Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Причины, механизмы развития респираторного дистресс-синдрома у недоношенных новорож дённых (рдсн), принципы его лечения (обзор литературы) 19
1.1. Факторы риска развития респираторного дистресс-синдрома у недоношенных новорождённых 19
1.2. Патогенез и морфология РДСН 29
1.3. Принципы лечения РДСН 54
ГЛАВА 2. Характеристика клинических наблюдений и методы исследования 72
2.1. Характеристика недоношенных новорождённых, у которых для лечения РДСН применяли экзогенные сурфактанты 72
2.2. Характеристика недоношенных новорождённых, у которых исследо вали цитокины и сурфактант-ассоциированный белок D (SP-D) 74
2.3. Характеристика недоношенных новорождённых, умерших от РДСН...75
2.4. Общие принципы выхаживания и поддерживающая терапия у недоношенных новорождённых 79
2.5. Исследование гемодинамики методом эходопплерокардиографии 81
2.6. Лучевые методы диагностики РДСН 82
2.7. Инструментальные и лабораторные методы исследования 82
2.8. Морфологические методы исследования 86
2.9. Статистическая обработка результатов 87
ГЛАВА 3. Клинико-лабораторная диагностика дыхательной недостаточности у недоношенных новорождённых 88
3.1. Факторы, влияющие на антенатальное развитие плода и состояние недоношенного ребёнка при рождении 88
3.2. Морфологические предпосылки развития РДСН 96
3.3. Клинико-лабораторная оценка состояния недоношенных новорождённых при рождении 100
ГЛАВА 4. Реакции адаптапции у недоношенных новорождённых с РДСН 105
4.1. Роль цитокинов в реакциях адаптации у недоношенных новорож-дённыхсРДСН 105
4.2. Значение сурфактант-ассоциированного белка D в реакциях адаптации у недоношенных новорожденных с РДСН 113
4.3. Изменения количества лейкоцитов и лейкоцитограммы 116
ГЛАВА 5. Эхокардиографическии мониторинг центральной гемодинамики у недоношенных новорождённых с РДСН 122
5.1. Анатомические размеры камер сердца у недоношенных новорож дённых 122
5.2. Оценка систолической функции желудочков в М- и В-режимах 123
5.3. Изменения параметров центральной гемодинамики у недоношенных новорождённых 125
5.4. Изменения пиковой скорости кровотока и пикового градиента давления на клапанах сердца и магистральных сосудах 129
ГЛАВА 6. Влияние экзогенных сурфактантов на лёгочный газообмен и параметры ивл у недоношенных новорождённых с РДСН 136
6.1. Влияние экзогенных сурфактантов на лёгочный газообмен 136
6.1.1. Изменения парциального напряжения кислорода (р02) и фракции кислорода во вдыхаемой газовой смеси 136
6.1.2. Изменения насыщения гемоглобина кислородом (%S02) 139
6.1.3. Изменения альвеолярно-артериальной разницы по кислороду (A-aD02) 140
6.1.4. Изменения респираторного индекса (RI) 142
6.1.5. Изменения напряжения углекислого газа (рС02) 143
6.2. Влияние экзогенных сурфактантов на параметры ИВЛ 144
6.2.1. Динамика пикового давления вдоха 144
6.2.2. Изменения положительного давления в конце выдоха 145
6.2.3. Динамика времени вдоха 146
6.2.4. Изменения частоты аппаратных дыхательных циклов 147
6.2.5. Изменения среднего давления в дыхательных путях 148
6.2.6. Динамика индекса эффективности вентиляции и оксигенационного индекса 149
6.2.7. Корреляционно-регресионный анализ величин MAP и показателей газообмена: р02, А-а D02, RI 151
6.3. Выбор режима, сроки проведения ИВЛ у новорождённых после введения экзогенных сурфактантов 154
6.4. Осложнения и исходы РДСН у новорождённых 156
ГЛАВА 7. Лучевые методы исследования в диагностике РДСН 161
ГЛАВА 8. Клинико-морфологическая характеристика особенностей дыхательных расстройств у недоно шенных новорождённых 173
8.1. Недоношенные новорожденные с РДСН без введения экзогенных сурфактантов (группа «БГМ») 173
8.2. Недоношенные новорожденные с РДСН и введением сурфактанта- БЛ (группа «Сурфактант БЛ») 178
8.3. Недоношенные новорожденные с РДСН и введением сурфактанта куросурфа (группа «Куросурф») 183
8.4. Морфометрические исследования легких 189
Заключение 195
Выводы 206
Практические рекомендации 209
Список литературы
- Патогенез и морфология РДСН
- Характеристика недоношенных новорождённых, у которых исследо вали цитокины и сурфактант-ассоциированный белок D (SP-D)
- Морфологические предпосылки развития РДСН
- Изменения параметров центральной гемодинамики у недоношенных новорождённых
Введение к работе
Актуальность темы исследования
Среди проблем перинатологии одно из первых мест занимают преждевремен-ные роды, которые лежат в основе высоких показателей заболеваемости и неона-тальной смертности не только в нашей стране, но и за рубежом [Дементьева Г.М., 2003; Байбарина Е.Н. и соавт., 2006; Сидельникова В.М. и соавт., 2006; Володин Н.Н., 2009; Пестрикова Т.Ю. и соавт., 2008; Obladen M., 2000; William M. et al., 2006; Carrie K et al., 2008]. За последние 10 лет в США частота преждевременных родов увеличилась с 10 до 11,5%, это обусловлено увеличением числа многоплод-ных беременностей после экстракорпорального оплодотворения и других методов стимуляции овуляции [Сидельникова В.М. и соавт., 2006]. В Германии 7-10% от всех новорождённых составляют недоношенные дети [Obladen M., 2002]. В пос-ледние годы частота преждевременных родов в развитых странах, и различных регионах России составляет 5-10%. На долю недоношенных детей приходится до 70% ранней неонатальной смертности и 65-75% детской смертности [Пестрикова Т.Ю. и соавт., 2008, Суханова Л.П., 2005; Чумакова О.В. и соавт., 2008].
Респираторные нарушения развиваются преимущественно у недоношенных детей. В структуре заболеваемости новорождённых респираторные расстройства занимают 2-е место [Геппе Н.А. и соавт., 2007; Пестрикова Т.Ю. и соавт., 2008]. Респираторный дистресс – синдром новорождённого (РДСН) остается одним из наиболее актуальных заболеваний в раннем неонатальном периоде. Развитию РДСН способствуют морфофункциональные особенности дыхательной системы недоношенного ребёнка. В течение нескольких десятилетий изучению данного за-болевания уделяется большое внимание [Брамли Д.В. и соавт., 1980; Сотникова К.А. и соавт., 1982; Эммануилидис и соавт., 1994; Гребенников В.А. и соавт., 1995; Голубев А.М. и соавт., 2008, 2009; Мороз В.В. и соавт., 2009, 2010; Avery M.E. et al., 1959; Gitlin D. et al., 1956; Obladen M., 2000; Wauer R.R., 1998]. Разработаны меры антенатальной профилактики развития РДСН, однако, заболеваемость им остаётся достаточно высокой [Гребенников В.А. и соавт., 1995; Байбарина Е.Н. и соавт., 2006; Сидельникова В.М. и соавт., 2006; Greenough A. et al., 2002; S. Kusuda et al., 2006; Soll RF et al., 2000; William M et al., 2006]. Доля недоношенных, для которых характерно это заболевание, в общей популяции новорождённых состав-ляет 6-12%. [Эммануилидис и соавт., 1994; Байбарина Е.Н. и соавт., 2006; Wauer R.R. 1998].
