Введение к работе
Актуальность проблемы. Лимфомы кожи составляют 2% от всех кожных заболеваний дерматологического профиля и по частоте встречаемости занимают второе место среди экстранодальных лимфом (Криволапов Ю.А., Леенман Е.Е., 2006).
Данные, касающиеся эпидемиологии Т-клеточных эпидермотропных лимфом кожи, весьма вариабельны. В Соединенных Штатах Америки с 1972 по 1992 гг. зарегистрировано 0,36 х 105 случаев заболеваемости первичными лимфомами кожи. В конце 90-х годов было зарегистрировано такое же количество случев данного заболевания (Bachelez H., 2007). По данным Carli P. M., Boutron M. C., Maynadie M., et al. (1994), за последние 20 лет число больных Т-клеточными лимфомами кожи, регистрируемых национальным институтом рака США, значительно увеличилось, достигнув 100 тыс. случаев в год. По данным ряда авторов (Burg G. et al., 1984; Zackheim H.S. et al., 2000; Burg G. et al., 2005; Willemze R. et al., 2005), ежегодный прирост заболеваемости лимфомами кожи в Соединенных Штатах Америки и в Европе составляет 3-4%.
Частота синдрома Сезари в США составляет 30-40 новых случаев в год. Грибовидный микоз преобладает у пациентов во второй половине жизни, превышая 0,1/105 случаев до 30 лет и 1/105 случаев после 60 лет. Также в мировой литературе имеются данные о преобладании в 1,5-2 раза заболевания у мужчин (Grob J.J., 2005). Уровень смертности 0,065/105 случаев имеет значительную тенденцию к снижению с 1979 года, а с 1991 года регистрируется еще более выраженная динамика в сторону снижения. В Западной Европе в 1980-89 годы ежегодный прирост заболеваемости неходжкинскими лимфомами составил 10,9% (Kim E.J., Hess S., Richardson S.K., et al., 2005).
По данным отечественной литературы, в регионе Санкт-Петербург - Ленинградская область за последние 25 лет заболеваемость лимфомами кожи возросла в 6,5 раза (Ильин Н.В.с соавт., 2006); в Донецкой области за 15 лет - в 20 раз; в Республике Беларусь за 13 лет - в 1,8 раза (Разнатовский И.М., Ястребов В.В., 1997 г). При этом следует учесть, что у частиь больных заболевание правильно не диагностируется, так как практические врачи недостаточно знакомы с симптомами лимфом кожи .
Действующая в настоящее время в большинстве европейских стационаров и клиник Петербурга, Европейская классификация WHO- EORTC (Всемирная Организация Здравоохранения-Европейская Организация по Изучению и Лечению Рака) первичных лимфом кожи, требует дополнительного уточнения клинических проявлений грибовидного микоза, т.к. этот диагностический критерий имеет основопологающее значение для врачей-дерматологов в тактике ведения больных с первичными кожными лимфомами (Ламоткин И.А., 2006).
В настоящее время полиморфизм клинической картины, особенно первичных Т-клеточных лимфом кожи и их опухолевой прогрессии, требует глубокого научного анализа, поиска адекватных диагностических алгоритмов, эффективной лечебно-реабилитационной тактики и новых организационно-методических решений (Ламоткин И. А., Тарасенко Ю. Г., 2005). Решение проблемы диагностики и лечения больных, страдающих онкологическими заболеваниями кожи, в настоящее время приобретает первостепенное значение. Оно обусловлено не только ростом показателей заболеваемости и смертности населения, но и крайней противоречивостью взглядов на вопросы этиологии, патогенеза, диагностики и лечения больных лимфомами кожи (Bagot M., 2005 )
В то же время внедрение в практику таких современных технологий, как моноклональная терапия и молекулярно-генетические методы исследования, в значительной степени дополняющих и объективизирующих клиническую картину заболевания, позволяет осуществлять диагностику и лечение первичных лимфом кожи с использованием новых фармакологических препаратов еще на ранних стадиях заболевания (Bachelez H., 1999).
Учитывая актуальность проблемы оптимизации диагностики, лечения и прогнозирования опухолевой прогрессии первичных лимфом кожи, было предпринято настоящее исследование.
Цель исследования: Динамическая оценка клинического течения, гистологических и иммуногистохимических изменений, также молекулярно- генетической картины у больных первичными лимфомами кожи с последующим проведением сопоставительного анализа информативности различных методов исследования.
