Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 15
1.1. Эпидемиология тромбоза глубоких вен и его осложнений 15
1.2. Общая характеристика врожденных и приобретенных нарушений гемостаза, способствующих развитию ТГВ 16
1.2.1. Характерные изменения в системе гемостаза при ТГВ (сосудисто-тромбоцитарный гемостаз и тромбинемия) 18
1.2.2. Мутации, ассоциированные с риском развития тромбозов 19
1.3. Стратификация факторов риска развития ТГВ 24
1.4. Диагностика ТГВ: современные возможности, малоизученные и нерешенные вопросы 25
1.4.1. Ультразвуковое ангиосканирование в диагностике и мониторинге ТГВ 26
1.4.2. Роль Д-димера как скринингового теста при диагностике ТГВ:
возможности и недостатки 27
1.5. Лечение ТГВ: общепринятые методы, новые возможности и нерешенные вопросы 29
1.5.1. Фармакотерапия, лечебный тромболизис и физические методы ускорения кровотока 29
1.5.2. Хирургическое лечение ТГВ з
ГЛАВА 2. Характеристика клинических наблюдений, высокотехнологичные методы диагностики и лечения больных с ТГВ 44
2.1. Клиническая характеристика больных 40
2.2. Оценка частоты встречаемости и возможного сочетания факторов риска, способствующих развитию ТГВ 46
2.3. Методы исследования 48
2.3.1.УЗАС в диагностике ТГВ 48
2.3.2. Лабораторные методы диагностики нарушений системы гемостаза 49
2.3.3. Методы, использованные при генетическом скрининге 53
2.3.4. Метод определения активности CYP3A4 55
2.4. Характеристика фармакологических препаратов и медицинских эластичных
компрессионных изделий при лечении ТГВ 56
2.4.1. Фармакологические препараты 56
2.4.2. Характеристика медицинского эластичного компрессионного трикотажа 58
2.5. Хирургические методы лечения больных с ТГВ и профилактики эмболии легочной артерии 59
2.6. Статистическая обработка результатов 59
ГЛАВА 3. Результаты клинико-диагностических методов исследования и лечения больных с ТГВ 61
3.1. Результаты УЗ АС системы Ні 1В у больных при диагностике ТГВ и мониторинга проводимого лечения 61
3.2. Результаты лабораторных методов диагностики больных с
приобретенными нарушениями системы гемостаза 67
3.3. Результаты генетического тестирования у больных, перенесших ТГВ 70
3.4. Результаты лечения больных с ТГВ 78
3.4.1.Результаты фармакотерапии 81
3.4.2. Результаты хирургического лечения. Результаты открытых и эндоваскулярных вмешательств при лечении больных с ТГВ 81
3.4.3. Результаты тромболитической терапии у больных с ТГВ,
осложнившегося развитием ТЭЛА 82
3.4.4. Обсуждение новых возможностей лечения больных с ТГВ и обоснование их эффективности и безопасности 84
ГЛАВА 4. Клиническое обоснование рациональных алгоритмов при диагностике и лечении больных с ТГВ и ВТЭО 87
Заключение 100
Выводы 106
Практические рекомендации 107
Приложение 1 108
Приложение 2 по
Список литературы
- Мутации, ассоциированные с риском развития тромбозов
- Оценка частоты встречаемости и возможного сочетания факторов риска, способствующих развитию ТГВ
- Результаты лечения больных с ТГВ
- Обсуждение новых возможностей лечения больных с ТГВ и обоснование их эффективности и безопасности
Мутации, ассоциированные с риском развития тромбозов
Основой сосудисто-тромбоцитарного или первичного гемостаза является механизм тромбообразования в ответ на повреждение кровеносного сосуда.
Согласно классической триаде Р. Вирхова (1856г.) причиной развития тромбов могут служить: замедление кровотока, гиперкоагуляция, нарушение целостности сосудистой стенки. В последующем, эти основополагающие представления были конкретизированы и дополнены [162].
