в мозолистом теле (рис. 15В - Ь), в полушариях большого мозга (рис. I5B - с), в проекции ствола мозга (рис. 15В - d, е) и гемисферах. ножках мозжечка (рис. 15В - f) и редко в подкорковых образованиях. В большинстве наблюдений эти очаги имели относительно гомогенное строение MP - сигнала и четкие границы с белым веществом мозга. При клиническом сопоставлении эти изменения были более характерны для РРРС с относительно благоприятным течением. мелкие очаги патологического повышения MP - сигнала в режиме Т2 с типичной для PC локализацией на фоне выраженной атрофии мозга (рис. I5C -а,Ь). Более характерен для ВПРС со злокачественным течением. Необходимо также отметить, что у детей очаговые поражения очень быстро переходят в диффузные (рис. 15С - Ь, с).
Присутствие ТІ взвешенных гипоинтенсивностей или «черных дыр» на МРТ показывает предыдущий деструктивный воспалительный демиелинизирующий процесс и, следовательно, свидетельствуют в пользу PC. «Необратимые черные дыры» на неусиленных ТІ взвешенных изображениях, у детей встречались редко.
Анатомическое распределение очагов демиелинизации (таб. 25) для определения наиболее приоритетных мест поражения для PC оказалось важным в последующем для дифференциальной диагностики с другими ВДЗ.
Белого вещества отмечена только в 7 % случаев. В субкортикальном белом веществе поражение локализовалось в 92% изображений, чаще в теменной (95%) и затылочной (62%) долях. Вовлечения коркового серого вещества не отмечено ни в одном случае. Единичные бляшки локализовались в стволе мозга (50%) и мозжечке (60%). Вовлечение мозолистого тела встречалось в 38% случаев, внутренней капсулы в 2!%. Поражение таламуса отмечено только в одном случае (2%) - у пациента из детской группы - и базальных ганглиев в 7 случаях (17%), из них в 6 случаях у пациентов из ювенильной группы и только в одном из детской группы (22% и 7% соответственно). Количество, размеры и локализация очагов поражения, выявленных на МРТ, не коррелировали с клинической симптоматикой.
Повторное МРТ исследование проведено всем пациентам по протоколу исследования (через 6 мес) или во время обострений заболевания в период от 3 мес до 24 мес от момента заболевания. Ни одно повторное МРТ исследование не показало полного разрешения очагов, хотя отмечалось частичное уменьшение предыдущих поражений в период клинической ремиссии. Новые поражения в динамике появились у всех 42 пациентов, но с различным временным интервалом. 3 пациента имели признаки атрофии головного мозга уже после первых 3 рецидивов.
Некоторые авторы указывают на существование зависимости МР-картины от характера течения PC (РРРС, ВПРС, ППРС) (81,92,94,371). Ретроспективный анализ МРТ исследований больных с РРРС проведенных в динамике в течение первого года заболевания не показал проявления нарастающей атрофии мозга, увеличение в размерах предыдущих «бляшек», хотя, как правило, обнаруживались единичные новые типичные очаги демиелинизации (рис. 16а) преимущественно супратенториальной локализации. При ВПРС на МРТ в режиме Т2, определялись очаги патологического повышения MP - сигнала различной формы с диаметром до 27 мм, различной локализации: в стволе мозга, мозжечке и супратенториальной области. Обращало внимание выраженное и диффузное расширение конвекситальных субарахноидальных пространств головного мозга, увеличение вентрикулярных индексов, что, вероятно, было обусловлено атрофической редукцией белого вещеста головного мозга. Наряду с типичными многочисленными очагами также имелись участки диффузного изменения сигнала, преимущественно паравентрикулярно, в глубоком белом веществе полушарий мозга, отмечался феномен «слияния бляшек». Также появлялись новые очаги патологического повышения MP - сигнала различной локализации (рис. \вЪ). На МР-томограммах в режиме ТІ выявлялось гипоинтенсизные очаги при ВПРС чаще, чем при РРРС и снижение MP-сигнала было более выраженным.