Задачи исследования:
-
Оценить диагностическую значимость клинического метода исследования у больных первичными лимфомами кожи.
-
Оценить диагностическую значимость морфологического (гистологического и иммуногистохимического) метода исследования у больных различными формами лимфом кожи.
-
Оценить диагностическую значимость молекулярно- генетического метода исследования у больных различными формами лимфом кожи.
-
Оценить возможность использования метода иммуногистохимии в качестве прогноза течения заболевания.
-
Оценить влияние крупных анапластических клеток в инфильтрате больных грибовидным микозом на дальнейший прогноз заболевания.
Научная новизна
Установлено, что наиболее значимыми клиническими симптомами у больных различными формами лимфом кожи являются пятна с «твердой текстурой» (88%), бляшки, разрешающиеся с одной стороны и прогрессирующие с другой (41%), папулы с некрозом (91,5%), диссеминированные папулы в области конечностей (32,5%) или солидные высыпания в области головы (51,5%).
Появление в клеточном инфильтрате крупных анапластических клеток в 20 % случаев наблюдается при ассоциации грибовидного микоза с CD30 лимфопролиферациями.
Установлено, что молекулярно- генетический метод является наиболее информативным в диагностике синдрома Сезари.
Практическая значимость:
На основе совокупной оценки данных клинической картины, гистологических, иммунологических и молекулярно-генетических исследований разработан диагностический алгоритм для выявления больных первичными лимфоми кожи на ранних стадиях заболевания.
Высокая диагностическая значимость клинического метода диагностики первичных лимфом кожи позволяет рекомендовать его для дифференциальной диагностики данных заболеваний в качестве приоритетного метода.
Разработана унифицированная карта для всесторонней клинической оценки поражения кожного процесса, основанная на уточнении особенностей развития заболевания, его течения и отражении изменений в динамике наблюдения и ведения лечебного процесса.
Предложенная классификация первичных лимфом кожи WHO-EORTC 2005 года может быть успешно использована в практической деятельности врачей дерматологов.
Основные научные положения, выносимые на защиту:
1.Наиболее информативным методом диагностики лимфом кожи на ранней стадии является клинический метод диагностики. Лабораторные методы диагностики, такие как морфологический (гистологический и иммуногистохмический), молекулярно- генетический методы являются уточняющими и позволяют верифицировать диагноз на более поздних стадиях.
2. Наиболее информативным методом диагностики среди лабораторных исследований является морфологический метод (гистологический и иммуногистохимический), в то время как молекулярно- генетический метод информативен в 100% случаев лишь при синдроме Сезари.
3. Выявление у больных грибовидным микозом таких признаков, как потеря несколькими лимфоцитами одного или нескольких пан-Т-клеточных антигенов (CD2, CD 3, CD 4, CD 7), наблюдаемая в 19 случаях (30%) или появление маркеров, не свойственных данным лимфоцитам (CD8+) - в 17случаях (27%), является признаком опухолевой прогрессии и свидетельствует о поздних стадиях заболевания или об ухудшении в течении заболевания.
5. Появление у больных грибовидным микозом в клеточном инфильтрате крупных анапластических клеток с положительной экспрессией CD30 является следствием трансформации грибовидого микоза в крупноклеточную анапластическую лимфому кожи CD30+ или ассоциацией грибовидного микоза с CD30+ лимфопролиферациями.
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на XI Всероссийском съезде дерматовенерологов и косметологов (Екатеринбург, 2010г.), III Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и терапии трудноизлечиваемых заболеваний кожи» (Санкт-Петербург, 2007 год), неоднократно обсуждались на пленарных заседаниях Санкт-Петербургского научного общества дерматовенерологов имени Тарновского (Санкт-Петербург, 2007, 2009 гг.), заседании французской группы по изучению лимфом кожи (GFELC, Кретей, 2009 год), Семинаре Марк Ларег (Гренобль, 2009 год).
Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в лекционный курс кафедры дерматовенерологии СПб МАПО и врачей ординаторов, городского кожно-венерологического диспансера Санкт-Петербурга, дерматологического отделения научно-исследовательского института медицинской микологии им. П.Н. Кашкина.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 7 работ, из них 1 в журнале, входящем в «Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий», рекомендуемых ВАК РФ.