Предрасполагающим условием для развития венозного тромбоза является ограничение мышечной активности и возникающее вследствие этого замедление кровотока, что способствует активации каскада коагуляции. В патогенезе тромбообразования одним из ключевых факторов является нарушение функции эндотелия вследствие снижения активности антитромботического потенциала [54, 67].
Формирование первичной тромбоцитарной пробки в зоне повреждения сосудов возникает вследствие процесса, который можно условно разделить на 3 стадии: адгезия, секреция и агрегация тромбоцитов [16, 116, 117].
Процесс адгезии и агрегации тромбоцитов напрямую связан с потерей тромборезистентности и активации тромборегуляторов эндотелиальных клеток при повреждении эндотелия [32, 93]. Повышенная адгезивность и агрегация тромбоцитов характерна для тромбофилий со склонностью к возникновению рецидивирующих тромбозов [39, 125].
Образование прочной тромбоцитарной пробки в условиях кровотока осуществляется фибриновым каркасом [170]. Характеризуя функциональные компоненты прокоагулянтного звена гемостаза, следует отметить участие витамина К в активации отдельных плазменных факторов свертывания крови. Функциональная внутриклеточная недостаточность витамина К может возникать на фоне приема оральных антикоагулянтов непрямого действия, антагонистов витамина К. Витамин К-зависимым белком плазмы является PC и его кофактор PS, синтезируемый в печени [95, 105].
К числу наиболее часто определяемых в плазме крови маркеров тромбинемии у больных с ТГВ и ВТЭО относят растворимый фибрин, или РФМК, комплекс тромбин-антитромбин III (ТАТ), фрагмент протромбина \+2 (FP1+2) и Д-димер. Определение Д-димеров является чувствительным, но неспецефическим тестом для выявления тромбоза [22, 67, 130, 149].
В частности, по утверждению профессора Кузника Б.И., в организме происходит постоянное внутрисосудистое свертывание крови, в результате которого и в нормальной плазме обнаруживаются РФМК и Д-димеры [43].
В исследовании, проведенном среди больных с ТГВ, тромбинемия характеризовалась трехкратным нарастанием концентрации РФМК и Д-димера. При этом отмечен компенсаторный рост активности AT III и снижение PC, вероятно, в результате его потребления [95, 153, ПО, 168].
Таким образом, выявление нарушений сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, а также диагностика тромбинемии, имеют важное практическое значение при оценке возможного развития риска тромбообразования.
Проведенные различными авторами исследования показали, что значительную роль в развитии ТГВ оказывает сочетание наследственных и приобретенных факторов риска [4, 57, 71, 102, 140, 168, 174].
Термин «тромбофилия» в соответствии с рекомендациями Европейского консенсуса по венозным тромбозам (2005) включает дефициты естественных антикоагулянтов, мутации в генах фактора V (FV Leiden, FVL) и протромбина (G20210A), повышенный уровень VIII фактора свертывания и гипергомоцистеинемию (ГГЦ) [122]. Остальные генетические полиморфизмы, ассоциированные с развитием венозного тромбоза, не рассматриваются в качестве маркеров тромбофилий вследствие недостаточного количества данных, либо противоречивых результатов исследований [141, 144, 145, 155].
В результатах метаанализа (2009), включившего 173 исследования среди европейской популяции, проанализированы 28 полиморфизмов, среди которых наиболее значимыми в развитии ВТЭО были признаны мутации FVL, G20210A в гене протромбина, 4G/5G в гене ингибитра активатора плазминогена 1 типа и С10034Т в гене фибриногена [166].
Впервые «семейная составляющая» венозного тромбоза описана в 60-е годы XX века в работах Egeberg R., когда у норвежской семьи развились различные формы тромбоза в трех поколениях в молодом возрасте. Причиной возникновения тромбоза явился наследственный дефицит AT III [13, ПО]. При этом выявляется гетерозиготное носительство, поскольку гомозиготная форма, скорее всего, не совместима с жизнью. По частоте встречаемости среди здоровых лиц дефицит AT III обнаруживается у 1 на 5000 обследованных, у больных с первично диагностированным ТГВ - в 1% случаев, при повторных ТГВ - у 5-7% [91, 95, ПО].