Внутривенное контрастное усиление при МРТ является одним из методов объективизации обострения. Проведенные нами МРТ исследования с контрастным усилением при клиническом обострении PC продемонстрировало накопление контрастного вещества в бляшках. В дальнейшем при клинической ремиссии PC очаги не накапливали контраст, но в то же время, у нескольких пациентов сохранялись единичные очаги контрастирования в течение, как минимум, восьми месяцев, хотя клинически признаков обострения заболевания не было отмечено. Контрастирование очагов демиелинизации на Т1-взвешенных изображениях МРТ было представлено в нескольких вариантах:
диффузным (гомогенным) накоплением контрастного вещества с окрашиванием всего объема бляшки, соответствующего на Т2-взвешенных MP изображениях величине бляшки (рис. 17а-В);
накоплением контрастного вещества в периферических отделах « бляшки» в виде кольца. Для этого типа контрастирования характерно наличие пери фокального отека в режиме Т2 МРТ (рис. 17Ь-В);
частичным накоплением контрастного вещества, в пределах зоны патологического изменения интенсивности MP-сигнала, выявленного на Т2 взвешенных МРТ. При этом бляшка контрастирует в виде «полукольца», при этом повышение интенсивности MP-сигнала на ТІ-взвешенных изображениях отмечается только в ограниченной зоне по периферии «бляшки», не замыкаясь как при кольцевидном контрастировании (рис. 17с-В).
МРТ спинного мозга. Согласно критериям Мс Donald один спинальный очаг приравнивается к одному церебральному очагу. Нами проведено МРТ спинного мозга 12 пациентам. Проводилось в основном исследование шейного и грудного отдела спинного мозга (11 пациентов) и только в одном случае провели МРТ всего спинного мозга на протяжении. Изменения МРТ выявлены во всех исследованиях. О преимущественной локализации поражения в спинном мозге судить сложно, так как МРТ спинного мозга заведомо было направлено на исследования того отдела спинного мозга, симптомы поражения которого наблюдали в клинике, только в 17% случаев очаги в шейном отделе спинного мозга были бессимптомными. У всех больных очаги занимали менее двух сегментов на сагиттальных срезах, на аксиальных срезах поражения спинного мозга были парциальными (занимали лишь часть поперечного сечения спинного мозга). Отека спинного мозга не отмечалось ни в одном случае. Очаги имели хорошо очерченные контуры. Неоднородность структуры спинного мозга (негомогенная гиперинтенсивная зона без четких контуров) выявлена только у 2 больных (10% случаев) во время обострения заболевания.
У 1-го больного выявлено сопутсвующее состояние: каудальная дистопия мозжечка на 12 мм ниже большого затылочного отверстия, кистовидное расширение центрального канала, характерные для синдрома Арнольда -Киари. Таким образом, проведение динамической МРТ головного мозга и сравнительный анализ происходящих изменений по результатам нейровизуализации (увеличение размера бляшки, слияние очагов демиелинизации, атрофия мозга) позволяют прогнозировать течение заболевания и контролировать эффективность проводимой терапии.
Для оценки характера течения заболевания необходимо проведение динамической МРТ головного мозга (не менее двух раз в течение года), а для объективизации обострения болезни - использование контрастного усиления. Характер поражений вещества головного мозга, выявленных у больных PC, представлен в таб. 26
Сравнительная характеристика PC и ОДЭМ
Для выявления дифференциальных признаков PC и ОДЭМ было проведено сравнение частоты выявления различных клинико-лабораторных и функциональных показателей в изучаемой когорте больных. Все больные сравнивались по возрасту дебюта заболевания, по полу, семейному анамнезу, первым симптомам заболевания, клиническому течению, длительности заболевания, рецидивирующим эпизодам и данным иммунологических, злектрофизиологических и МРТ исследований. Анализ результатов сравнения по демографическим параметрам в группах PC и ОДЭМ, представленные в таб. 45, позволяет выделить характерные особенности сравниваемых групп.
РС и ОДЭМ достоверно различаются по возрасту пациентов в дебюте заболевания, который в группе больных PC составил- 11,54 ± 0,47лет, при ОДЭМ 6,43±0,59 лет (р 0,001).
Отличаются PC и ОДЭМ соответственно и по возрастной структуре заболевших: в группе детей с ОДЭМ преобладают дети младшего детского возраста (менее 7 лет) (44% против 5%; р 0,001) (рис. 24). В группе пациентов с PC частота заболевания выше в возрастном диапазоне 11-14 лет (50% против 26%;р 0,001).
Сравнение дебюта заболевания в зависимости от времени года выявило предрасположенность ОДЭМ к зимним месяцам, в то время как PC чаще дебютирует в летнее время (р 0,05) (рис. 25).
ОДЭМ чаще встречается после респираторной вирусной инфекции. ОРВИ в продроме ОДЭМ присутствовала в 57% случаев, по сравнению с 18% при PC (р 0,01) (рис. 26).
На рис. 26 видно, что ОДЭМ чаще встречается после вакцинаций (12% против 2% при PC) (р 0,05). PC чаще провоцируется ЧМТ (10% против 4%).
