Введение к работе
В настоящее время обширные исследования, проведенные в ряде стран при непосредственном участии Всемирной организации здравоохранения, показали достоверную связь между нарушением внутриутробного развития плода и возникновением в последующем риска формирования психомоторных и соматических расстройств, нередко не компенсируемых в течение всей последующей жизни (О.Г.Фролова, 1980; Л.В.Моисеенко, 1981; С.Д.Булиенко с соавт., 1982; Л.О.Бадалян, 1984; В.Н.Городков, Л.В.Посисеева с соавт., 1984; В.Н.Городков, Л.В.Лобанова с соавт., 1985; В.М.Сидельникова, 1986; Р.Р.Шиляев, В.Н.Городков, 1986; И.М.Мамедалиева с соавт., 1988; Е.В.Гарусова, 1989; ВАКузнецова с соавт., 1989; ГАСамсыгина, 1990; Г.М.Савельева с соавт., 1991; H.T.Salem, T.Chard, 1994). Кроме того, общеизвестным является тот факт, что патологическое течение антенатального периода часто приводит к невынашиванию беременности, задержке внутриутробного развития (ЗВУР) плода, повреждению различных органов и систем, что в свою очередь обусловливает высокие показатели перинатальной смертности, отрицательно влияет на здоровье будущего поколения.
Таким образом, именно социальная и государственная значимости во многом определяют актуальность изучения патогенеза преждевременного прерывания беременности, ЗВУР плода, повреждения различных органов и систем в перинатальной медицине.
Среди факторов, неблагоприятно влияющих на антенатальный период, большое значение имеет нарушение маточно-плацентарного кровообращения (МПК), причиной которого могут быть: экстрагенитальная патология у матери, наличие острых и хронических инфекций, гестоз и т.п. (НЛ.Гармашева, Н.Н.Константинова, 1978; А.П.Кирющенков, 1987). Нарушение МПК, в свою очередь, приводит к развитию гипоксии, являющейся центральным звеном патогенеза антенатального повреждения плода и одной из причин мертворождаемости и смертности новорожденных (А.П.Кирющенков, 1978; М.Доннер с соавт., 1984).
В клинической практике изучение недостаточности МПК и ее влияния на развивающийся плод представляет собой трудную задачу вследствие невозможности проведения биохимических исследований на уровне органов и тканей. Наиболее адекватными для решения этих вопросов являются экспериментальные исследования. Работами многих авторов в этой области установлен целый комплекс физиологических приспособительных реакций плода к неблагоприятным условиям развития и, в частности, к гипоксии (М.В.Федорова, 1982; S.Ashwal, 1980; D.I.Edelstone, 1980; MX.Reuss, 1980; AARosenbery et al. 1982; AP.Tasala, H.T.Strassner, 1986; WA.Campbell et al, 1986). Вьывлено, что при этом у плода снижается не
ЮС НЛЦКОЛЛДЬНА» , БИБЛИОТЕКА
только масса тела, но и нарушается гармоничность в развитии органов и систем, что, прежде всего, относится к фетальной печени, которая при задержке внутриутробного развития страдает раньше других (D.Hull, O.Smales, 1978), и где существенно ухудшается состояние липидного обмена (О.Г.Ситникова, 1989), а изменения метаболизма глюкозы приводят к уменьшению ее энергетического и пластического потенциала (И.В.Морева, 1989; Г.Л.Сизякова, 1990; ВАКузнецова, 1992).
Наряду с этим, частым осложнением нарушения маточно-плацентарного кровообращения является перинатальная гипоксическая энцефалопатия, которая диагностируется у 5% новорожденных (Балан П.В., Маклакова А.С. и соавт., 1998), а перинатальные повреждения мозга составляют более 60% всей патологии нервной системы детского возраста и непосредственно участвуют в развитии таких заболеваний, как детский церебральный паралич, эпилепсия, минимальная мозговая дисфункция. Однако информация о биохимическом статусе фетального мозга при данной форме патологии практически отсутствует. Вместе с тем, для понимания патогенетических механизмов антенатального повреждения головного мозга и печени, а также задержки внутриутробного развития плода при нарушении МПК, необходимость проведения такого рода исследований вполне очевидна. Особый интерес в этом плане представляет изучение особенностей перекисногс окисления липидов и антиоксидантной системы, а также обмена глутамата - основного медиатора в составе центральной нервной системы, обладающего свойством эксайтотоксичности.