Врожденный дефицит PC, как фактор развития тромбоза, в том числе его рецидива, впервые описал J. Griffin et al. в 1981 г. Причиной тромбоза явилась неспособность PC ограничивать активность V и VIII факторов фибринообразования. По данным различных авторов выявлено, что риск развития тромбоза, в том числе рецидивирующего, при наличии дефицита PC увеличивается в 8-10 раз. Дефицит PC наблюдается в 10 раз чаще, чем AT III. При этом среди здоровых лиц частота его встречаемости составляет 0,2%, среди пациентов с первичным ТГВ - в 3% случаев, при повторных ТГВ - в 6-8%. Также в 20% случаев выявлено сочетание дефицита PC с мутацией FVL [13, 95, 137]. Встречаемость дефицита PS, являющегося ко-фактором PC, в популяции составляет 1:33000 населения, при этом частота возникновения венозных тромбозов возрастает в 10 раз [13, 88, 95].
В 1993 году В. Dahlback et al. выявили семейную тромбофилию, возникшую в результате дефектного ответа плазмы больного на добавление к ней активированного PC, названную «АРС-резистентность». В 1994 году в университете города Лейден R. Bertina et al. охарактеризовали данный тип нарушения в системе свертывания крови, который был вызван мутацией FV Leiden [87, 105]. Данная мутация приводит к тому, что активированная форма фактора V (Va) становится относительно устойчивой к протеолитическому действию активированного PC. Результаты исследований мутации FVL указывают ее связь с повышенным риском впервые выявленных и повторных венозных тромбозов. При этом наличие гетерозиготной мутации повышает риск развития в 3-7 раз, а гомозиготной - до 80 раз [101, 106, 154]. Распространенность мутации FVL среди больных, перенесших ТГВ, составляет 5-8%, достигая 20% в отдельных регионах (Израиль, Швеция, Греция, Ливан) [13].
Оценка частоты встречаемости и возможного сочетания факторов риска, способствующих развитию ТГВ
Лечебная тактика больных с ТГВ как в России, так и за рубежом не стандартизирована [1, 31, 52, 54, 73, 124, 159]. Причиной этому является многофакторность, необходимость индивидуального подхода, ожидаемая эффективность и экономическая обоснованность при выборе лечебных схем. При этом учет индивидуальных генетических особенностей необходим у пациентов с ТГВ при выявленной генетической тромбофилии, являющейся доказанным фактором риска развития ВТЭО [11, 18, 19, 45, 61, 67, 144, 155].
Задачи лечения венозного тромбоза, сформулированные S. Haas из Института экспериментальной хирургии в Мюнхене [127]:
Лечение пациентов, как с врожденными тромбофилиями, так и на фоне приобретенных нарушений системы гемостаза, должно быть комплексным. Неизменным остается то, что используемые лечебные схемы должны быть патогенетически обоснованы, а базисная терапия основываться на использовании прямых и непрямых антикоагулянтов. При выборе тактики лечения больных с острым тромбозом в системе НПВ учитываются проксимальная локализация сопутствующей патологии [46, 52, 54, 67, 74, 104, 123, 159].
Антитромботическая терапия показана всем больным с ТГВ в случае отсутствия противопоказаний. Она предполагает последовательное применение прямых (нефракционированный и низкомолекулярные гепарины или фондапаринукс) и непрямых (антагонисты витамина К) антикоагулянтов [31, 49, 54, 97, 123, 129].
Открытие мощного антикоагулянта гепарина (от греческого «гепар» -печень) в 1916 году студентом-медиком J. McLean стало революционным событием в медицине. И только в 1924 г. американским врачом S. Masson гепарин стал применяться для лечения послеоперационных ВТЭО, а в дальнейшем -канадским и шведским хирургами G. Murray и С. Crafood в 1935 г. С 40-х гг. ХХв. гепарин стал использоваться в целях профилактики тромботических осложнений. Промышленный выпуск гепарина в 1944 году связан со Второй мировой войной вследствие увеличения частоты ВТЭО [46, 54, 67, 71].
В настоящее время при лечении ТГВ используются гепарины различной молекулярной массы.