Данные об этиологии и патогенезе РДСН противоречивы. Считается, что этио-логия заболевания многофакторная и существует генетический риск возникнове-ния РДСН. Полиморфные генетические варианты белков сурфактанта В и D иден-тифицированы как факторы риска или защиты при респираторных расстройствах. Регуляторами метаболизма сурфактанта являются цитокины. В связи с чем, гены, кодирующие цитокины, могут быть вероятными генами – кандидатами, способст-вующие развитию респираторного дистресса. [Богданова Р.З. и соавт., 2008].
Современные технологии лечения способствуют повышению выживаемости недоношенных новорождённых в отделениях реанимации. В настоящее время наи-более эффективным методом терапии заболевания является профилактическое и лечебное введение экзогенных сурфактантов на фоне проведения различных видов респираторной терапии [Любименко В.А. и соавт., 2005; Сидельникова В.М. и со-авт., 2006; Шабалов Н.П., 2007; Hall R.T., 1999; Jobe A.H., 2006]. Применение сов-ременных технологий: искусственной вентиляции лёгких, в том числе и высоко-частотной, использование экзогенных сурфактантов уменьшили смертность от РДСН и привели к изменению клинических и морфологических проявлений забо-левания.
Исследования, посвящённые РДСН, освещают применение различных режи-мов инвазивной и неинвазивной, высокочастотной ИВЛ, методики раннего приме-нения постоянного положительного давления в дыхательных путях, профилакти-ческого и лечебного введения эндогенных сурфактантов [Любименко В.А. и соавт. 2005; Володин Н.Н. и соавт., 2007; Казаков Д.П., 2007; Голубев А.М. и соавт., 2008, 2009; Мороз В.В. и соавт., 2009, 2010; Saugstad O.D. et al., 2006; Khemani Ekta et al., 2007]. В тоже время работы, посвящённые сравнительному анализу влияния раз-личных экзогенных сурфактантов на газообменную функцию лёгких и гемодина-мику, оценке роли интерлейкинов и сурфактант-ассоциированного протеина D в патогенезе развития и течения РДСН, морфологическому и морфометрическому исследованию лёгких детей, умерших от РДСН малочисленны или отсутствуют.
В связи с этим, исследование посвящено выявлению патогенетических факторов, способствующих преждевременным родам и развитию респираторного дистресс-синдрома новорождённых, комплексной коррекции гипоксии, изучению факторов адаптации в раннем неонатальном периоде.
Цель исследования: улучшение результатов лечения недоношенных ново-рождённых с РДСН путём выявления механизмов развития, обоснование разра-ботки методов ранней диагностики, лечения и профилактики заболевания.
Задачи исследования:
-
Выявить факторы, способствующие преждевременным родам и развитию рес-пираторного дистресс-синдрома у недоношенных новорожденных.
-
Исследовать механизмы развития респираторного дистресс-синдрома у недо-ношенных новорожденных.
-
Определить ранние диагностические критерии респираторного дистресс-синд-рома на основании клинических и лабораторных методов исследования.
-
Изучить раннюю постнатальную реакцию адаптации недоношенных новорож-денных.
-
Оценить диагностическую значимость сурфактант-ассоциированного протеина D при респираторном дистресс-синдроме.
-
Изучить особенности внутрисердечной гемодинамики в раннем неонатальном периоде у недоношенных новорождённых с респираторным дистресс-синд-ромом.
-
Оценить эффективность экзогенных сурфактантов (куросурфа и сурфактанта БЛ) в комплексной терапии респираторного дистресс-синдрома.
-
Оценить значимость лучевых методов диагностики респираторного дистресс-синдрома.
-
Изучить морфологические изменения в лёгких новорождённых, умерших от респираторного дистресс-синдрома.
-
Разработать рекомендации ранней диагностики и лечения недоношенных новорожденных с респираторным дистресс-синдромом.
Научная новизна исследования
Доказано, что ранние клинические признаки дыхательной недостаточности у недоношенных новорожденных, регистрируемые непосредственно после рожде-ния, выявляются значительно чаще - у 92,5% недоношенных новорожденных. Кон-кретизированы факторы риска, способствующие развитию РДСН: заболевания матери (острый гестоз второй половины беременности, инфекционные заболева-ния, гипертоническая болезнь); многоплодие; патология плаценты (гипоплазия, патологическая незрелость, отслойка плаценты, декомпенсированная плацентар-ная недостаточность, воспаление плаценты с вовлечением оболочек), короткая пуповина.
Выявлены особенности патогенеза РДСН на основании гистологического исследования легких недоношенных детей. Установлено, что ведущую роль в пато-генезе РДСН играют анте – интранатальное повреждение альвеолярного и брон-хиального эпителия, эндотелия, микроаспирация околоплодных вод, расстройства микроциркуляции.
Впервые на основании исследования цитокинов получены данные о развитии реакции адаптации у недоношенных новорожденных с РДСН.
Впервые проведено исследование сурфактант-ассоциированного протеина D у недоношенных новорождённых c РДСН. Показано, что внутриутробная продукция апопротеина D, участвующего в реакциях врождённого и адаптивного иммунного ответа, играет важную роль в развитии реакции адаптации при РДСН.
С помощью эхокардиографии уточнены представления о внутрисердечной ге-модинамике у недоношенных новорождённых с РДСН. Выявлены функциональ-ная напряжённость сердечно - сосудистой системы, систолическая дисфункция ле-вого желудочка, нарушение насосной функции желудочков сердца.
Впервые проведена сравнительная оценка эффективности применения различ-ных препаратов экзогенных сурфактантов (куросурфа и сурфактанта БЛ), оценено их влияние на газообменную функцию лёгких. После введения экзогенных сурфак-тантов происходит нормализация рО2 и %SO2c, что свидетельствует о восстанов-лении оксигенирующей функции лёгких. Выявлены особенности проведения ИВЛ у новорождённых с РДСН при использовании экзогенных сурфактантов. Установ-лено влияние экзогенных сурфактантов на выбор режима и параметров ИВЛ.
Установлено, что раннее (профилактическое) введение экзогенных сурфактан-тов уменьшает частоту развития гиалиновых мембран. У 95% детей, находящихся на ИВЛ, рентгенологических изменений лёгких, характерных для РДСН, не выяв-ляется. Впервые показано диагностическое значение спиральной компьютерной томографии в ранней дифференциальной диагностике заболеваний лёгких у недо-ношенных новорождённых.
Впервые морфометрическими методами обоснованы морфологические изме-нения лёгких недоношенных новорождённых, пролеченных экзогенными сурфак-тантами, и умерших от РДСН. Выявлены различия морфологических изменений в легких при использовании различных экзогенных сурфактантов. Показано, что при формировании гиалиновых мембран, не зависимо от применения экзогенных сур-фактантов, статистически достоверно уменьшается площадь альвеолярной поверх-ности, уплощается альвеолярный эпителий, происходят повреждение эндотелия, эпителия слизистой оболочки бронхов, расстройства микроциркуляции. Наиболее информативным является вычисление процентного отношения количества альвеол с гиалиновыми мембранами к общему количеству альвеол.
Социально-экономическая значимость работы заключается в улучшении диаг-ностики и лечения РДСН, уменьшении продолжительности ИВЛ, количества ос-ложнений, сокращении пребывания новорожденных в отделении реанимации, сни-жении ранней неонатальной смертности, улучшении демографических показа-телей.
Основные положения, выносимы на защиту
-
Факторами риска развития респираторного дистресс-синдрома недоношенных новорожденных детей являются: заболевания матери, многоплодие, патология пла-центы и пуповины.