Анализ перенесенных заболеваний задолго до начала PC и ОДЭМ, а также наличие сопутствующих заболеваний и изучение семейного анамнеза выявили также ряд особенностей (таб. 48). В группе больных с PC чаще встречается аллергическая настроенность (пищевая, лекарственная аллергия, бронхиальная астма), чем при ОДЭМ (26% против 6%; р 0,01).
Наследственная отягощенность по PC у детей с PC составила 18% по сравнению с группой ОДЭМ, где не отмечено ни одного случая PC в семье. Пациенты с ОДЭМ имеют чаще в анамнезе гипоксическое поражение ЦНС перинатального генеза в отличие от детей с PC (34% против 7% ; р 0,01)
Психомоторное развитие детей с PC до настоящего заболевания соответствовало, как правило, возрасту, в то время как у детей с ОДЭМ чаще отмечалась задержка в двигательном развитии на первом году жизни (6% против 0%).
Перенесенные заболевания. Дети с ОДЭМ достоверно чаще болели ОРВИ, пневмонией, а пациенты с PC - скарлатиной и ветряной оспой (р 0,05).
На рис. 27 представлена частота встречаемости факторов, встречающихся у детей с PC и ОДЭМ в анамнезе.
Как видно на рис. 30, PC редко связан с вирусным продромом (9-21%), в то время как большинство пациентов с ОДЭМ указывают на предшествующую вирусную инфекцию (25-50%; р 0,01), т.е. ОДЭМ ассоциирован чаще с инфекционными заболеваниями.
При первом проявлении PC и ОДЭМ было много совпадений по клиническим симптомам в обеих когортах. Однако детальный сравнительный анализ, представленный в таб. 46, свидетельствует о том, что различия существуют в характере клинических проявлений.
Инфекционный, оболочечный синдромы, включающие повышение температуры, рвоту, головную боль, менингеальные симптомы встречались достоверно часто при ОДЭМ, чем при PC (р 0,001; р 0,05,соответственно). Таким образом, если в начале заболевания наблюдается альтерация общего состояния, подъем температуры, боли и менингеальные симптомы, то это в пользу ОДЭМ. Клиническая картина при ОДЭМ развивается гораздо быстрее, чем при PC. Симптомы, которые при PC развиваются в течение нескольких лет и даже десятилетий, при ОДЭМ могут развиваться в течение нескольких дней. Острое начало заболевания при ОДЭМ встречалось в 90% случаев, при PC только в 29% (р 0,001). PC у детей может иметь моносимптомный или полисимптомный дебют, при ОДЭМ наблюдали только полисимптомное начало (р 0,001).
Достоверных различий в частоте поражения зрительного нерва при PC (10-24%) и ОДЭМ (16-32%) не выявлено. Но различия касаются особенностей клинического проявления оптического неврита. Так, при PC оптический неврит (ОН) чаще односторонний (7-17%) или двусторонний, но асимметричный (3-7%). При ОДЭМ ОН билатеральный и симметричный (15-30%) и только в 1 случае (2%) наблюдали билатеральное асимметричное поражение зрительных нервов (р 0,001). Межъядерную офтальмоплегию наблюдали в 7% случаев при PC, и ни в одном случае при ОДЭМ (р 0,001).
Другие ЧН были чаще поражены при ОДЭМ. Особенно это касается III и VII пар ЧН. Так птоз отмечен в 12случаях при ОДЭМ (24%) и только в 2 случаях при PC (4%) (р 0,05), периферический парез мимических мышц в 24 случаях при ОДЭМ (48%) и только в 6 случаях при PC (14%) (р 0,001). Системное головокружение достоверно часто встречается при PC по сравнению с ОДЭМ (р 0,001). Бульбарный синдром часто встречался у больных с ОДЭМ, чем с PC (46% против 7% ; р 0,001).
Кожные рефлексы ослаблены при PC, наличие их в значительной степени свидетельствует об ОДЭМ.
Стойкие двигательные нарушения по центральному и периферическому типу, а также мозжечковые нарушения чаще наблюдали в дебюте ОДЭМ, чем при PC (р 0,001). Атаксия при ОДЭМ встречается чаще, чем в дебюте PC (76% против 33% ; р 0,001). в то время как сенсорные симптомы являются частыми при монофазном дебюте PC.
Подкорковые симптомы могут встречаться при ОДЭМ, хотя и редко, но казауистически при PC (6% против 2%).