НФГ (нефракционированный гепарин) - смесь фракций с разной длиной полимерной цепи, с молекулярной массой от 3000 до 40 000 Д. Гепарин ингибирует активированные факторы свертывания ХПа, XIa, Ха, 1Ха и тромбин (Па). Степень его антикоагулянтной активности зависит от уровня AT III в плазме: ингибирующая активность антитромбина при введении гепарина возрастает примерно в 1000 раз. Однако в виду низкой биодоступности ( 30%), значительной частоты геморрагических осложнений, высокой вероятности гепарин-индуцированной тромбоцитопении, быстрого выведения из организма, необходимости лабораторного мониторинга, а при длительном применении вероятного развития остеопороза и развития резистентности к гепарину, применение НФГ для лечения больных с ТГВ является не только малоэффективным, но и отчасти опасным [54, 70, 123].
По данным Hull R.D., Rascob G.E. и соавт. в эксперименте и клинических исследованиях установлено, что эффективность терапии НФГ зависит от достижения необходимого уровня активированного частичного
тромбопластинового времени (АЧТВ) в течение первых 24 ч. лечения, а в более поздние сроки лечения венозный тромбоз рецидивирует в 20-25% в последующие 3 месяца. Однако, анализ, проведенный Wheller А.Р. и соавт. в нескольких университетских клиниках, показал, что необходимый терапевтический уровень АЧТВ в первые сутки удалось достичь у 60% пациентов. Результаты исследований, проведенных Е. Hylek и соавт., продемонстрировали, что при длительности лечения НФГ не менее 3 дней, только у 7% пациентов значения АЧТВ соответствовали терапевтическому диапазону [71, 168].
В связи с этим для лечения больных с ТГВ и ВТЭО все чаще используют НМГ (эноксапарин натрия, надропарин кальция, дальтопарин натрия), а во многих индустриально развитых странах в качестве монотерапии также используется бемипарин натрия. Бемипарин натрия является представителем второго поколения НМГ с самой низкой молекулярной массой (3600Д), а также с наибольшим соотношением анти-Ха:анти-Па активности (8:1) из всех НМГ. Его биодоступность достигает 96%. В Российской Федерации бемипарин зарегистрирован для использования в целях профилактики ВТЭО [55, 70, 92, 136].
По сравнению с НФГ НМГ обладают высокой биодоступностью ( 90%), более длительным периодом полувыведения, меньшей частотой геморрагических осложнений, отсутствием необходимости частого лабораторного контроля и более выраженным антитромботическим эффектом [54, 67, 136].
Применение непрямых антикоагулянтов после использования НФГ или НМГ в настоящее время является основой лечения больных с ТГВ и ВТЭО. По химическому строению молекулы антикоагулянта выделют производные дикумарина и монокумарина, индандионы и циклокумарины [74, 81, 115, 157, 159].
Оральный антикоагулянт (дикумарин) был предложен в 1941 году Karl Paul Link, сотрудником факультета биохимии университета Висконсин, США. Разработанный им Warfarin (Wisconsin Alumni Research Foundation, the -arin coming from coumarin), названный в честь общества исследователей Висконского университета, был использован в качестве орального антикоагулянта с 50-х гг. XX столетия. Механизм, посредством которого варфарин снижает процесс свертывания крови, состоит в нарушении карбоксилирования витамин К-зависимых факторов свертывания крови [33, 49].
Геморрагические осложнения, развивающиеся на фоне приема непрямых антикоагулянтов, являются одной из наиболее серьезных причин необходимости постоянного и тщательного лабораторного мониторинга степени гипокоагуляции [114,134].
Антивитамины К влияют на цикл взаимопревращения витамина К и его окисленной формы преимущественно за счет ингибирования в печени фермента витамин К-эпоксид редуктазы, что приводит к нарушению у-карбоксилирования протеинов, зависимых от витамина К. В результате образуются частично карбоксилированные и декарбоксилированные белки со сниженной функциональной активностью, среди которых как белки, участвующие в свертывании крови (факторы II, VII, IX и X), так и природные антикоагулянты (PC, PS) [2, 35].