-
Ведущую роль в танатогенезе РДСН играют анте – и интранатальное повреждение альвеолярного и бронхиального эпителия, эндотелия, расстройства микроцирку-ляции. Одним из важных факторов, способствующих повреждению альвео-лярного эпителия и развитию заболевания, является интранатальная гипоксия и аспирация околоплодных вод,
-
Функциональная напряжённость сердечно–сосудистой системы недоношенных новорождённых с РДСН характеризуется систолической дисфункцией ЛЖ, нару-шением насосной функции обеих желудочков, увеличением в систолическую фазу пиковой скорости кровотока и градиента давления на трикуспидальном клапане, клапанах аорты и лёгочного ствола.
-
У недоношенных новорождённых с РДСН развивается реакция адаптации, прояв- ляющаяся повышением содержания цитокинов, что свидетельствует о достаточно зрелой иммунной системе.
-
Внутриутробная продукция сурфактант-ассоциированного протеина D улучшает газообменную функцию лёгких у недоношенных новорождённых с РДСН. Реакция адаптации характеризуется взаимосвязью сурфактант-ассоциированного протеина D с цитокинами и клеточным звеном иммунитета.
-
Экзогенные сурфактанты оказывают положительный эффект на газообменную функцию лёгких у недоношенных новорождённых с респираторным дистресс-синдромом. Профилактическое введение куросурфа и сурфактанта БЛ препятст-вуют развитию тяжёлого РДСН, способствуют быстрому восстановлению газооб-менной функции лёгких. На фоне применения экзогенных сурфактантов у 87,3-91,1% новорождённых отмечается благоприятное течение заболевания.
-
После введения экзогенных сурфактантов у 95% недоношенных новорождённых рентгенологические признаки, характерные для РДСН, не развиваются.
-
Формирование гиалиновых мембран без применения экзогенных сурфактантов регистрируется через 4-7 часов после рождения. В течение первого часа после рож-дения выявляются признаки повреждения альвеолярного эпителия, эндотелия, эпи-телия слизистой оболочки бронхов, расстройства микроциркуляции. Применение куросурфа частично препятствует формированию гиалиновых мембран, которые отличаются по срокам формирования, их количеству и локализации. При исполь-зовании сурфактанта БЛ гиалиновые мембраны, обнаруживаются у новорожден-ных детей через 6 -11 часов после рождения.
-
Эффективность лечения РДСН зависит от ранней диагностики дыхательной недос-таточности, своевременности и характера оказываемой ребёнку помощи при рож-дении, времени перевода на ИВЛ, сроков введения сурфактанта.
Практическое значение исследования
Научно обоснован, разработан и внедрён в практику алгоритм прогнозирования развития РДСН, разработан протокол введения сурфактантов, основанный на пато-генетических особенностях развития заболевания и механизме действия исследо-ванных препаратов экзогенных сурфактантов. Описаны варианты постнатальной гемодинамической адаптации у недоношенных новорождённых с РДСН. Получен-ные данные позволяют учитывать изменения внутрисердечной гемодинамики и на основании результатов исследования прогнозировать течение заболевания.
Показано, что при преждевременных родах происходит интранатальная стиму-ляция продукции ИЛ-6, ИЛ-4, ИЛ-1, TNF- и сурфактантного протеина D. Повы-шенная продукция этих интерлейкинов у недоношенных новорождённых не ассо-циирована с развитием внутриутробной пневмонии и отражает реакции адаптации недоношенных новорожденных. Искусственная вентиляция лёгких не осложняется развитием вентилятор-ассоциированной пневмонии.
В результате проведённого исследования доказана высокая эффективность экзо-генных сурфактантов куросурфа и сурфактанта БЛ в комплексной терапии РДСН. Выявлены некоторые индивидуальные особенности препаратов, в частности, через 4-6 часов после введения куросурфа у части новорождённых появляется транзиторная гипероксия. Установлено, что наиболее эффективно болюсное введение экзогенных сурфактантов.
Показаны возможности выбора режима ИВЛ после введения куросурфа в зави-симости от выраженности клинических проявлений дыхательной недостаточности. В практику внедрён протокол обследования и лечения недоношенных новорождён-ных, благодаря которому значительно сократилось количество осложнений при РДСН, ранняя неонатальная смертность снижена с 9,3 до 0,9.
Реализация результатов исследования
Результаты выполненного исследования внедрены в практическую работу отде-лений реанимации новорождённых НИИ общей реаниматологии им.В.А.Неговского РАМН, Московском государственном медико-стоматологическом университете (МГМСУ), ГУЗ «Перинатальный центр Калининградской области» и ГАО «Региональный перинатальный центр» г. Калининграда. Разработанные практические рекомендации по ведению недоношенных новорождённых с РДСН используются во всех родовспомогательных учреждениях Калининградской области. Результаты исследований используются в учебном процессе в НИИ общей реаниматологии им. В.А. Неговского РАМН, МГМСУ, и Калининградской области.
Апробация диссертации
Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательской работы клинического отдела Учреждения Российской Академии Медицинских Наук, Научно-исследовательском институте общей реаниматологии им. В.А. Неговского РАМН. Материалы диссертационного исследования были представлены и обсуж-дены на: 6-й Сессии Московского Научного Общества Анестезиологов и Реанима-тологов (Голицыно, 25 марта 2005г.); Ежегодной междисциплинарной научно-прак-тической конференции стран СНГ «Перспективы и пути развития неотложной педи-атрии» (С-Петербург, 3-4 февраля 2006г.); V Международном симпозиуме «Особен-ности различных форм острого повреждения лёгких» (Пиештяны, Словакия, 28-29 сентября 2006г.); V Международном симпозиуме «Острое повреждение лёгких, острый респираторный дистресс - синдром, пневмонии при критических состояниях» (Прага, Чешская Республика 2-3 июля 2007г.); Всероссийском конгрессе анесте-зиологов-реаниматологов «Современные достижения и будущее анестезиологии-реаниматологии в Российской Федерации» (Москва, 25-27 октября 2007г.); Научной конференции «Критические и терминальные состояния, постреанимационная бо-лезнь (патогенез, клиника, лечение)» (Москва, 16-17 октября 2007г.); V Всерос-сийской междисциплинарной конференции «Критические состояния в акушерстве и неонатологии» (Петрозаводск, 20-24 мая 2008г.); Всероссийской научной конфе-ренции с международным участием «Новые технологии в анестезиологии и реани-матологии» (Москва, 25-26 ноября 2008г.); VІ Международном симпозиуме «Острая дыхательная недостаточность» (Будапешт, Венгрия, 28 июня-03июля 2008г.); Все-российском Конгрессе анестезиологов-реаниматологов и главных специалистов с международным участием, посвящённого 100-летию академика РАМН В.А. Негов-ского (Москва, 18-20 марта 2009г.); V Научно-практической конференции «Безо-пасность больного в анестезиологии – реаниматологии (Москва, 23-24 июня 2009г.); VІ Конгрессе словацких анестезиологов (Пиештяны, Словакия, 20-22 мая 2009г.); ІІ Международном Балтийском форуме: Актуальные проблемы анестезиологии и реаниматологии (Калининград, 27-29 мая 2010г.); VІІІ ежегодном международном симпозиуме «Критические состояния: патогенез, диагностика, лечение» (Будва, Чер-ногория, 12 –19 июня 2010г.).
Материалы диссертации изложены в методических рекомендациях: «Рес-пираторный дистресс-синдром новорождённых: патогенез, клиника, лечение» (МЗ Калининградской области, 2008).
