Введение к работе
Актуальность работы. Антибиотики - производные фосфоновых кислот, среди которых наиболее ценными с практической точки зрения являются фосфомицин и фосмидомицин, занимают в настоящее время одно из ведущих мест среди лекарственных препаратов, используемых при лечении инфекционных заболеваний. Фосфо-мицин (динатриевая соль 1R. ,2$ -цис-1,2-эпоксипропилфосфоно-вой кислоты) и фосмидомицин (мононатриевая соль 3-(-л/-формил-гидроксиламино)пропилфосфоновой кислоты) сочетают в себе высокую активность to vivo и in vitro , широкий спектр антимикробного действия, а также чрезвычайно низкую токсичность и хорошую совместимость с другими антибиотиками. Резистентность к этим препаратам патогенных микроорганизмов возникает сравнительно редко, что обусловлено оригинальным механизмом антимикробного действия.
Фосмидомицин в настоящее время не производится в промышленном масштабе ввиду слоаности и нетехнологичностп известного способа его получения, основанного на традиционных синтетических методах. Возможности синтеза фосфомипина до сих пор исчерпаны далеко не полностью.
Поиск новых синтетических методик, которые могут лечь в основу эффективных способов синтеза фосфорсодержащих антибиотиков, и в то же время будут отвечать требованиям безопасности и экологической чистоты, возросшим в последние годы, является актуальной задачей.
Нахождение доступных методов синтеза производных фосфоновых кислот с функциональными труппами позволит ускорить направленный скрининг БАВ, которые будут отличаться от предшественников характером антимикробного действия и фармакокинетическивд характери стиками.
Работа выполнялась в соответствии с планом темы Госкомитета СССР по науке и технике "Создать антибактериальный препарат фосмидомицин", номер государственной регистрации 01.89.0.064458.
Научная новизна. Методами ИК и ШР-спектроскопии исследована ацетилен-аллен-ацетиленовая пзрегруппировна 2-(оксипропин--2-ил)-1,3,2-диоксафосфоланов. Показано, что при нагревании в бензоле эти соединения чратерпевают перегруппировку з 2-пропа-
диенил-2-оксо-1,3-2~диоксафосфоланы, в го время как в апрогон-ноы полярном расїворигеле или в огсутсгвии расгворигалн наблзо-дается раскрытие фосфоланового кольца, причем степень превращения непредельного радикала определяется температурой.
Изучено взаимодействие диалкилфосфитов с пропин-2-илбензо-сульфонатом в присутствии порошкообразного карбоната калия и макроцикличаского полиэфира 18-краун-6. Показано, чг.о при температуре 40-60 С происходит Р-алкинилирование диалкилфосфи-гов. Образующиеся лрошн-2-илфосфонагы при 65-80 С изомэризу-югся в пропш-1-илфосфонагы. Образование пропадиенилфосфонагов в заметных количествах не наблюдается.
Получены и впервые выделены в индивидуальном состоянии бис-- гриме тилсилильные эфиры пяти непредельных фосфоновых кислот.
Проведено эполсидирование цис-щюпен-1-илфосфоновой кислоты гидроперекисью грегбугила в присуісгвии комплексов пенгоксидов молибдена и вольфрама с ГМФТА и ДМФА.
Систематически исследована реакция Михаэлиса-Бэккера в двухфазной системе. Испытаны системы жидкость-жидкость, твердое гало-расгвор и твердое тело-расплав с различными основными агентами и катализаторами фазового переноса (КФП). Показано, что с наибольшим выходом реакция проходит в система твердый карбонат щелочного металла - расплав реагентов - производные полиэгиленгликоля (КШ) с алкилсульфонагами в качестве алкили-рувдих агентов.
Проведено ацилирование солей гидроксиламина эфирами и амидами муравьиной и уксусной кислот и последующее О-алкилирова-ние образующихся гидронсамовнх кислот в условиях мэжфазного катализа. Проведено Ы-алкилирование Н-ацегил-0-бензилгидро-ксиламина 3-галогэнпрошлфосфонагаш в системе твердое тело --расплав.
Цель работы. Основной целью диссертации являлось создание ряда методик в области синтеза и функционализации фосфоновых кислот и использование разработанных методов в синтеза фосфо-мицина и фосмидомицина.
Практическая цеянодгь работы заключается в том, что на основе применения физико-химических методов исследования органических реакций созданы оригинальные способы получения двух
антибиотиков класса фосфонпвых кислот и полупродуктов их синтеза:
- динагриевой соли цис-1,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты
(.рацемической формы фосфомищша);
- 3-(Н-ацилгидроксиламино)пропилфосфоновых кислот и их
оолей: (фосмидомицина а его М-ацетильного аналога);
низших гидроксамовых кислог и их О-бензияовых эфиров;
диэфиров низших алифатических фосфоновых кислог;
диэфиров алкинилфосфоновых кислог;
цис-пропвн-1-илфосфоновой кислоты.
При разработке синтетических методик использовался меафаз-ный катализ, чго позволило расширить сырьевую базу, повысить технологичность процессов.
В І986-І99І гг. во ВНКТИАф разработаны лабораторные регламенты на производство субстанции фосмидомицина и его лекарственной формы.
Публикации и апробация работа. По теме диссергации выданы четыре АС СССР на изобретения. Материалы работы доложены на конференции молодых ученых "Творчество молодежи - научно-техническому прогрессу" (Ленинград, 1988 г.) и Всесоюзной конференции "Современные направления создания и оценки качества готовых лекарственных препаратов антибиотиков и антимикробных веществ" (Москва, 1990 г.) с опубликованием тезисов докладов.
Структура и объем работы. Диссертация излокена на 123 страницах машинописного текста и состоит из введения, грех глав а заключения, содержит 14 таблиц, I рисунок, библиографию из 189 наименований.