Исследование генов, ответственных за метаболизм лекарственных препаратов (в частности варфарина), позволяет значительно снизить риск кровотечения, индивидуализировать подбор дозы и оптимизировать процесс лечения больных с ТГВ и ВТЭО [2, 56]. Доказано, что для выраженности действия варфарина имеют значение активность фермента, отвечающего за метаболизм его более активного S-энантиомера в печени (изофермент 2С9 цитохрома Р450) и чувствительность к действию варфарина витамин К-эпоксид редуктазы, кодируемой геном VKORC1 [35, 60, 114].
Носительство полиморфизмов в генах CYP2C9 и VKORC1 оказывает влияние на потребность в суточной дозе варфарина и ассоциируется с риском кровотечений. В связи с этим были разработаны рекомендации по расчету оптимальной дозы варфарина, основанные на фармакогенетичих исследованиях [86, 148, 158].
В 2005 году Sconce Е.А. и соавт. была разработана математическая формула расчета начальной дозы варфарина, в 2006 г. М. Moridani и соавт. предложили более простой алгоритм определения средних начальных доз, а в 2007 году Anderson J.L. и соавт. предложили формулу для расчета еженедельной дозы варфарина. В 2008 году группой авторов был описан алгоритм расчета насыщающей и поддерживающей доз варфарина с учетом результатов генотипирования и других факторов, представленный в открытом on-line доступе [86,114, 118,134,148].
Результаты исследований, проведенных в клинике Мейо (США, Миннесота) в 20 Юг, показали, что генотипирование при назначении варфарина на 43% снижает потребность в госпитализациях в связи с геморрагическими осложнениями, а также сокращает сроки подбора индивидуальной дозы препарата. Однако ДНК-исследования для диагностики наследственных изменений, ассоциированных с определенными типами тромбофилий, представляют трудности вследствие высокой стоимости, что в свою очередь ограничивает их применение в качестве скрининговой процедуры [134].
Данные рандомизированного проспективного исследования WARFAGEN также продемонстрировали преимущество фармакогенетического подхода к подбору дозы варфарина в отношении безопасности терапии и уменьшения количества дней, требующихся для подбора индивидуальной дозы [34].
Недостатки витамин К-зависимых антикоагулянтов (непредсказуемость и медленное начало действия, необходимость в постоянном контроле MHO и узкое терапевтическое окно, коррекция дозы, высокая вероятность взаимодействия с пищевыми продуктами и другими лекарственными средствами) определили целесообразность разработки новых оральных антикоагулянтов [74, 81, 107, 115].
Результаты лечения больных с ТГВ
Молекулярно-генетическое исследование выполнялось совместно с группой анализа и коррекции генома (руководитель: доктор биологических наук, профессор Л.И. Патрушев), лаборатории биотехнологии (заведующий - академик РАН А.И. Мирошников) Института биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН.
У 70 (33%) пациентов с ТГВ (основная группа) и у 20 (14,6%) без признаков ТГВ (группа сравнения) исследовались мутации, ассоциированные с высоким риском развития ВТЭО: FV Leiden в гене фактора V, (G20210A) в гене протромбина, (С10034Т) фибриногена, (С677Т) в гене 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГФР) и (4G/5G) аллельных вариантов гена ингибитора активатора плазминогена 1 (PAI-1), основанные на полимеразной цепной реакции (ПНР) в режиме реального времени с аллель-специфическими зондами. Определение аллельных вариантов генов Выделение ДНК. ДНК выделяли из 200 мкл венозной периферической крови пациентов сорбцией на стеклянных микрочастицах с использованием коммерческого набора реагентов фирмы «Изоген» (Москва) в соответствии с инструкциями фирмы-производителя. Выявление полиморфизмов.
Все полиморфизмы (кроме аллельного варианта CYP2C9 2), исследованные в диссертационной работе, выявляли с помощью ПЦР в режиме реального времени с аллель-специфическими зондами по технологии, разработанной в группе анализа и коррекции генома лаборатории биотехнологии ИБХ РАН. Для выявления полиморфизма CYP2C9 2 также использовали ПЦР в режиме реального времени, но с аллель-специфическими праймерами [150].