Публикации по теме диссертации
По теме диссертации опубликовано 36 печатных работ, в том числе 16 в рецен-зируемых журналах, входящих в Перечень ВАК РФ для публикации основных материалов диссертаций, представляемых на соискание учёной степени доктора медицинских наук.
Объём и структура диссертации
Диссертация изложена на 250 страницах машинописи, состоит из введения, обзо-ра литературы, клинической характеристики новорождённых и методов исследо-вания, шести глав собственных исследований, включающих их обсуждение, зак-лючения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя. Диссертация содержит 14 таблиц, 50 рисунков и диаграмм. Указатель литературы содержит 136 отечественных и 145 иностранных источников.
Характеристика клинических наблюдений
В работе представлен анализ результатов клинического наблюдения, лабора-торно-инструментального, иммунологического, морфологического и рентгеноло-гического обследования 320 недоношенных новорождённых с гестационным воз-растом 26-35 недель.
Критерий включения в исследование: недоношенные новорождённые с респи-раторным дистресс-синдромом.
Критерии исключения: недоношенные новорождённые с врождёнными поро-ками развития, врождённой пневмонией, неонатальными аспирационными синд-ромами, родовой травмой.
Выделены следующие группы новорождённых:
1группа «Сравнения» – 40 недоношенных новорождённых без клинических про-явлений РДСН и физиологическим течением раннего неонатального периода, из них 7 (17,5%) детей, рождённых от многоплодной беременности.
2 группа –190 недоношенных новорожденных с тяжёлым течением РДСН, у которых проводилась сравнительная оценка эффективности терапии экзогенными сурфактантами: сурфактанта БЛ и куросурфа. Новорождённые, в зависимости от вида применяемого сурфактанта, разделены на 2 группы:
Группа «Сурфактант БЛ» – 55 новорождённых, которым в комплексной тера-пии заболевания применяли «Сурфактант БЛ», из них 17 (30,1%) детей, рож-дённых от многоплодной беременности: 4 монохориальные биамниотические (МхБа), 3 бихориальные биамниотические (БхБа) двойни и 1-трихориальная триамниотическая тройня.
Группа «Куросурф» – 135 новорождённых, получивших «Куросурф», из них 42 (31,1%) ребёнка, рождённых от многоплодной беременности: 9 МхБа, 11 БхБа двоен и 1-трихориальная триамниотическая тройня.
Сравнительная характеристика новорождённых обеих групп приведена в таб-лице 1. Достоверных различий по гестационному возрасту между новорождённы-ми не выявлено (p>0,05). Средняя масса тела при рождении достоверно ниже (p<0,05) у новорождённых группы «Куросурф», по сравнению с детьми групп «Сурфактант БЛ» и «Сравнения». Пол ребёнка играет важную роль в развитии заболевания: РДСН достоверно чаще болеют мальчики (p<0,05). В исследовании 31,1% новорождённых с РДСН были от многоплодной беременности. У детей груп-пы «Сравнения» оценка по шкале Апгар на 1-й минуте жизни была выше, а по шка-ле Сильвермана ниже, по сравнению с детьми других групп, данные различия ста-тистически достоверные (p<0,05). При рождении у 78,2% детей группы «Сурфак-тант БЛ» и 92,5% новорождённых группы «Куросурф» были выражены симптомы ДН, проявлявшиеся цианозом, одышкой с активным участием вспомогательной мускулатуры в акте дыхания, что явилось показанием для интубации трахеи и проведению ИВЛ.
С учётом клинических проявлений ДН при рождении, высокий риск развития РДСН, у 125 (92,5%) новорождённым на 2-5 минутах жизни профилактически вво-дился экзогенный сурфактант куросурф. У остальных 10 (7,5%) новорождённых группы «Куросурф» клинические признаки заболевания развились через 2-8 часов после рождения, им было проведено лечебное введение препарата. Средняя доза препарата составляла 170 мг/кг.
В группе «Сурфактант БЛ» препарат введён 43 (78,2%) новорождённым через 2-3 часа после рождения; у 5 (9,1%) детей клинические признаки заболевания поя-вились через 2-8 часов после рождения и у 7 (12,7%) – более, чем через 8 часов после рождения. В связи с этим, введение сурфактанта БЛ проведено в поздние сроки, но у всех детей в первые сутки жизни. Разовая доза препарата составила 70 мг/кг.
Таблица 1
Общая характеристика обследованных новорождённых
*p<0,05- достоверные отличия показателей между группами новорождённых
Во время введения сурфактантов мы не наблюдали осложнений. Новорождён-ные обеих групп перенесли введение препаратов удовлетворительно. Заброса пре-парата в дыхательный контур не отмечалось.
3 группа – 90 недоношенных новорождённых, умерших от РДСН на разных ста-диях развития заболевания. Проведен анализ историй развития новорождённого и протоколов патологоанатомического исследования, детей, умерших в родильных домах Калининградской области за период с 2003 по 2010 год.
Группа «Контрольная» – 26 глубоко недоношенных новорождённых с экст-ремально низкой массой тела при рождении, умерших в течение 1-го часа жизни.
Группа «БГМ»–25 глубоко недоношенных новорождённых, которым лече-
ние сурфактантами не проводилось.
Группа «Куросурф» – 20 новорождённых, получивших в комплексной тера-
пии РДС экзогенный сурфактант «Куросурф».
Группа «Сурфактант БЛ»–19 детей, получивших «Сурфактант БЛ».
У всех новорожденных были диагностированы признаки ДН тяжёлой степени: тахипноэ до 80-100 в минуту, раздувание крыльев носа, участие в акте дыхания податливых мест грудной клетки, разлитой цианоз; ослабленное дыхание по всем лёгочным полями и крепитирующие хрипы. В 90% случаев признаки острой ДН появились сразу после рождения, у 10 % детей в ближайшие часы после рождения. В первые сутки после рождения у 85 (94,4%) детей имелись признаки тяжёлой ДН, что являлось показанием к проведению ИВЛ. У 5(5,6%) новорождённых кли-нические симптомы заболевания были диагностированы более чем через 24 часа после рождения.
Антропометрические характеристики новорождённых, исследуемых групп, представлены в таблице 2. В исследование включено 53 (58,8%) ребёнка с малым гестационным возрастом и с ЭНМТ при рождении. В группу «Контрольная» вош-ли глубоко недоношенные новорождённые со сроками гестации от 22 до 27 недель и массой тела от 500 до 986 грамм. В группе «БГМ» 21 (84%) новорождённый имел ЭНМТ. Минимальная продолжительность жизни отмечена в группе «Конт-рольная» - 28,9±8,6 мин. У всех новорождённых этой группы летальный исход нас-тупил в течение первого часа жизни при нарастающих явлениях лёгочно-сердеч-ной недостаточности. Максимальная продолжительность жизни отмечена в группе «Куросурф».
Введение куросурфа осуществлялось однократно у 16 (80%) детей и двукратно у 4 (20%). Препарат вводился однократно в родильном зале на 5 -15 минутах жизни 7 недоношенным, в течение первого часа жизни – 5, в течение первых суток жизни – 4 детям. При двукратном введении 3 новорождённым первая доза сурфак-танта вводилась в родильном зале на 5-10 минутах жизни, одному ребёнку - через 1 час после рождения, повторное введение осуществлено через 1-12 часов после рож-дения. Куросурф применялся у 5 (25%) недоношенных с ЭНМТ. Минимальная доза «препарата составила 80 мг/кг, максимальная 240 мг/кг, средняя доза - 145±49 мг/кг.
