Введение к работе
Актуальность темы. Являясь структурными аналогами фолиевой
кислоты, пиридо[(1]пиримидины эффективно ингибируют
дегидрофолатредуктазу, подавляя рост многих видов патогенных микроорганизмов (Pneumocystis carnii, Toxoplasma gondii, Parasitic protozoa и др.). Огромный интерес пиридо[с1]пиримидины привлекли к себе в последние годы как селективные ингибиторы протеинкиназ. В настоящее время многие из этих соединений проходят последние стадии клинических испытаний в качестве противоопухолевых препаратов для лечения всех основных видов злокачественных опухолей. Кроме того, большинство таких соединений являются эффективными препаратами для лечения артритов, астмы, остеопороза, сердечной недостаточности, воспаления легких и атеросклероза.
Особый интерес представляют производные тетрагидропиридо[с1]пирими-динов, имеющие заместители у насыщенного атома азота. Среди соединений этого класса обнаружены вещества обладающие высокой противо-тромботической, противоопухолевой, церебральной активностью, а также антагонисты а і - адренорецепторов. При этом направление и эффективность биологического действия тетрагидропиридо[<1]пиримидинов во многом зависит от заместителей в их гетероциклическом ядре. Поэтому разработка новых универсальных методов синтеза тетрагидропиридо[с1]пиримидинов является актуальной проблемой.
Цель работы заключалась в разработке новых универсальных методов синтеза 5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-с1]- и [4,3-с1]пиримидинов, имеющих самые разнообразные заместители в положениях 2,4,6 и 7 пиридо[(1]пиримиди-нового ядра.
Научная новизна и практическая значимость.
1). Разработан универсальный метод синтеза новых 2-замещенных производных 5,6,7,8-тетрагидро-ЗЯ-пиридо[3,4-(і]- и [4,3-<1]пиримидин-4-онов на основе реакций амидинов и гуанидинов с 1-бензил- и -бутоксикарбонил-замещенными производными З-оксошшеридин-4-этилкарбо-ксилата и 4-оксопиперидин-З-этилкарбоксилата.
2). Предложен новый эффективный метод мягкого аминирования ЗН-тетрагидропиридо[(1]пиримидин-4-онов по положению 4 пиридопиримидиново-го ядра, используя последовательные реакции ЗЯ-тетрагидропиридо[с1]пири-мидин-4-онов с ангидридом трифторметансульфоновой кислоты и аминами.
3). Разработан новый универсальный метод синтеза разнообразных 6- и 7-арилметилзамещенных производных 5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-с1]- и [4,3-с1]пиримидинов на основе реакций 5,6,7,8-тетрагидропиридо[с1]пиримидинов с альдегидами в присутствии NaHB(OAc)3.
4). Предложены методы синтеза новых гетероциклических систем на основе последовательных реакций ЗН-пиридо[с1]пиримидин-4-онов с ангидридом трифторметансульфоновой кислоты, гидразином и различными конденсирующими агентами (1,Г-карбонилдиимидазолом, р-кетоэфирами, а-хлорацета-нилидами, этилксантогенатом).
В настоящей работе был сделан акцент на разработку методов синтеза и изучение свойств именно N-арилметилзамещенных тетрагидропиридо[сі]пи-римидинов, которые с одной стороны являются удобными синтонами для получения новых производных этого ряда, а с другой стороны сами интересны как потенциальные биологически активные вещества.
В общей сложности синтезировано и с помощью элементного анализа, ИК и ЯМР ]Н спектроскопии и масс-спектрометрии доказано строение около 160 новых соединений. Среди полученных соединений проведен поиск биологически активных веществ на основе комплексного подхода, включающего стадию предварительного компьютерного скринирования биологической активности (пакет программ SYBYL 7.2, Tripos Inc.) и последующих испытаний на биомишенях серотониновых и дофаминовых рецепторов подтипа 5НТ1А и D2 , а также на ряде киназ: GSK3B, Р38, Aurora A, CSK, LCK, JNK и ВТК. В результате проведенных испытаний in vitro выявлен ряд соединений, обладающих высоким процентом связывания серотониновых рецепторов (68-82%) и способных, в частности, оказывать терапевтическое воздействие при лечении вегетативных нервных расстройств. Кроме того, обнаружено несколько веществ, являющихся селективными ингибиторами протеинкиназ GSK, JNK и LCK.
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на трех международных конференциях: III Международной конференции по химии и биологической активности азотсодержащих гетероциклов (Черноголовка, 2006), Международной конференциии "Органическая химия от Бутлерова и Бейлыптейна до современности" (Санкт-Петербург, 2006) и I Европейском химическом конгрессе (Будапешт, 2006).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 статьи и 3 тезиса докладов на научных конференциях.
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 173 машинописных страницах и состоит из введения, литературного обзора по синтезу и свойствам пиридо[с1]пиримидинов, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы. Диссертация содержит 9 таблиц и 3 рисунка. Библиография включает 126 ссылок.
