Содержание к диссертации
Список сокращений 4
Введение 4-11
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
Часть 1. Многоформная экссудативная эритема
-
Классификация, клинические проявления 12-14
-
Концепции патогенеза 15-16
-
Лечение многоформной
экссудативной эритемы 16-17
Часть 2. Простой герпес -иммуногенез и терапия
-
Иммуногенез 17-22
-
Терапия простого герпеса 22-24
Часть 3. Герпес-ассоциированная многоформная эритема.
3.1 .Этиологическая роль
вируса простого герпеса:
статистические данные и методы
лабораторной верификации 24-26
3.2.Современный взгляд на патогенез ГАМЭ 26-29
З.З.ЛечениеГАМЭ 29-31
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.
І.Состав групп пациентов 32-34
2.1.Методы оценки иммунного статуса.
2.1.1 .Методика определения уровня
антител, специфичных к ВПГ 35
2.1.2.Методика определения показателей
системы интерферона 36
2^ 2.1.3. Методики определения Т- и
В-лимфоцитов 36
2.1.4 Методики определения интерлейкинов 36-37
2.1.5.Гуморальный звено иммунитета 37-38
2.1 .б.Определение иммунных комплексов 38
2.1.7.0пределение фагоцитоза 38-39
2.1.8. Статистические методики 39
Лекарственные средства и основные схемы их
назначения 39-40
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.
Часть 1. Данные клинического наблюдения.
3.1. Возрастно-половой состав
пациентов 41 -42
3.1.1. Клинические особенности течения
простого герпеса,
провоцировавшего развитию ГАМЭ 42-46
3.1.2. Клинические особенности ГАМЭ 47-56
Часть 2. Данные иммунологического обследования. 3.2. Нарушения иммунного статуса, выявленные у пациентов с ГАМЭ в сравнении с таковыми при ПГ и другими формами МЭЭ.
3.2.1.Цитокины 57-61
3.2.2. Интерфероны 61 -62
3.2.3 .Клеточный иммунитет 62-65
3.2.4.Гуморальный иммунитет 65-68
3.2.5.НСТ-тест 68
3.2.6. Показатели фагоцитоза 68-70
3.2.7.Иммунные комплексы 70-71
Часть 3. Дифференцированный подход к терапии ГАМЭ.
3.1. Купирование рецидива 71-74
3.2. Профилактика ГАМЭ 74--80
ОБСУЖДЕНИЕ
ВЫВОДЫ 96
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 97-98
ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ 98-99
БИБЛИОГРАФИЯ 100-112
Список сокращений.
ВПГ - вирус простого герпеса
ГАМЭ- герпес-ассоциированная экссудативная эритема
ГЗТ - гиперчувствительность замедленного типа
ГНТ - гиперчувствительность немедленного типа
ГКС - глюкокортикостероиды
ПГ - простой герпес
ИК - иммунные комплексы
ИФС - интерфероновый статус
ИФ- интерферон
ИЛ- интерлейкин
ИРИ- иммунорегуляторный индекс
НСТ- тест с нитросиним тетразолием
ОП — оптическая плотность
ЛИФ - прямая иммунофлюоресценция
СИТ-специфическая иммунотерапия
ФНО - фактор некроза опухоли
МФС - мононуклеарно-фагоцитарная система
МЭЭ- многоформная экссудативная эритема
ЦАЕК- цитотоксическая активность естественных киллеров
NK - естественные киллеры
CD+ кластеры дифференцировки
ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы
ПЦР - полимеразная цепная реакция
ЭМРД - эндотелиоциты микроциркуляторного русла дермы
Введение к работе
Вскоре после первых сообщений о связи многоформной эритемы и «пузырькового лишая», опубликованных в 1933 году Urbach, Anderson уже назвал вирус простого герпеса «миной замедленного действия» в отношении данного дерматоза. Прошедшие с тех пор 70 лет не только не изменили ситуацию, но придали ей особую актуальность. Если на начальных этапах изучения данного процесса основным вопросом был поиск причинных факторов, то сегодня стоят другие задачи, связанные с изучением патогенеза и подбором терапии.
