Введение к работе
Актуальность
Стрессорные нарушения поведения в значительной степени опосредованы глюкокортикостероидами (ГКС), вследствие их способности вызывать угнетение функциональной активности нейронов префронтальной коры, гиппокампа, гипоталамуса, амигдалы и других структур ЦНС, что приводит к расстройству эмоциональной сферы и когнитивных функций (Dallman M.F., 2005; McEwen B., 2008). В экспериментальных исследованиях показано, что экзогенный глюкокортикостероид пролонгированного действия также вызывает поведенческие расстройства депрессивного характера (Волчегорский И.А. и соавт., 2003), а предварительные стрессорные воздействия, воспроизводимые путём повторных одночасовых иммобилизаций, модифицируют вызванные экзогенным ГКС изменения поведенческой активности животных, а также ГКС - зависимые изменения уровня свободно-радикального окисления в различных отделах ЦНС (Волчегорский И.А. и соавт., 2003; Борисенков А.В., 2009; Бубнов Н.В., 2009).
В условиях экспериментального гипокинетического стресса наблюдается развитие поведенческих расстройств (Локтионова И.В., 2000), изменение уровня свободно-радикального окисления в различных отделах ЦНС (Бояринова Н.В., 2010) и увеличение уровня ГКС в крови (Коваленко Н.Н., Гуровский Е.А., 1980). В то же время, установлено, что поддержание повышенного уровня ГКС при стрессе в течение длительного времени обусловлено нарушениями регуляции гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы (ГГАС) по механизму длинной петли отрицательной обратной связи (Филаретов А.А., 1987; Dallman M.F., 1995; McEwen B., 1998), что может являться причиной поведенческих расстройств и изменений свободно-радикального окисления. Однако, не известно сопровождается ли повышение содержания ГКС в крови нарушениями регуляции ГГАС по механизму «длинной петли отрицательной обратной связи» при гипокинетическом стрессе. Поэтому представляется уместной постановка вопроса - как соотносится нарушение регуляции ГГАС с продолжительностью гипокинетического стресса?
Также не известно, как нарушения регуляции ГГАС соотносятся с чувствительностью к ГКС - зависимым изменениям свободно-радикального окисления и психотропными эффектами экзогенных ГКС при увеличении продолжительности гипокинезии. Для исследований в этом направлении целесообразно экспериментальное моделирование относительно непродолжительной гипокинезии (от суток до трех), так как в это время в значительной степени выражена активация ГГАС, но при этом дистрофические и кахексические процессы не приобрели тех масштабов, которые наблюдаются на более поздних сроках гипокинезии (Фёдоров И.В., 1985; Zorbas G., 2000).
Цель исследования: изучить особенности изменений уровня липопероксидации и карбонилирования белков в различных отделах головного мозга при введении экзогенного глюкокортикостероида в условиях пролонгирования острого гипокинетического стресса до трёх суток.
Задачи исследования
-
Изучить особенности регуляции ГГАС по механизму отрицательной обратной связи при пролонгировании гипокинетического стресса.
-
Изучить влияние острого гипокинетического стресса на содержание молекулярных продуктов ПОЛ в структурах головного мозга.
-
Исследовать влияние острого гипокинетического стресса на содержание карбонилированных белков в структурах головного мозга.
-
Изучить влияние пролонгированного до трёх суток гипокинетического стресса на содержание молекулярных продуктов ПОЛ в структурах головного мозга.
-
Исследовать влияние пролонгированного до трёх суток гипокинетического стресса на содержание карбонилированных белков в структурах головного мозга.
-
Изучить влияние предварительного гипокинетического стресса на глюкокортикоид-зависимые изменения липопероксидации в структурах головного мозга.
-
Изучить влияние предварительного гипокинетического стресса на глюкокортикоид-зависимые изменения окислительной модификации белков в структурах головного мозга.
Научная новизна
Впервые установлено, что пролонгирование гипокинетического стресса с 24 часов до трёх суток усугубляет нарушения регуляции ГГАС по механизму отрицательной обратной связи. Обнаружено, что через 120 часов после завершения односуточного гипокинетического стресса наблюдается снижение уровня липопероксидации и окислительной деструкции белков в коре головного мозга и в мозжечке на фоне анксиолитического характера изменения поведенческой активности. Установлено, что пролонгирование гипокинетического стресса до трёх суток сопровождается повышением содержания изопропанол - растворимых продуктов ПОЛ на фоне развития поведенческих расстройств анксиогенного характера. Обнаружено, что при трехсуточном гипокинетическом стрессе, так же как и при введении экзогенного глюкокортикоида пролонгированного действия, наблюдаются однотипные изменения уровня липопероксидации в исследованных структурах головного мозга: повышение содержания изопропанол-растворимых продуктов ПОЛ при одновременном снижении содержания гептан-растворимых продуктов ПОЛ и уровня окислительной модификации белков. Обнаружено, что предварительный гипокинетический стресс усугубляет прооксидантное действие экзогенного глюкокортикостероида в гиппокампе и среднем мозге. Установлено, что пролонгирование гипокинетического стресса до трех суток усугубляет анксиогенное действие экзогенного глюкокортикостероида.
Теоретическая и практическая значимость
На основании полученных результатов установлена зависимость между продолжительностью гипокинетического стресса и ГКС - зависимыми изменениями процессов липопероксидации и карбонилирования белков в различных структурах головного мозга, а также поведенческих реакций, что позволяет детализировать современные представления о стрессорных механизмах развития поведенческих расстройств. Полученные результаты следует учитывать при использовании терапии, включающей в себя глюкокортикоидные препараты.
Положения, выносимые на защиту
-
-
Нарушение регуляции функциональной активности гипоталамо- гипофизарно - адренокортикальной системы, вызванное гипокинетическим стрессом, сопровождается развитием анксиогенных расстройств, сопряжённых с изменением соотношения между липопероксидацией и карбонилированием белков в исследованных отделах головного мозга.
-
Анксиогенное действие пролонгированного гипокинетического стресса и экзогенного глюкокортикостероида сопряжено с изменением содержания карбонилированных белков и молекулярных продуктов липопероксидации в исследованных структурах головного мозга.
-
Усиление анксиогенного действия экзогенного глюкокортикостероида, вызванное предварительным гипокинетическим стрессом, сопряжено с ограничением окислительной модификации белка в коре головного мозга и повышением содержания изопропанол - растворимых продуктов ПОЛ в среднем, продолговатом мозге и мозжечке.
Апробация работы
Материалы диссертации были доложены на Всероссийской конференции «Актуальные проблемы теоретической и прикладной биохимии», посвященной 80-летию со дня рождения профессора Р.И.Лифшица (Челябинск, 2009); 10 съезде иммунологов Урала (Челябинск, 2011), на Всероссийской научно-практической конференции «Медицинская биохимия и клиническая лабораторная диагностика в аспекте модернизации системы научных исследований» (0мск,2011), на VII Всероссийской Конференции с Международным Участием «Иммунологические чтения в Челябинске» (Челябинск, 2012).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, из них 4 - в рецензируемых журналах по перечню ВАК Минобразования РФ (Омский научный вестник; Вестник Уральской медицинской академической науки; Российский иммунологический журнал).
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 130 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, главы собственных исследований, обсуждения результатов, выводов. Библиографический указатель включает 226 источников: 102 - на русском языке и 124 - иностранных. Работа содержит 11 таблиц.
Похожие диссертации на Чувствительность к глюкокортикостероидам и свободно-радикальное окисление в структурах головного мозга при гипокинетическом стрессе
-