Все вышеизложенное и определило необходимость проведения настоящей работы.
Выявить особенности свободно-радикальных процессов и обмена глутаминовой кислоты в головном мозге и печени плода в условиях гипоксии, возникающей в результате нарушения маточно-плацентарного кровообращения, и установить их роль в патогенезе антенатального повреждения этих органов и отставания внутриутробного развития плода.
Дать оценку состоянию перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы в головном мозге и печени плодов лабораторных животных, развивавшихся в условиях нарушенного маточно-плацентарного кровообращения.
Охарактеризовать особенности обмена глутаминовой кислоты в головном мозге и печени исследуемых плодов.
Исследовать биохимические процессы, лежащие в основе связи эксайтотоксичности глутамата и окислительного стресса.
Установить возможные коррелятивные связи между изменениями свободно-радикальных процессов и обмена глутаминовой кислоты в. головном мозге и печени подопытных плодов.
Выявить адаптационные и дезадаптационные изменения метаболизма свободных радикалов и глутаминовой кислоты и оценить их роль в патогенезе антенатального повреждения головного мозга и печени плода в условиях нарушенного маточно-плацентарного кровообращения..
Выявлено, что в патогенезе повреждений головного мозга плодов, развивавшихся в условиях нарушенного маточно-плацентарного кровотока, ведущее значение принадлежит двум факторам: эксайтотоксичности глутамата, реализуемой посредством увеличения внутриклеточной концентрации кальция и уменьшения внутриклеточной концентрации магния, и окислительному стрессу, причем оба эти фактора могут быть последовательными и взаимодополняющими механизмами, приводящими к дегенерации нейронов.
Выявлены коррелятивные связи между уровнем малонового, диальдегида и концентрацией глутамата, а также интрацеллюлярного кальция.
Установлено, что увеличение продукции оксида азота, направленное на компенсаторную вазодилятацию в условиях гипоксии при нарушении маточно-плацентарного кровообращения, в последующем приводит к снижению антиоксидантной защиты и усилению перекисного окисления липидов.
Показано, что истощение метаболического пула глутамата в условиях гипоксии носит компенсаторно-приспособительный характер. При участии активированных глутаматдегидрогеназы, ACT и АЛТ в нейронах глутамат интенсивно превращается в а-кетоглутарат, который поступает в цикл трикарбоновых кислот, поддерживая его обменную мощность.
Выявлено, что в фетальной печени в условиях редукции маточно-плацентарного кровотока одними из возможных патогенетических механизмов ее антенатального повреждения являются окислительный стресс, который развивается в более выраженной по сравнению с головным мозгом форме, и нарушения обмена глутамата, являющиеся одним из факторов, ограничивающих обменную мощность цикла; трикарбоновых кислот.
Полученные новые данные и сформулированные теоретические положения об особенностях свободно-радикальных процессах (в том числе о показателях цикла окиси азота), антиоксидантной системы и обмена
глутамата у плода вносят существенный вклад в развитие одного из наименее изученных разделов перинатальной медицины - метаболизма плода при патологии. Результаты и теоретические положения работы являются основой для разработки критериев ранней диагностики и обоснования принципов метаболической коррекции выявленных нарушений.
Теоретический и практический материал, представленный в диссертации, рекомендуется использовать в лекционном курсе на кафедрах биохимии, патологической физиологии, педиатрии и акушерства-гинекологии.
Основные положения диссертации доложены на научных конференциях молодых ученых ИГМА (Иваново, 2002, 2004), монотематической конференции «Роль оксида азота в патологии» (Иваново, 2002), Всемирном конгрессе по клинической и иммунной патологии (Сингапур, 2002), Международной конференции «Проблемы медицинской энзимологии» (Москва, 2002), Всероссийской научной конференции «Молодые женщины в науке» (Иваново, 2004).
Диссертация представлена на 106 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной материалам и методам исследования, 2 глав собственных исследований, заключения, выводов, библиографического указателя цитируемой литературы, включающего 67 отечественных и 127 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 11 таблицами и 8 рисунками.