Таблица 2
Характеристика недоношенных новорождённых, умерших от РДСН
* p < 0,005 – достоверность различий по массе тела, росту, сроку гестации у новорождённых группы «Контрольная» по сравнению с группами «Куросурф», «Сурфактант БЛ» и «БГМ»
p < 0,005 – достоверность различий летальности группы «Контрольная» по сравнению с группами «Куросурф», «Сурфактант БЛ» и «БГМ»
Введение сурфактанта БЛ: 14 (73,7%) больных получили препарат однократно и 5 (26,3%) – двукратно. Через 30 минут – 3 часа после рождения сурфактант вве-дён 5 новорожденным, через 4-8 часов после рождения -7 и через 15 часов после рождения – 2 детям. При двукратном введении первая доза препарата назначалась через 1,5 – 7 часов после рождения, повторно сурфактант введён через 13-20 часов, а в одном случае через 3 суток после рождения. Сурфактант БЛ вводился одному (5,2%) ребёнку с ЭНМТ. Минимальная доза введения сурфактанта БЛ составила 62 мг/кг, максимальная -225 мг/кг, средняя доза - 75±4,7мг/кг.
Методики введения экзогенных сурфактантов
Сурфактант БЛ
Сурфактант БЛ высокоочищенный природный сурфактант лёгкого крупного рогатого скота, представляет собой лиофилизированный порошок белого цвета с желтоватым оттенком, в воде образует молочного вида гомогенную эмульсию. Состав сурфактанта БЛ: 75-82% фосфолипидов, 6% нейтральных липидов, 9-11% свободного холестерина, 1,8-2,5% SP-B и SP-C; все классы фосфолипидов, включая 62-70% ФХ, 63-66% ДПФХ. Перед введением сурфактант БЛ разводили подог-ретым до 37С физиологическим раствором хлорида натрия из расчёта 30мг/мл. Разовая доза препарата составляла 75мг/кг.
Методика введения: через боковое отверстие специального коннектора с помо-щью шприцевого насоса, без разгерметизации дыхательного контура и прерывания ИВЛ, проводилась интратрахеальная инстилляция препарата в дозе 1,5-1,8 мг/кг/ час. После завершения введения препарата в течение 6 часов санацию трахеи не проводили. Последующие дозы препарата вводили при условии сохраняющейся потребности в проведении ИВЛ с концентрацией кислорода в воздушно-кис-лородной смеси 40% и более, не менее, чем через 6 часов после введения предыдущей дозы. Максимально вводили две дозы препарата сурфактанта БЛ.
Куросурф
Куросурф является природным сурфактантом, выделенным из лёгочной ткани свиньи, состоящим исключительно из полярных липидов, в частности, фосфати-дилхолина (составляющего около 70% от общего количества фосфолипидов) и около 1% специфических низкомолекулярных гидрофобных протеинов SP-B и SP-C. Состав на 1 мл суспензии: фосфолипидная фракция, выделенная из лёгких сви-ньи - 80мг/мл, эквивалентная приблизительно 74 мг/мл общей концентрации фос-фолипидов и 0,9мг/мл низкомолекулярных гидрофобных протеинов. Препарат подогревали до 37С, после чего вводили эндотрахеально струйно через эндо-бронхиальный катетер. После введения проводили ручную вентиляцию мешком «Ambu» в течение 1-2- минут с FiO2, равной исходной величине параметра, уста-новленного на аппарате ИВЛ.
Профилактика РДСН: препарат в разовой дозе =100-200 мг/кг (1,5-2,5 мл/кг) вводили в течение первых 15 минут после рождения ребёнка с подозрением на возможное развитие РДСН. Вторую дозу препарата 100 мг/кг вводили через 6-12 часов. В случае установления диагноза РДСН и необходимости проведения ИВЛ, введение препарата продолжали с 12-часовым интервалом. Максимальная доза – 300-400 мг/кг.
Инструментальные, лабораторные и рентгенологические методы исследования:
-
Исследование активности ионов водорода, парциального давления двуокиси угле-рода, кислорода крови, с последующим расчётом параметров: насыщения кис-лородом при Р50 (%SO2c), альвеолярно-артериального кислородного градиента (А-а DО2), респираторного коэффициента (RI). Исследовалась артериолизированная капиллярная кровь.
-
Регистрация режима и параметров ИВЛ: частоты аппаратных вдохов, концент-рации кислорода в газовой смеси, максимального давления в конце вдоха, поло-жительного давления в конце выдоха, времени вдоха, среднего давления в дыха-тельных путях. Рассчитывались оксигенационный индекс (OI) и индекс эффек-тивности вентиляции (VEI).
-
Ииммуноферментным методом определяли концентрации ИЛ-1b, ИЛ-4, ИЛ-6, TNF- и SP-D у рожениц и недоношенных новорождённых.
-
Определение количества лейкоцитов и дифференциальный подсчёт лейкоцитов. Исследовалась периферическая кровь недоношенных новорожденных в 1, 3 и 5 сутки жизни.
-
Бактериологическое обследование новорождённых: посевы лаважной жидкости из трахеобронхиального дерева.
-
Комплексная эхокардиография с импульсно-волновой допплерографией про водилась новорождённым в 1, 3, 5 сутки после рождения.
VІІ. Гистологические и морфометрические исследование лёгких и плаценты. В гисто-
логических срезах лёгких выполнены следующие морфометрические исследова-
ния:
-
Определение процентного отношения площади воздушных альвеол к общей площади поля зрения. Подсчёт количества альвеол в поле зрения.
-
Подсчёт количества альвеол с гиалиновыми мембранами в поле зрения
-
Измерение высоты альвеолярного эпителия
-
Измерение толщины гиалиновых мембран
-
Измерение толщины межальвеолярных перегородок
-
Определение площади ядер и расчёт количества ядер на 1000 мкм2
VІІІ. Рентгенологическое исследование: рентгенограмма органов грудной клетки и спиральная компьютерная томография.
Статистическая обработка результатов
Статистическая обработка полученных результатов проводилась методом вариа-ционной статистики с вычислением средней арифметической величины (М), стан-дартной ошибки средней арифметической (m), средне-квадратичного отклонения (s). Уровень достоверности различий цифровых параметров определялся по t- кри-терию Стьюдента (t), уровню значимости различий (р). Проверка статистических гипотез осуществлялась на основе методов непараметрической статистики – крите-риев Вилкоксона-Манна-Уитни (рU). Проводился корреляционный анализ с расче-том коэффициента корреляции (r) и его достоверности с использованием критерия Фишера.
Патогенез и морфология РДСН
Цитокины представляют собой регуляторные пептиды, продуцируемые клетками организма. В настоящее время известно около 200 индивидуальных полипептидных веществ, принадлежащих к цитокинам и имеющих ряд общих биохимических и функциональных характеристик: плейотропность и взаимозаменяемость биологического действия, отсутствие антигенной специфичности, проведение сигнала путем взаимодействия со специфическими клеточными рецепторами, формирование цитокиновой сети. В связи с этим цитокины могут быть выделены в новую самостоятельную систему регуляции функций организма, существующую наряду с нервной и гормональной регуляцией.
Регуляторная роль цитокинов в организме не ограничивается только иммунным ответом и может быть разделена на четыре основных составляющих: Регуляция отдельных нормальных физиологических функций, например нормального кроветворения. Регуляция защитных реакций организма на местном и системном уровне. Регуляция процессов регенерации для восстановления поврежденных тканей [61].