Выявлено уже немало возбудителей, которые могут служить толчком к развитию более часто встречающейся разновидности экссудативной эритемы - ее инфекционно- аллергической формы. В том числе, во многих исследованиях, с использованием современных диагностических технологий, доказана этиологическая роль вируса простого герпеса, его непосредственная связь как с дебютом заболевания, так и с последующими рецидивами. По статистическим данным обращаемости в специализированные клиники, удельный вес вызванной вирусом простого герпеса многоформной эритемы среди всех ее форм достигает 80 %, что составляет около 1 % среди всех пациентов, обращающихся к дерматовенерологам.
Актуальность проблеме придает рост заболеваемости простым герпесом, вышедшим на одно из первых мест среди проблемных направлений Всемирной Организации Здравоохранения вкупе с такими инфекциями, как вирус иммунодефицита человека и гриппа.
В современной научной литературе особенностям вируса простого герпеса, как клиническим, так и иммунологическим, посвящено большое количество исследований и, соответственно, публикаций. Однако пока нет сообщений о клинических чертах и особенностях иммуностатуса пациентов с ПГ, у которых развивается ГАМЭ. Однако при получении подобных данных возникает возможность прогнозирования степени вероятности развития ГАМЭ. Это, в свою очередь, ведет к профилактике данного дерматоза путем активной терапии пациентов, входящих в группу риска.
На сегодняшний день существует много препаратов для лечения простого герпеса. Их можно разделить на две основные группы -этиологического действия (это синтетические нуклеозиды) и средства, направленные на иммуностимуляцию, представляющие собой более многочисленную группу. Однако, несмотря на широкий выбор препаратов для лечения простого герпеса, в случае развития на его фоне экссудативной эритемы, рекомендации в основном сводятся к назначению синтетических нуклеозидов. Их применяют обычно для купирования текущего рецидива. В качестве профилактического метода в большинстве современных руководств рекомендуется постоянный прием ацикловира. К сожалению, на сегодняшний день во всем мире отмечено развитие резистентных к ацикловиру штаммов вируса. Таким образом, является актуальным поиск альтернативных методов профилактики рецидивов простого герпеса, ведущих к развитию ГАМЭ,
Среди последних можно выделить герпетическую вакцину как препарат специфического иммунного воздействия, широко применяющийся с 1933года. По данным опыта лечения пациентов с простым герпесом в разных странах, ее эффективность составляет от 30% до 80 %, то есть терапия с использованием герпетической вакцины занимает прочные позиции в ряду препаратов иммунной направленности. Выбор неспецифических иммуномодуляторов вследствие отсутствия четких показаний зачастую носит эмпирический характер. В такой ситуации актуальным является использование герпетической поливакцины, как специфичного и экономически доступного средства профилактики рецидивов простого герпеса, ведущего к развитию многоформной эритемы.
Цель и задачи исследования.
Цель - на основании комплексного клинико-лабораторного обследования пациентов, страдающих ГАМЭ, выявить характерные для них клинические и иммунологические особенности и разработать патогенетически обоснованный дифференцированный подход к терапии и профилактике данной нозологии.
В соответствии с целью поставлены следующие задачи исследования:
Выявить особенности клинических проявлений ГАМЭ.
Оценить показатели ИЛ-2, ИЛ-4 , ИЛ-6, ФНО-альфа, ИЛ-1 (3 у пациентов с ГАМЭ, ПГ и другими формами МЭЭ.
Определить уровень интерфероногенеза, фагоцитоза, Т-и В-лимфоцитов, иммунорегуляторного индекса, циркулирующих иммунных комплексов и основных иммуноглобулинов у пациентов с ГАМЭ, ПГ и другими формами МЭЭ.
Сформулировать клинико-иммунологические параметры, повышающие риск развития ГАМЭ у больных с ПГ.
Разработать дифференцированный подход к терапии (как для купирования обострений, так и для профилактики), адекватный выявленным нарушениям и оценить его эффективность.
Научная новизна исследования.
1) Впервые определены особенности клинической картины ГАМЭ. Данный дерматоз развивается на 1-9 день рецидива ПГ. Элементы сыпи ГАМЭ солитарные, застойного оттенка, до 4 см в диаметре и менее чем в 10 %
8 случаев поражают гениталии, что отличает ГАМЭ от токсико-аллергической формы экссудативной эритемы. ГАМЭ в 60 % случаев возникает на фоне увеличения частоты и(или) продолжительности рецидивов ПГ, который в
93 % случаев локализуется на лице.
2) Получены новые данные о влиянии изменения продукции ИЛ-4 и ИЛ-6 на возможность развития ГАМЭ. Увеличение спонтанной продукции обоих цитокинов в сочетании с угнетением индуцированной (соотношение между ними 1:1 вместо 1:20) повышает риск ее возникновения.
