Введение к работе
Актуальность исследования. Частота встречаемости очаговой алопеции (ОА) среди больных дерматологического профиля составляет от 2 - 5% до 8 – 12% (Адаскевич В.П. и соавт., 2000; Кубанова А.А. и соавт., 2002; Мордовцев В.Н., Мордовцева В.В., 2002; McDonagh A., Messenger A., 2003; Trоber B.E. et al., 2005).
ОА остается заболеванием с неясной этиологией и недостаточно изученным патогенезом. Безусловно, ОА является мультифакторным заболеванием и имеет полиэтиологическую природу. Все большее число исследователей считают ОА тканеспецифическим аутоиммунным заболеванием с генетической предрасположенностью (Верхогляд И.В., 2010; Нефедова Е.Д., 2011; Bolduc Ch., 2006).
В последнее время актуальным направлением в изучении патогенеза ОА является определение факторов нейро-иммуно-эндокринной регуляции волосяного фолликула (ВФ). Изучается влияние дисбаланса про- и противовоспалительных цитокинов, в том числе трансформирующего фактора роста (ТGF-b) на развитие и течение ОА (Диденко И.В., 2006; Верхогляд И.В., 2010; Barahmani N. Et al., 2005; Arakawa S., 2007). Считается, что на степень тяжести ОА также влияет выраженность дисбаланса указанных цитокинов (Костина С.В., 2009; Barahmani N. et al., 2005). Известно, что патологические изменения при ОА затрагивают не только ВФ, но соединительно-тканные структуры дермы, в первую очередь кровеносные микрососуды (Мяделец О.Д., Адаскевич В.П., 2006; Потекаев Н.Н., Терещенко Г.П., Гаджигороева А.Г., 2009). Также, согласно исследованиям последних лет, перифолликулярный ангиогенез зависит от экспрессии фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), который является одним из важнейших медиаторов роста ВФ, стимулируя пролиферацию клеток матрикса и эндотелиоцитов сосудистой сети, тем самым, поддерживая ВФ в фазе анагена (Шарова А.А., 2009). Важную роль в патогенезе ОА играют ИЛ-10 и трансформирующий фактор роста (ТGF-b), участвуя в поддержании иммунной привилегированности в перифолликулярной зоне, изолируя от антигенов, образующихся при меланогенезе или других, связанных с фазой анагена, процессах (Wollina U., Lange D. et al., 1996). Таким образом, вопрос о роли цитокинов в патогенезе ОА остается открытым.
Несмотря на большое количество существующих методов лечения ОА, по-прежнему, лечение ОА представляет большие трудности для практического здравоохранения. В настоящее время в терапии ОА используются системные и местные препараты: неспецифические раздражающие средства, контактные аллергены, средства стимулирующие рост волос, иммуносупрессоры, различные физиотерапевтические методы терапии, а также всевозможные адъювантные методы терапии. Достаточно изученные иммуносупрессивные средства, включающие глюкокортикостероиды (ГКС), циклоспорин, ПУВА и контактные ирританты, большинство авторов относят к основной патогенетической группе наиболее мощных терапевтических воздействий при ОА (Авербах Е.В., 1985; Суворова К.Н., Гаджигороева А.Г., 1998; Гамаюнов Б.Н., 2011; Tosti A. et al., 2006). Однако, течение болезни зачастую непредсказуемо и существующие методы лечения не всегда способствуют восстановлению волос, не гарантируют от возникновения рецидивов.
Таким образом, до сих пор сохраняются вопросы относительно этиологии и патогенеза ОА. Рост тяжелых торпидных форм, недостаточная эффективность существующих методов лечения, частое рецидивирование, в результате формирующаяся социальная и психологическая дезадаптация больных ОА, диктует необходимость поиска новых и усовершенствование уже имеющихся в арсенале дерматологов способов терапии, с направленным воздействием на основные патогенетические звенья.
В связи с вышеизложенным целью исследования являлось изучение уровня продукции сывороточных цитокинов и разработка патогенетически обоснованного комбинированного метода терапии больных ОА с использованием ПУВА и глюкокортикостероидов.
В соответствии с целью исследования нам предстояло решить следующие задачи:
-
Определить уровни продукции сывороточных про- и противовоспалительных цитокинов при различных формах ОА до и после проведения комбинированной терапии.
-
Изучить уровни ТGF-b и VEGF в сыворотке крови больных ОА в процессе комбинированной терапии и их влияние на развитие заболевания.
-
Оценить динамику дерматоскопической картины ОА в процессе комбинированной терапии на основании совокупности дерматоскопических признаков очагов поражения.
-
Дать оценку клинической эффективности комбинированной терапии с использованием ПУВА и инъекций ГКС у больных с различными формами ОА и оценить отдаленные результаты лечения.