Во время беременности происходит перестройка организма матери, обеспечивающая выживание плода, его нормальное развитие, сопровождающаяся морфологическими и функциональными изменениями, в том числе, и иммунной системе. Зона контакта мать/плод строго контролируется иммунной системой [137]. В ответ на оплодотворение появляется специализированный орган - плацента, богатый источник иммунокомпетентных клеток. Иммунная система способствует развитию плаценты и обеспечивает определённый уровень защиты организма от возможных патогенов. Уникальностью плаценты является тот факт, что макрофаги ворсин хориона и деци-дуальные макрофаги имеют различное происхождение: макрофаги ворсин хориона принадлежат плоду, а макрофаги децидуальной области вырабатываются клетками костного мозга матери [115]. В то же время плацента является новой эндокринной железой, которая синтезирует стероиды, пептидные гормоны, статины, регулирующие гестационный процесс. Лимфоциты и макрофаги экспрессируют рецепторы к различным гормонам. Таким образом, обеспечивается гормональный контроль иммунной системы матери во время беременности [134]. Эти механизмы обеспечивают различную экспрессию цитокинов и иммунные реакции, необходимые для роста и развития плаценты. Наряду с этим, протекающие в организме матери патологические процессы могут негативно сказываться на развитии плаценты. Гипоплазия вартонова студня, аномальное прикрепление пупочного канна-тика, альтеративно - стромальный децидуит, сосудисто - стромальный вил-лузит, увеличение удельного объёма фибриноида свидетельствуют о нарушении процессов ранней плацентации [33,40]. Острые и хронические нарушения маточно-плацентарного и плодового кровообращения, воспалительные процессы в плаценте, нарушение созревания ворсинчатого хориона, формирование аномалий развития органа составляют морфологический субстрат развития плацентарной недостаточности и создают угрозу преждевременных родов.
Важным аспектом является иммунное взаимодействие матери, плаценты и плода. В маточно-плацентарном комплексе функционирует сбалансированная система контроля гестационных процессов. При физиологическом течении беременности в организме матери развиваются иммунные механизмы, ограничивающие активность сенсибилизированных клеток и подавляющие эффекторное звено иммунитета. Регуляция многих процессов в организме беременной женщины, в том числе и прерывание беременности, осуществляется с помощью цитокинов. В период беременности происходит значительная модификация цитокиновой сети [60,61,94].
Посредниками в развитии иммунных реакций в системе мать-плацента-плод выступают цитокины. Многие из них обнаружены в миометрии, плодных оболочках, амниотической жидкости. Физиологическая роль цитокинов заключается в осуществлении регуляторной функции посредством различных механизмов, направленных на сохранение и развитие беременности [60, 89]. Цитокины регулируют эмбриогенез, закладку органов и тканей, различные физиологические функции, защитные реакции организма на местном и системном уровне, а также процесс регенерации повреждённых тканей. В то же время под влиянием цитокинов происходит нарушение функциональных и морфологических свойств клеточных мембран, истощение защитных резервов клеток [155,234,244].
Наиболее часто в связи со спонтанной родовой деятельностью в литературе встречаются сведения об активном участии в этом процессе цитокинов ИЛ-1, ИЛ-6, TNF-a, ИЛ-8 [115]. ИЛ-1 стимулирует продукцию прос-тагландина амниотической и децидуальной оболочками, миометрием. Этот цитокин продуцируют макрофаги хориона и децидуальной оболочки, моноциты, фибробласты, эпителиальные клетки. Известны два разных пептида: ИЛ -1а и ИЛ-1(3. Они гомологичны в аминокислотной последовательности, имеют схожую биологическую активность, но регуляция их синтеза и секреции значительно отличаются. За их синтез отвечают различные гены. ИЛ-1р - это секреторный цитокин, действующий и на местном, и на системном уровнях. ИЛ-1а является медиатором местной защитной реакции. Существует в виде мембранной формы и в малом количестве секретируется в окружающую среду. Пусковым моментом синтеза этих цитокинов могут быть компоненты клеточных стенок бактерий: липополисахариды и пептидо-гликаны [61].
Плацента продуцирует ИЛ-1. Уровень экспрессии зависит от многих факторов, в том числе наличия или отсутствия воспалительного процесса. При хориоамнионите содержание цитокина значительно возрастает [184,198]. ИЛ-1 во время беременности в ответ на развитие внутриутробной инфекции действует как медиатор воспаления, приводя к системным и локальным изменениям на плодовой и материнской поверхностях плаценты, при этом активируется материнская и плодовая иммунные системы. Продукция ИЛ-1 в амниотической жидкости не связана с активностью клеток амниона, экскрецией мочи и выделением секрета из лёгких плода. Проникающие в амнио-тическую полость активированные мононуклеарные фагоциты или нейтро-филы является источником происхождения ИЛ-1. Цитокин в амниотической жидкости образуется in situ лейкоцитами, проникающими в амниотичес-кую жидкость [78]. Внутриутробно эмбриональные купферовские клетки обладают характеристиками зрелых макрофагов, способны продуцировать ИЛ-1, обеспечивая тем самым противоинфекционную защиту [42,61]. Моноциты новорождённых способны продуцировать ИЛ-1 и TNF-a [79,148, 184].
Характеристика недоношенных новорождённых, у которых исследо вали цитокины и сурфактант-ассоциированный белок D (SP-D)
Респираторный дистресс-синдром является наиболее распространенным заболеванием у недоношенных новорождённых. Частота его развития, зависит, как правило, от гестационного возраста новорождённого: чем меньше срок гестации, тем выше риск развития заболевания. Развитие и течение РДСН связано с пренатальным морфогенезом лёгких и морфофунк-циональными особенностями дыхательной системы недоношенного ребёнка. Изучению внутриутробного развития ребёнка и пренатальному морфогенезу лёгких посвящены многочисленные исследования [4,33,83,92,107,139,146, 152,160].
Лёгкие имеют индивидуальные особенности морфофункционального внутриутробного развития, когда они выполняют не основную свою функцию - дыхательную, а метаболическую, направленную на рост развитие органа, дифференцировку тканевых структур. Лёгкие - один из органов, формирование и полноценная функция которого начинает осуществляться довольно поздно - к 35 неделе пренатального развития. Лишь к этому геста-ционному сроку начинается полноценный синтез пневмоцитами 2-го порядка сурфактанта, который обеспечивает эффективное лёгочное дыхание. Каждому периоду пренатального развития лёгких соответствует своя морфо-функциональная характеристика.
В ранний эмбриональный период появляются первые признаки диффе-ренцировки дыхательной системы-образование ларинготрахеальной борозды, ограниченной областью глотки. Затем в области передней кишки появляется «трахеальныи зачаток», который растёт в каудальном направлении параллельно пищеводу. Трахеальныи зачаток даёт начало первичным брон-холёгочным выростам. Затем происходит погружение энтодермального зачатка в мезодерму, которая играет определяющую роль в развитии эпителиальных структур дыхательной системы. В конце 6-й недели внутриутробного развития- зачаток лёгких представлен ветвящимися эпителиальными тяжами и трубками, погруженными в мезенхимальный синцитий мезо-дермального происхождения [135]. У эмбриона человека к 7 неделе внутриутробного развития появляется полный комплекс сосудов, осуществляющих морфофункциональную связь между сердцем и лёгкими. Развитие лёгочных сосудов связано с развитием бронхиальных структур.