Чувствительные нарушения при дебюте встречаются как при PC, так и при ОДЭМ, но они различаются по характеру нарушения: при PC достоверно чаще встречаются корковый и проводниковый тип нарушения чувствительности (р 0,05), при ОДЭМ полин евритический (р 0,01) и несколько чаще корешковый тип. Также для PC более характерен диссоциированный тип нарушения чувствительности: при сохранной поверхностной чувствительности часто выпадает глубокая чувствительность.
Что касается поражения спинного мозга в дебюте заболевания, то они наблюдаются при ОДЭМ чаще, чем при PC, хотя по мере прогрессирования PC, тазовые нарушения чаще встречаются при PC.
Судороги чаще встречаются при ОДЭМ (22 случая - 44%), чем при PC (4-10%) (р 0,001).
Лечение других воспалительных демиелинизирующих заболеваний
Лечение ОДЭМ. Большинство наблюдавшихся пациентов с ОДЭМ в острой фазе заболевания получали кортикостероидную терапию: преднизолон per os в дозе 1мг/кг массы тела - 32 (64%) пациента. 9 пациентов (18%) кортикостероидную терапию не получали.
Ретроспективнй анализ результатов лечения пациентов с БДЭМ в нашем исследовании показал, что в данных случаях дети получали преднизолон per os в течение короткого периода времени (1,5 -2 недели). Рецидивы при снижении преднизолона, вероятно, происходили из-за отмены кортикостероидной терапии в условиях, когда воспалительный процесс еще не был завершен. Учитывая данный факт, детям с ОДЭМ, вероятно, показан более длительный курс кортикостероидной терапии (6 и более недель). Таким образом, корти костероидная терапия улучшает состояние пациентов, но отмена лечения, когда заболевание все еще активно, может привести к возврату первоначальных симптомов или к развитию новых.
В нашем исследовании в острой фазе ОДЭМ 10 пациентов получали метипред в/в из расчета 20 мг/кг массы тела в день ежедневно (500мг - 750 мг в день) в течение 5 дней, затем преднизолон per os из расчета 1мг/кг веса в сутки в течение 6-8 недель с постепенным снижением дозы до полной отмены.
Другим альтернативным моментом при снижении кортикостероидной терапии является комбинирование с иммуномодулирующей терапией: в/в введение иммуноглобулина (ВВИГ). Основными направлениями действия ВВИГ являются: связывание с активированными ТЫ-лимфоцитами и замедление их пролиферации, что приводит к снижению уровня провоспалительных цитокинов; регуляция апоптоза Т-клеток; восстановление числа и способностей супрессорных Т-клеток; подавление комплемент обусловленного повреждения миелина (18). ВВИГ назначали в комбинации с кортикостероидами в 5 - и случаях, когда отмечались выраженные нарушения в иммунорегуляции (по результатам исследования субпопуляции лимфоцитов крови). Лечение проводилось под контролем результатов повторных исследований субпопуляций лимфоцитов, которая позволяла в каждом индивидуальном случае определять эффективность и длительность иммуномодулирующей терапии. Ни в одном случае не было рецидивов заболевания, исход заболевания был благоприятным.
В качестве примера приводим один из клинических случаев.
Б-ой С. 4 лет, поступил в ПНО-2 РДКБ с жалобами на асимметрию лица, гнусавый оттенок голоса, поперхивания при еде.
Анамнез заболевания: В апреле 2003г на фоне выраженного атопического дерматита ребенку проведена иммунизация вакцинами АКДС+ОПВ: через месяц - повторно ОПВ, через две недели повышение температуры в течение 5 дней. В июле вновь повышение температуры до 38" с катаральными проявлениями со стороны носоглотки, рвота, вялость, сходящееся косоглазие, вынужденное положение головы с наклоном влево, двоение в глазах, шаткость при ходьбе. 15.08.03 г. госпитализирован в стационар по месту жительства с диагнозом: Энцефалит неуточненной этиологии.
МРТ головного мозга 08.03г: в проекции моста, продолговатого мозга, в правой лобной доле, мозжечке определяются участки пониженной плотности размером от 0,4мм до 22 мм х 7мм.
На фоне лечения преднизалоном (из расчета 5 мг/кг по схеме) отмечалось улучшение состояния. С 17 09 03г на фоне снижения гормональной терапии стала нарастать общемозговая симптоматика в виде головной боли, рвоты. усиления атаксии, косоглазия Вновь увеличена доза гормонов, что несколько улучшило состояние пациента.
