Введение к работе
Актуальность проблемы. Опиоидные пептиды выполняют саиые разнообразные, жизненно важные функции в живой организме. Они участвуют в процессах авторегуляции боли, изменения уровня кровяного давления, регуляции функции эндокринной системы, моторики и кислотной секреции кишечника, психического состояния, эмоционального поведения и т.д.
По характеру действия на организм эндогенные опиоидные пептиды очень сходны с наркотическими алкалоидами, но не обладают нежелательными побочными действиями подавления дыхательного цент тра и эффектом привыкания.
Как опиоидные пептиды, так и наркотические алкалоиды действуют на организм посредством опиоидных рецепторов. Поэтому синтез и исследование структурно-функциональных взаимоотношений в ряду аналогов опиоидных пептидов, а также создание новых фармакологически активных препаратов на их основе является актуальным и важным.
Цель работы. Целью настоящей работы является синтез и исследование биологической активности новых, модифицированных аналогов ji -казоморфина-5 и Ш1а2 , DIeu5 -энкефалина, а также ликерных и химерных аналогов на их основе; исследование структурно-функциональных взаимоотношений в ряду синтезированных аналогов к оценка взаимоотношения уч- и & - центров связывания опиоидных рецепторов.
Научная новизна и практическая значимость работы. Впервые синтезированы химерные, бивалентные лиганды опиоидных ре- | цепторов вхяючашре & -казоморфин-5 и DAla2 ,DXeu5 -энкефалии и модификации исходных опиоидных пептидов на основе этилендиами-нового мостика направленный на удлинение молекулы с одновременным изменением кислотно-основных свойств. На основе структурно-функционального анализа показано, что аналогичные модификации /5-ка-зоморфина-5 и DAla2 * DLeu5 " энкефалина приводят к противоположный изменениям в опиоидной активности пептидов. Сделано предположение о том, что 8-опиоидные центры связывания опиоидных рецепторов являются более компактными и жесткиуи, в то время как структура J4 -опиоидных рецепторов является более гибкой.
Синтезированные новые аналоги опиоидных пептидов являются оригинальными и обладают ярко выраженной опиоидной и анальгетаче-ской активностью. Анальгетическая активность некоторых синтези-
рованных аналогов заметно превышает аналогичную активность исходных f> - казоморфина-5, DAla2 , DLeu^ - энкефалина и широко известного наркотика - морфина.
Результаты исследования могут быть использованы при разработке конкретных методик синтеза биологически активных опиоидных пептидов, а также химерных соединений.
Апробация работы. Материалы диссертации докладывались на республиканской научно-теоретической конференции молодых ученых и специалистов посвященной 60 летию Таджикистана (г.Душанбе,1984г); республиканской научно-практической конференции молодых ученых и специалистов, посвященной 70 лети» Великого Октября (г.Душанбе, 1987); на 1-Международном конгрессе по терапии аминокислот и их аналогов (Австрия, Вена 1989г); Х-Объединенном Симпозиуме биохимических обществ СССР-ГДР "Механизмы регуляции клеточной активности" (Ташкент,1989г) и Всесоюзном пептидном симпозиуме (Рига, 1990г).
Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы посвященного исследованию опиоидных рецепторов и структурно-функциональному взаимоотношению опиоидных пептидов, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов,списка литературы и приложения.