Пролиферативные процессы в лёгких и их дифференцировка выражены во время железистого периода с 7 по 16 недели развития. В это время происходят значительные морфологические преобразования: рост, ветвление бронхиальных структур и формирование ацинусов; дифференцировка эпителиальных и мезенхимальных клеток. Для железистого периода характерны формирование преацинарных ветвлений бронхов; появление хрящей в стенках трахеи и крупных бронхов, а также подслизистых желез. Происходит дифференцировка эпителиальных клеток на секреторные, в том числе клетки Клара, базальные, реснитчатые, начинают развиваться бронхиальные артерии и гладкомышечные элементы в стенках сосудов и бронхов. Эти изменения способствуют формированию и развитию сложного по клеточному и тканевому составу органа. Лёгкие во время этого периода выглядят как железа: бронхиальные ветвления выстланы однорядным цилиндрическим эпителием, концевые отделы ветвлений - бронхиальные «почки» -состоят из скопления клеток и не имеют просвета, а мезенхимальная строма в 10 недель внутриутробного развития преобладает над эпителиальными структурами.
В дальнейшем появляются долевые, а затем сегментарные бронхи, новые генерации возникают в результате дихотомического деления предыдущей генерации. Скорость ветвления бронхов ускорена на 13-14 неделях, когда появляется до 70 основных генераций. Правое лёгкое может содержать на 1-3 ветвлений больше, чем левое. Средние и нижние доли обоих лёгких к этому времени более развиты, чем верхние.
Концевые отделы бронхиальных ветвлений состоят из скоплений клеток псевдомногорядного эпителия, который преобразуется в однорядный цилиндрический или кубический эпителий. Эпителиальные клетки выстилки бронхиальных ветвлений во время железистого периода имеют вид «примитивных фетальных клеток». Для них характерен высокий коэффициент ядерно-цитоплазматического соотношения.
На 15-ой неделе внутриутробного развития появляются секреторные клетки терминальных и респираторных бронхиол (клетки Клара). Сеть артерий, артериол и вен в лёгких плода формируется с 14-ой недели, а к 16-ой неделе заканчивается формирование преацинарных артериол. Таким образом, к 16-17 неделям пренатального развития бронхиальные структуры лёгких достигают морфологической зрелости для клиренса органов дыхания, а также для осуществления секреторной функции, т.е. появляются компоненты внутрилёгочной фетальной жидкости, которые проникают в амнио-тическую полость.
В каналикулярный период формируются примитивные ацинусы, развиваются сосуды, капилляры врастают в паренхиму лёгких, эпителиальные клетки дифференцируются на пневмоциты 1-го и 2-го типов, появляется сурфактант и фетальная лёгочная жидкость. К сроку гестации 20-23 недели лёгкие плода имеют дольчатое строение за счёт широких междольковых соединительнотканных прослоек. Бронхиальное дерево ветвится до уровня респираторных бронхиол. Паренхима, представленная канальцами, выстлана высоким эпителием. Артерии и вены практически сформированы, капилляры располагаются преимущественно в толще межальвеолярных перегородок [4]. В лёгких 22-недедельных плодов имеются ветвления, соответствующие респираторным бронхиолам трёх порядков.
Важнейшим событием каналикулярного периода является дифференци-ровка клеток кубического эпителия на пневмоциты 1 -го и 2-го типов. Сроки начала дифференцировки варьируют от 20 до 24 недель гестации [74] В работе Биркун А.А. и соавт. [11] показано, что к 24-ой неделе внутриутробного развития около 40% всех эпителиальных клеток имеют признаки пневмоцитов 2-го типа.
Процесс дифференцировки пневмоцитов сопровождается изменениями в цитоплазме, свидетельствующие об активном синтезе фосфолипидов: значительное уменьшение количества гликогена и появление пластинчатых осмиофильных пластинчатых телец. Повышение аэробного метаболизма вызывает увеличение числа митохондрий в клетках, расширение цистерн гранулярной цитоплазматической сети указывает на активацию синтеза апо-протеинов сурфактанта. Данные о начале синтеза и секреции поверхностно-активных веществ разнятся: по данным Ле Фук Фат [74] первые признаки синтеза сурфактанта появляются на 23-24 неделях, a Burri Р.Н. [160] на 24-25 неделях внутриутробного развития.
Морфологические предпосылки развития РДСН
Экзогенные сурфактанты могут быть использованы как средства эффективного лечения заболевания. Различные препараты сурфактантов обладают разными биофизическими и клиническими свойствами. Проведено достаточное количество широкомасштабных клинических исследований, в которых показана эффективность различных препаратов экзогенных сурфактантов, определены режим, дозы введения. В настоящее время использование сурфактантов является стандартом в лечении РДСН. Многочисленные публикации указывают на значительное снижение летальности от данной нозологической формы за счёт применения заместительной терапии сурфак-тантами [191].
Сравнительные исследования порактанта альфа в максимальной начальной дозе 200 мг/кг показали, что препарат позволяет быстрее снижать FiCb, реже требуется повторное введение и обеспечивает снижение смертности среди новорожденных со сроком гестации менее 32 недель в сравнении с эффектами берактанта. Ранняя, в первые 30 минут жизни, терапия сурфак-тантом является эффективным методом лечения у некоторых недоношенных новорождённых с РДСН. Терапия сурфактантом с последующей быстрой экстубацией и переводом на назальный СРАР является более эффективной, чем длительная ИВ Л [238].
При сравнительном исследовании эффективности лечения двумя натуральными сурфактантами сурванты и бычьего сурфактанта экстракта липи дов выявлено, что недоношенные новорождённые в обеих группах имели значительное улучшение индекса оксигенации после введения препаратов. Однако, у новорождённых, получивших бычий сур ф актант индекс оксигенации был достоверно ниже, чем у детей, получивших сурванту. Показатели смертности, длительности проведения ИВЛ, а также случаи развития БЛД имели незначительные различия. Таким образом, новорождённые с РДСН благоприятно реагируют на оба типа сурфактантов, однако бычий сурфак-тант более эффективно влияет на восстановление оксигенационной функции лёгких, чем сурванта [213,195].
Синтетические сурфактанты, состоящие исключительно из фосфолипи-- дов, дают худшие результаты по снижению смертности новорожденных с РДСН в сравнении с сурфактантами животного происхождения. Однако последние содержат белковые компоненты с потенциальным риском иммунных реакций или инфекций. Стремление преодолеть указанные ограничения препаратов сурфактанта привело к созданию нового синтетического сурфак-танта lucinactant, содержащего пептиды, подобные белкам сурфактанта человека типа SP-B. Было проведено 2 исследования, ставящих целью определить эффективность сурфактанта lucinactant по сравнению с другими сурфактантами у глубоко недоношенных детей с высоким риском развития РДСН. В одном из них сравнивались результаты применения lucinactant («L») и свиного сурфактанта - poractant Alfa («Р»). Во втором исследовании определялась эффективность и безопасность сурфактанта «L» по сравнению с не содержащим пептидов синтетическим сурфактантом - colfosceril palmiate («С») и бычьим сурфактантом - beractant («В»). В первом исследовании было установлено, что лечение сурфактантом «L» несущественно улучшает показатели выживания новорожденных без БЛД до возраста 28 дней по сравнению с лечением сурфактантом «Р». К 28 дням жизни 45 из 119 детей (37,8%), получивших сурфактант «L» были живы и не имели БЛД по сравнению с 41 из 124 детей (33,1%), получивших сурфактант «Р», разница — 4,7%. Между группами новорождённых не выявлено существенных различий в частоте основных осложнений (ВЖК, ПВЛ, ретинопатия, лёгочное кровотечение) и показателях смертности. Среднее число доз в «L» и «Р» группах было одинаковым.