В дальнейшем течение заболевание ремиттирющее прогрессирующее: периодически (как правило, после ОРВИ) отмечалось 4 эпизода обострения с головной болью, рвотой, усилением косоглазия, атаксии, системным головокружением. В августе 2005 г выраженное ухудшение состояния, наросли стволовые симптомы - офтальмопарез, бульбарная дизартрия, дисфонш и дисфагия; усиление атаксии и появление генерализованных миоклоний.
23.11 05гребёнок направлен на госпитализацию в РДКБ.
При поступлении: состояние ребенка очень тяжелое. В неврологическом статусе: ЧН: Зрачки равномерные, фотореакция сохранена. Двустронний птоз, S D, ограничение взора вверх, кнаружи, вниз. Расходящееся косоглазие слева. Диплопия. Грубый периферический парез мимических мышц справа.
Горизонтальный конвергирующий нистагм. Дисфагия, дисфония. Глоточный. небный рефлексы снижены Гемигипотрофия мышц языка с фибриллярными подергиваниями. Бульварная, мозжечковая дизартрия. В двигательной сфере: объем движений в верхних и нижних конечностях снижен. Сила мышц снижена в руках до 4-х баллов, в ногах до 3-х баллов. В руках - гипотония с легким пластическим компонентом слева, в ногах тонус мышц повышен, S D. Сухожильные рефлексы повышены. S D Положительные патологические кистевые и стопные рефлексы. Брюшные рефлексы вызываются. симметричные. Пальценосовая проба с интенцией, дисметрия. Мозжечковая атаксия. Отмечается повышенная раздражительность капризность. агрессивность в поведении, интеллект сохранен.
Проведенное обследование: МРТ от 3011.05г. Многоочаговое поражение белого вещества, преимущественно ствола мозга (рис 42 а) Прежде всего. необходимо исключить подострый (хронический. рецидивирующий) менингоэнцефалит
Анализ СМЖот 05.12.05г: цитоз 12/З.белок 0.38г/л.глюкоза 2,84ммоль/л.
Окулист: предметное зрение хорошее. ДЗН бледно-розовый, границы четкие. Ход и калибр сосудов не изменен.
Иммунофенотипирование субпопуляций лимфоцитов крови В анализе субпопуляций лимфоцитов от 9 12 05г отмечались нарушения, характерные для воспалительного заболевания. Снижение относительного содержания Т-лимфоцитов и увеличения относительного содержания В-лимфоцитов. Увеличение количества TCR у/д Т-лимфоцитов (таб 68).
Общие иммуноглобулины в сыворотке крови: IgG-l 186 мг% (N=849±I2);IgA 64 мг%(Ы= 79±2);IgM 155мг% (9б±3); IgE ЇОМЕ/мл (N= 60);
Вирусологическое исследование: ПЦР ЦСЖ и крови от 05 12.05г: HSV1Ы CMV, VZV-не обнаружены; в крови и слюне обнаружены HSV(l, ЕВУ
ИФА крови: IgG. IgMKCMV, Тохо. HSV 1,2. EBV - не обнаружены.
Клиническая картина заболевания, динамика развития патологического процесса и данные МРТ головного мозга в сочетании с иммунным статусом. дали основание, в первую очередь, предполагать МДЭМ.
В отделении получал лечение: пульс-терапия солу-медролом в дозе 500мг в течение 5 дней с переходом на преднизалон 1мг/кг -J 7.5 мг в сутки в течение 3-х недель, затем с 20.12.05г начато снижение дозы, на этом фоне в/в капельно Ig Vena в дозе 2г/кг на курс (40 грамм на курс) - ежедневно в течение 4 дней. На фоне терапии состояние с положительной динамикой в виде восстановления глотания, значительно уменьшилась атаксия, нет птоза. увеличился объем движений глазных яблок. Улучшилось поведение. Выписан под наблюдение невролога, педиатра по месту жительства с рекомендацией продолжить медленное снижение преднизалона и ежемесячные введение IgG 2 г/кг веса № 5-6. При повторном поступлении в марте 2006 г состояние ребенка со значительным улучшением. Нет бульварных нарушений, атаксии. гиперсаливации. Сохраняется легкая лицевая асимметрия.
МРТ головного мозга 29.03.Обг (рис. 42Ь). Исследование без и с в/в контрастированием в динамике: относительно предыдущей МРТ отмечается положительная динамика в виде сокращения очаговых изменений в головном мозге, в том числе контрастно-позитивных очагов. С учетом динамики (регресс ранее выявленных очагов) в большей степени можно думать о ВДЗ Иммунный статус от 04.05.06г: также отмечается тенденция к нормализции показателей (таб 68).