Для подбора оптимальных доз варфарина у 70 (32,9%) пациентов проводилось фармакогенетическое исследование, включающее выявление мутаций в генах VKORC1, а также цитохрома Р450ПС9 (аллельные варианты CYP2C9 2 и CYP2C9 3), влияющих на метаболизм (8)-варфарина в печени. Алгоритмом при дозировании варфарина с учетом результатов фармакогенетического тестирования явилась формула Gage F.G., примененная с помощью on-line «калькулятора» (www. warfarindosing.org), по которой рассчитывалась индивидуальная доза варфарина, как насыщающая, так и поддерживающая [118].
В биотрансформации ривароксабана в печени до неактивных метаболитов принимает участие CYP3A4, поэтому изменение активности CYP3A4 может быть причиной вариабельности антикоагулянтного действия данного лекарственного средства. Активность изоферментов цитохрома Р-450 (т.н. фенотипирование) оценивается по отношению концентраций метаболита к его специфическим (маркерным) субстратам в биологических жидкостях, что требует введение в организм пациента ЛС-маркеров и сопряжено с риском развития неблагоприятных побочных реакций. В настоящее время активно используется метод оценки активности CYP3A4 по отношению метаболитов к его эндогенным субстратам, в частности 6-бета-гидроксикортизола к кортизолу в моче, который не требует введения экзогенных субстратов.
Исследование по определению активности CYP3A4 проводилось совместно с лабораторией клинической фармакологии Государственного научного центра «Институт иммунологии» Федерального ме дико-биологического агентства России (заведующий лабораторией, кандидат фармацевтических наук, В.В. Смирнов) и кафедрой клинической фармакологии ГОУ ДПО РМАПО Минздрава России (заведующий кафедрой доктор медицинских наук, профессор Д.А. Сычев).
Оценка активности CYP3A4 по отношению концентраций 6-бета-гидроксикортизола к кортизолу в моче (метаболическое отношение) проводилась 31 (15%) пациенту при лечении ривароксабаном и определялась методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрическим детектированием. Этот метод использован впервые при лечении больных с ТГВ ривароксабаном.
Обычный, нефракционированный гепарин, с лечебной целью назначался 128 (64,8%) пациентам с ТГВ 450 ЕД в сут. на 1 кг массы тела и составляет для взрослого человека около 30 000-40 000 ЕД в сутки. Однократную дозу гепарина рассчитывали путем деления суточной дозы на количество инъекций (3 при подкожном введении с периодичностью в 8 ч). Данная методика лечения больных с ТГВ использовалась в соответствии с имеющимися рекомендациями [46, 70, 71]. Однако при лечении ТГВ предпочтительно использовались низкомолекулярные гепарины, такие как эноксапарин натрия (Клексан, Sanofi, Франция), надропарин кальция (Фраксипарин, GlaxoSmithKline, США), дальтепарин натрия (Фрагмин, Pfizer MFG., Бельгия). Низкомолеклярные гепарины вводили 2 раза в сутки подкожно в переднюю брюшную стенку. Лечебная доза эноксапарина натрия составляет 2 мг/кг в сутки, надропарина кальция - 0,6-1,2 мл (6150-12300 анти-Ха ME), а при массе тела больше 90 кг доводится до 1,8 мл, а дальтепарина натрия - по 100 МЕ/кг.
В целях профилактики развития ВТЭО в послеоперационном периоде у 137 (39,1%) больных, составивших группу сравнения, применялись НМГ различной молекулярной массы. Из числа указанных больных, которым выполнялись общехирургические вмешательства под ЭТН, 67 (49%) пациентам вводился бемипарин натрия (Цибор, Берлин-Хеми/Менарини Фарма ГмбХ, Германия) в профилактической дозе 25000 ME, 14 (10,2%) - надропарин кальция в дозе 0,3 мл, 31 (22,6%) - эноксапарин натрия в дозе 40мг, 25 (18,2%) пациентам - дальтепарин натрия в дозировке 2500 ME подкожно за 12 ч. до операции и последующим введением с 24-часовым интервалом в течении 7-10 дней [12, 50, 51, 55, 98].