Научная новизна исследования. Проведенные иммунологические исследования позволили выявить иммунные нарушения в виде повышения уровня ИЛ-1, ФНО-, ИЛ-2 и снижения ИЛ-10 в сыворотке крови больных ОА.
Впервые при изучении динамики цитокинового профиля больных ОА, установлено, что под влиянием проведенного комбинированного лечения с использованием ПУВА-терапии и ГКС происходит нормализация баланса сывороточных цитокинов (р<0,05).
Впервые при изучении сывороточных уровней фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF) и трансформирующего фактора роста (ТGF-b) у больных ОА установлено, что их исходное содержание было достоверно ниже чем в контрольной группе. При этом уровень ТGF-b не имел зависимости от стадии и продолжительности заболевания. Тогда как при проведении корреляционного анализа обнаружена прямая корреляционная зависимость между исходным уровнем VEGF и продолжительностью рецидива (=0,541; p<0,05) и степенью тяжести ОА (=0,395; p<0,05), т.е. чем продолжительнее рецидив ОА, тем выше исходная концентрация VEGF, а также чем легче степень тяжести ОА, тем ниже сывороточная концентрации VEGF. У больных с IV степенью тяжести отмечаются более стойкие нарушения фолликулярного ангиогенеза по сравнению с более легкими формами ОА.
Впервые показано, что в процессе комбинированной терапии с использованием ПУВА и ГКС у больных ОА отмечалась положительная динамика дерматоскопической картины в виде уменьшения количества желтых и черных точек и пеладных волос в форме «восклицательного знака» и увеличения числа псевдовеллюсных волос, что являлось дополнительным критерием эффективности проводимой терапии.
Впервые разработана и научно обоснована методика комбинированной терапии с использованием ПУВА и ГКС, показана её высокая эффективность у больных с различной степенью тяжести ОА (клиническая ремиссия – у 72%, значительное улучшение – у 22 % больных).
Практическая значимость работы.
На основании оценки клинических, иммунологических, дерматоскопических показателей внедрена в практическое здравоохранение новая методика комбинированного лечения с использованием ПУВА-терапии и ГКС, позволившая добиться клинической ремиссии у 72% пациентов и значительного улучшения – у 22%, в том числе и при III и IV степени тяжести ОА. Разработанный метод комбинированной терапии ОА позволил увеличить в два раза продолжительность ремиссии, а также значительно улучшить качество жизни больных ОА.
Динамика дерматоскопической картины ОА может применяться как дополнительный критерий объективной оценки эффективности комбинированной терапии.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
У больных ОА отмечается дисбаланс сывороточных про- и противовоспалительных цитокинов, проявляющийся повышенным уровнем ИЛ-1, ФНО-, ИЛ-2 и снижением ИЛ-10.
-
Сывороточные концентрации ТGF-b и VEGF у больных ОА достоверно снижены по отношению к контрольной группе. При этом уровеньVEGF зависит от степени тяжести и продолжительности рецидива ОА.
-
Динамика дерматоскопических признаков, количественное соотношение которых определяет стадию процесса, является критерием оценки эффективности проводимой комбинированной терапии ОА.
-
Разработанный комбинированный метод с использованием ПУВА-терапии и глюкокортикостероидов позволяет добиться высокого терапевтического эффекта и увеличить в два раза продолжительность ремиссии у больных ОА.
Реализация полученных результатов исследования.
Полученные результаты комбинированной терапии с использованием ПУВА-терапии и глюкокортикостероидов внедрены в практику работы клиники кожных и венерических болезней, а также в учебный процесс кафедры кожных и венерических болезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.
Апробация диссертации. Материалы диссертации доложены и обсуждены на научно-практической конференции 2-го Форума медицины и красоты, г. Москва, 24 ноября 2009г.; II Всероссийской научно-практической конференции ФМБА «Современные аспекты дерматовенерологии», г. Москва, 2-3 декабря 2010г. Апробация диссертационной работы состоялась на научно-практической конференции кафедры кожных и венерических болезней лечебного факультета ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И. М. Сеченова» (22 ноября 2011 года).
Личный вклад автора. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования. Автором проведено углубленное клинико-анамнестическое обследование больных разной степени тяжести ОА, выполнен весь объем инструментальных исследований, организовано ведение пациентов по индивидуально разработанному плану, сформирована база данных. Интерпретированы данные лабораторных исследований, проведена статистическая обработка и анализ полученных результатов, сформулированы выводы и даны практические рекомендации.
Публикации. Результаты диссертационной работы отражены в 6 печатных работах, 2 из них опубликованы в научных журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 135 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, двух глав собственных результатов исследования, заключения, практических рекомендаций, выводов. Иллюстрирована 20 таблицами, 14 рисунками и 19 фотографиями. Список литературы включает 90 отечественных и 150 иностранных источников.