Второе исследование показало, что сурфактант «L» значительно уменьшил частоту развития РДСН в первые сутки жизни новорожденных по сравнению с сурфактантом «С». Сурфактант «L» значительно снизил смертность до 14 дня жизни, связанную с РДСН, по сравнению с двумя другими сурфак-тантами: «L» - 4,7%, «С» - 9,4%, «В» - 10,5%. Кроме того, БЛД развивалась реже после применения сурфактанта «L», чем после применения сурфак-танта «С». Количество других осложнений к 36 неделям постменструального возраста было одинаковым в группах «L», «С» и «В». Среднее число доз не различалось во всех 3-х группах. Исследования показали, что синтетический сурфактант lucinactant, усиленный пептидами, подобными белкам сурфактанта человека типа SP-B, по эффективности и безопасности не уступает сурфактантам животного происхождения и заметно превосходит обычный синтетический сурфактант. По всей видимости, lucinactant -это начало нового класса сурфактантов, которым должно быть отдано предпочтение при лечении глубоко недоношенных детей с риском РДСН [177]. Создание новых синтетических сурфактантов - это ближайшая перспектива [172]. (Glaxo-Wellcome, Inc., Research Triangle Park, NC, USA) В России первым препаратом, который начали применять для лечения РДСН, был искусственный сурфактант экзосурф неонатал фирмы "Белком". Великобритания. Проведенные исследования оценили выживаемость детей к 7-м и 28 суткам жизни и показали высокую эффективность синтетического сурфактанта Exosurf Neonatal в лечении тяжелых форм РДСН. Применение препарата уже в первые часы после введения улучшало легочный газообмен, что позволяло быстрее уходить от "жестких" параметров вентиляции и использовать нетоксическую фракцию кислорода. Нормализация газообмена, способствовала стабилизации гемодинамики, что проявлялось заметным улучшением показателей системного и легочного кровотока. Использование сурфактанта "Exosurf Neonatal" позволило достоверно снизить частоту осложнений РДСН. Двукратное эндотрахеальное введение препарата в дозе 5 мг/кг массы тела позволило добиться снижения летальности к 7-м суткам и к 28-м суткам жизни. [37,38,50,62]. В настоящее время препарат не производится.
В Российской Федерации разрешены к применению в неонатологии два препарата экзогенных сурфактантов: сурфактант БЛ (Биосурф, Россия) и куросурф (Poractant alfa, CHIESI PHARMACEUTICALS, Ltd., Италия). Сурфактант БЛ (Сурфактант BL) (Биосурф, С-Петербург, Россия) В середине 90-х годов начата разработка, доклинические и клинические исследования отечественного препарата сурфактант БЛ, который получают из легких крупного рогатого скота. Препарат, как и все зарубежные препараты сурфактанта, разрабатывался для лечения РДСН [10,100,103,104]. Препарат не содержит нуклеиновых кислот, что доказано с помощью поли-меразной цепной реакции, безопасен в отношении инфекций, которые могли бы контаминировать готовую лекарственную форму. Готовая лекарственная форма сурфактанта БЛ представляет собой лиофилизат белого с желтоватым оттенком цвета. При добавлении физиологического раствора образуется молочного вида эмульсия. Средний размер частиц эмульсии, определяемый турбометрически, составляет 1,5 мкм.
Изменения параметров центральной гемодинамики у недоношенных новорождённых
При Эхо-КГ нарушений формирования отделов сердца, пороков развития клапанного аппарата у новорождённых обеих групп не обнаружено. Установлено, что исходные величины диаметров ЛЖ, ПЖ у новорождённых обеих групп находятся на нижней границе возрастной нормы 10,5±2,1мм и 10,7± 1,4мм. Зарегистрированы достоверные отличия (р 0,05) между диаметрами ЛП и ПП: у новорождённых группы «РДСН» в 1-е сутки жизни величина показателя ЛП составляла 7,4±1,2мм, у новорождённых группы «Сравнения» - 9,0±1,7мм. У 25% новорождённых группы «РДСН» в 1-е сутки жизни был снижен диаметр обеих предсердий. До 5 суток жизни у детей группы «РДСН» диаметр ЛП был достоверно меньше(р 0,05), чем в группе «Сравнения». Диаметры ПП также достоверно отличались между группами новорождённых в течение всего исследования. У новорождённых группы «РДСН» в 1-е сутки жизни диаметр ПП составлял-7,8± 1,2мм, у детей группы «Сравнения» величина ПП достоверно больше (р 0,05) и составляла
При расчётах параметров систолической функции ЛЖ (табл.11) получены следующие результаты:
В течение 3 суток жизни величина КСР не имела достоверных отличий между группами новорождённых (р 0,05). К 5 суткам постнатального возраста у новорождённых группы «РДСН» средняя величина КСР была достоверно ниже (р 0,05), чем у новорождённых группы «Сравнения»
Величина КДР у новорождённых группы «РДСН» в течение 5 суток жизни практически не изменялась, у детей группы «Сравнения» к 5 суткам постнатального возраста средняя величина параметра достоверно увеличилась (р 0,05), по сравнению с 1-ми сутками жизни. К 5 суткам жизни величина КДР была достоверно выше (р 0,05) у новорождённых группы «Сравнения», по сравнению с детьми группы «РДСН»
У новорождённых группы «РДСН» в 1-е сутки жизни величина КДО была достоверно ниже (р 0,05), по сравнению с детьми группы «Сравнения». В последующие дни у детей группы «РДСН» КДО не изменялся. У новорождённых группы «Сравнения» к 5 суткам постнатального возраста величина КДО достоверно увеличилась (р 0,05), по сравнению с 1-ми сутками жизни. К 5-м суткам жизни КДО был достоверно ниже (р 0,05) у новорождённых группы «РДСН», по сравнению с детьми группы «Сравнения»
Величина КСО в 1-е сутки жизни была достоверно ниже (р 0,05) у новорождённых группы «РДСН». В дальнейшем величина параметра у всех новорождённых находилась в пределах физиологических зна 123 чений и не имела достоверных отличий между группами детей (р 0,05). Важным моментом является оценка систолической функции ПЖ, т.к. после рождения кардинально изменяется гемодинамика ребёнка: резко возрастает лёгочный кровоток, перераспределяется сердечный выброс, изменяется нагрузка на желудочки.
Величина КДР у новорождённых группы «РДСН» в течение 5 суток жизни практически не изменялась. У детей группы «Сравнения» к 5 суткам постнатального возраста произошёл достоверный рост (р 0,05) средней величины параметра. С 3-х суток жизни между группами новорождённых появились статистически достоверные различия (р 0,05) средних величин КДР.
У новорождённых группы «РДСН» величина КДО на протяжении 5 суток жизни не изменялась. У детей группы «Сравнения» к 5 суткам постнатального возраста величина КДО достоверно увеличилась (р 0,05), по сравнению с 1-ми сутками жизни. К 5 суткам жизни КДО был достоверно ниже (р 0,05) у новорождённых группы «РДСН».
У новорождённых группы «РДСН» к 5-м сутки жизни величина КСО снизилась на 42,9%, данные изменения статистически достоверны (р 0,05).У детей группы «Сравнения» величина КСО практически не изменялась. С 3-х суток жизни у новорождённых группы «РДСН» величина параметра достоверно ниже (р 0,05), по сравнению с детьми группы «Сравнения».
Изменения параметров центральной гемодинамики у недоношенных новорождённых С началом лёгочной вентиляции происходит перераспределение потока крови: поток крови из лёгких возвращается в ЛЖ и его сердечный выброс значительно возрастает, в несколько раз превышая сердечный выброс ПЖ. Перестройка кровообращения вызывает изменения показателей работы обеих желудочков. В связи с этим, важным моментом является определение показателей гемодинамики не только большого, но и малого кругов кровообращения. Результаты исследования основных параметров центральной гемодинамики обоих желудочков: УО, СИ, МОК, ФВ, ФСУ, а также вели