Непрямые антикоагулянты Поскольку лечебная тактика при ТГВ рассчитана на длительные сроки, использование гепаринов различной молекулярной массы необходимо для перехода на непрямые оральные антикоагулянты. Терапия больных с ТГВ проводилась по общепризнанной лечебной схеме. На 4-й день гепаринотерапии больным назначался варфарин («Варфарин Nycomed», Дания) в стартовой дозе 5 мг. На 3-4 день после приема варфарина проводился контроль MHO. При наличии достаточной гипокоагуляции (MHO 2-3) гепарин отменялся. У пациентов старше 65 лет показатели MHO считались достаточными от 1,65 до 2,0. Продолжительность приема непрямых антикоагулянтов (НАК) у наших больных, перенесших ТГВ, считалась не менее 6 мес, т.к. в эти сроки наиболее велика вероятность развития рецидива тромбозов.
Всем больным исходно и через 1, 3 и 6 месяцев от начала терапии варфарином выполняли УЗАС и определяли Д-димер. При этом учитывали следующие показатели: рецидивы ВТЭО и геморрагические осложнения.
У 16 (7,5%) пациентов в качестве непрямого антикоагулянта после лечения НФГ/НМГ и варфарина применялся сулодексид (Вэссел Дуэ Ф, Альфа Вассерман, Италия) в виде «курсового лечения» не менее 2 раз в год. Лечение начинали с ежедневного внутримышечного введения содержимого 1 ампулы препарата в течение 15-20 дней с последующим применением в виде 1 капсулы 2 раза в день в течение 30-40 дней.
Обсуждение новых возможностей лечения больных с ТГВ и обоснование их эффективности и безопасности
Необходимость последовательности диагностических и лечебных методов (консервативный и хирургический), а также контроля эффективности антикоагулянтной терапии у больных с ТГВ, основанная на анализе клинического материала и результатов исследований, нами представлена в следующем алгоритме (рис. 17).
Первичным звеном в алгоритме диагностики и лечения больных с ТГВ явился сбор анамнестических данных и оценка тяжести состояния пациентов на основе клинической картины и физикального осмотра.
Основной причиной обращения за медицинской помощью всех больных с ТГВ явилась характерная клиническая картина. При этом длительность бессимптомного этапа заболевания у большинства пациентов до обращения в стационар безусловно неизвестна, либо приблизительна.
При исследовании 213 больных (основная группа) с ТГВ, у 197 (92,5%) имелись жалобы на боли и/или отек в области нижних конечностей, цианоз кожного покрова нижних конечностей отмечался у 108 (50,7%). Физикальный осмотр выявил положительные симптомы Хоманса и Мозеса у 198 (93%) больных, а у 6 (2,8%) пациентов отмечались боли в области поясничного отдела позвоночника (по данным УЗАС тромбоз распространялся на НПВ).
Первичная и основная диагностика ТГВ, а также контроль дальнейших внутрисосудистых изменений в процессе лечения проводились при УЗАС с использованием различных диагностических режимов и оценкой параметров кровотока. Анамнез и физикальный осмотр
Алгоритм диагностики и лечения больных с ТГВ. У пациентов с диагностированным тромбозом проксимальных глубоких вен повторное УЗАС выполнялось на 2-ые и 7-ые сутки проводимого лечения. При необходимости исследование повторялось и в более поздние сроки (9-13 сутки) пребывания в стационаре.
Согласно представленному алгоритму лабораторная диагностика системы гемостаза в режиме гемостазеологического мониторинга проводилась на различных этапах лечения. Используемые доступные и общепринятые коагуляционные тесты (Д-димер, РФМК) позволили отслеживать выраженность тромбинемии (табл. 16).
Из данных, представленных в табл. 16 видно, что оценка показателей тромбинемии продемонстрировала достоверное различие их динамики на этапе нахождения и лечения в стационаре. Полученные результаты свидетельствуют о целесообразности включения гемостазиологических исследований в режиме мониторинга в данный алгоритм.