3) Получены новые данные о снижении при ГАМЭ альфа- и гамма - интерферона (63,0+8,6 и 720,0+19,4 соответственно). В гуморальном звене выявлен дисбаланс выработки иммуноглобулинов с преобладанием Ig Е (471,0+19,0 ) и снижением Ig А (1,2+0,4) при повышении абсолютного числа В-лимфоцитов(232+10,8).
4) Сформулирована новая концепция патогенеза ГАМЭ. По-видимому, основой для развития ГАМЭ является снижение неспецифических противовирусных; механизмов: отсутствие повышения выработки ИЛ-2 и недостаточная пролиферация натуральных киллеров, пониженная выработка Ig А. Недостаток альфа-интерферона способствует длительному течению рецидива, а гамма-интерферона - частым обострениям ПГ. Повышение Th-2 наряду с избыточным присутствием ИЛ-4 и 6 вызывает неадекватное превалирование гуморального типа ответа, что выражается повышенной пролиферацией В-лимфоцитов, что усугубляется недостаточностью гамма- интерферона и ИЛ-2, основных медиаторов, поляризующих Т-хелперы в сторону 1-го подкласса, адекватного в данном случае. Th-2 и ИЛ-4 опосредуют гиперчувствительность немедленного типа, реализуемую через Ig Е, также повышенный у пациентов с ГАМЭ. Кроме того, избыточность спонтанной продукции ИЛ-6 может способствовать хоумингу цитотоксических лимфоцитов, их усиленной миграции в места высыпаний.
Практическая значимость.
1) Даны клинические и иммунологические критерии по выявлению группы риска развития ГАМЭ среди пациентов с ПГ. Клинические критерии: нарастание частоты и(или) длительности рецидивов ПГ, его локализация в области лица. Иммунологические критерии: изменение продукции ИЛ-4 и ИЛ-6 с соотношением 1:1 между спонтанной и индуцированной выработкой. Преобладание Ig Е со снижением Ig А на фоне увеличения абсолютного числа В-лимфоцитов. Снижение интерфероногенеза и отсутствие повышения NK.
2) Предложен дифференцированный подход к терапии рецидивов ГАМЭ и метод профилактики. При развитии ГАМЭ на фоне везикулезной стадии ПГ необходимо назначение синтетических нуклеозидов, при развитии в крустозную стадию - синтетических нуклеозидов и 2 мл дипроспана внутримышечно однократно. Далее - пролонгированный прием синтетических нуклеозидов до нормализации спонтанной и индуцированной выработки ИЛ-4 и 6. Антибиотикотерапия при ГАМЭ показана в случае признаков вторичного бактериального инфицирования: симптомы интоксикации, импетигинизация. В качестве профилактики ГАМЭ используется применение герпетической поливакцины, критерий начала вакцинации - нормализация выработки ИЛ-4 и ИЛ-6.
Связь с программными планами
Тема диссертации является фрагментом выполняемых кафедрой исследований «Разработка новых методов диагностики и совершенствование патогенетически обусловленной терапии наиболее распространенных и
10 тяжело протекающих кожных заболеваний», номер госрегистрации темы
01.200.110441.
Апробация работы.
Материалы диссертации доложены и обсуждены на научно-практической конференции Тульского областного общества дерматологов и венерологов (Тула, 2002 г.), научно-практической конференции кафедры кожных болезней ФУВ РГМУ, (Москва, 2002 г.), заседании Московского научного медицинского общества дерматовенерологов им. А.И.Поспелова (Москва, 2003 г.), научно-практической конференции кафедры кожных и венерических болезней ММА им. И.М. Сеченова (Москва,2003), 3-й Конференции молодых ученых России с международным участием (Москва, 2004).
Внедрение в практику.
Предложенные методы диагностики и терапии внедрены в клинике кожных и венерических болезней ММА им.И.М.Сеченова и Тульском областном КВД, используются в учебном процессе при работе со студентами.
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ в отечественной и зарубежной печати.
Структура диссертации.
Диссертация изложена на 112 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, глав, посвященных материалам и методам исследования, результатам собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя. Содержание работы иллюстрировано 27 таблицами, 16 диаграммами и 3 схемами. Указатель литературы включает 151 работу, из которых 93 отечественные и 58 зарубежные.