При этом исключительно только показатели гемостаза не являлись объективным критерием эффективности проводимого лечения, но в целом позволили судить об изменениях в системе гемостаза при проводимом лечении и условиях возможного рецидива ВТЭО.
В нашем исследовании характеристика больных основывалась на выявленных факторах риска развития ВТЭО, их оценки и продолжительности влияния, что и выделено в данном алгоритме.
Лечение пациентов, перенесших ТГВ, осуществлялось согласно представленному алгоритму. Длительность антитромботической терапии определялась с учетом продолжительности выявленных факторов риска для каждого пациента. Тем самым, лечебная тактика, применяемая нами, предполагала сугубо индивидуальный подход.
Схема лечения наших пациентов предусматривала переход с НМГ или НФГ на АВК (варфарин) под контролем MHO, а у 16 (7,5%) больных на более поздних этапах (амбулаторно) использовался сулодексид (Вэссел Дуэ Ф, Альфа Вассерман, Италия).
Однако новым приоритетным направлением в нашем исследовании явилась фармакотерапия у 36 (16,9%) пациентов с ТГВ высокоселективным ингибитором Ха фактора ривароксабаном (Ксарелто, Байер АГ, Германия), не требующего лабораторного контроля.
Антитромботическая терапия во всех случаях осуществлялась с учетом мониторинга УЗАС и гемостазеологических показателей.
Согласно лечебной тактике с использованием данного алгоритма для ускорения венозного кровотока нижних конечностей у всех пациентов с ТГВ применялась эластическая компрессия нижних конечностей.
Представленный в алгоритме раздел «хирургическое лечение» основан на анализе лечебной тактики, проведенной у 67 (31,4%) пациентов с диагностированным при УЗАС флотирующим тромбом, у которых для профилактики ВТЭО, выполнялись различные хирургические вмешательства. Все пациенты до операции и в послеоперационном периоде получали антитромботическую терапию. Согласно представленному алгоритму всем пациентам после хирургического лечения проводился мониторинг УЗ АС.
Следующим разделом данного алгоритма является диагностика наследственных тромбофилий.
Значимость выявления ДНК-ассоциированных тромбофилий в развитии ТГВ и ВТЭО обосновывает необходимость молекулярно-генетического исследования у этих пациентов. Полученные нами результаты позволили выявить генетические факторы риска развития «идиопатических тромбозов» у 24 (26,9%) пациентов, выбрать индивидуальную антитромботическую терапию и определить продолжительность лечения. Прослежена также взаимосвязь клинического течения (степени распространения) ТГВ и носительством определенных генетических полиморфизмов. Следует отметить, что даже на фоне проводимой антитромботической терапии у пациентов, носителей полиморфизмов FVL (12,8%), преимущественно проявляющих мультигенный характер, наблюдался рецидив ТГВ и ВТЭО, что ставило под сомнение проводимую тактику лечения и привело к необходимости пересмотра схемы длительной антитромботической терапии.
Таким образом, представленный алгоритм позволяет не только проводить диагностику и лечение ТГВ общепринятыми схемами, но и осуществлять рациональную лечебную тактику с учетом оценки выявленных факторов риска и индивидуальных генетических особенностей, а также современную антитромботическую терапию. Таким приоритетным, но, безусловно требующим еще изучения эффективности, геморрагической безопасности и продолжительности сроков лечения, направлением, используемым в данном алгоритме, является применение в качестве альтернативы терапии ривароксабаном. Клинический пример.
Больной Ш., 58 лет, медицинская карта стационарного больного №23157, поступил в отделение сосудистой хирургии №54 ГКБ им. СП. Боткина в июне 2013г. с жалобами на отек и цианоз кожного покрова правой нижней конечности.
Из анамнеза известно, что пациент в течение последнего года вел малоподвижный образ жизни на фоне лечения остеопароза. С 03.06.13г. стал отмечать резкое появление отека и боль в икроножных мышцах в области правой нижней конечности. Обратился за помощью 04.06.13г. и бригадой скорой медицинской помощи доставлен в приемное отделение городской клинической больницы им. СП. Боткина.
