Содержание к диссертации
Введение
CLASS Глава 1. Обзор литератур CLASS ы
1.1. Актуальность и значимость метода изолированной химиотерапевтической перфузии печени в лечении опухолей печени 10
1.2. Технические особенности и опасности открытого и закрытого способов изолированной перфузии печени 16
1.3. Анатомические особенности центральной вены правого надпочечника 28
CLASS Глава 2. Материалы и методы исследовани CLASS я
2.1. Общая характеристика экспериментального материала и условия проведения экспериментальных исследований 33
2.2. Методика проведения топографо-анатомических исследований 36
2.3. Методика изучения последствий прекращения оттока крови по центральной вене правого надпочечника 44
2.4. Методы статистической обработки материала 45
Глава 3. Обоснование полноты сосудистой изоляции печени
3.1. Пути выхода перфузата при моделировании общепринятого способа изолированной перфузии печени .. 47
3.2. Анатомические особенности печёночного сегмента нижней полой вены 53
3.3. Вариантная анатомия центральной вены правого надпочечника 62
3.4. Вариантная анатомия нижних диафрагмальных и поясничных вен 72
Глава 4. Патоморфологические изменения в надпочечнике после длительного и кратковременного прекращения венозного оттока
4.1. Патоморфологические изменения в надпочечниках при длительном прекращении венозного оттока 81
4.2. Патоморфологические изменения в надпочечниках при кратковременном прекращении венозного оттока 91
Заключение 103
Выводы по
Практические рекомендации 112
Список литературы 113
Приложения 127
- Актуальность и значимость метода изолированной химиотерапевтической перфузии печени в лечении опухолей печени
- Общая характеристика экспериментального материала и условия проведения экспериментальных исследований
- Пути выхода перфузата при моделировании общепринятого способа изолированной перфузии печени
- Патоморфологические изменения в надпочечниках при длительном прекращении венозного оттока
Введение к работе
Актуальность темы. Проблема лечения злокачественных новообразований печени до сих пор остаётся нерешённой. По данным ВОЗ первичный рак печени входит в десятку наиболее часто встречающихся опухолей. Метастатическое поражение печени встречается у 20%-70% онкологических больных (Тимошин А.Д. с соавт., 1998). Продолжительность жизни нелеченных больных с первичным и метастатическим раком печени составляет 2-6 месяцев (Curley S.A. et al., 1998; Hughes K.S. et al., 1987). После удаления первичного очага продолжительность жизни увеличивается до 6-12 месяцев (Тимошин А.Д. с соавт., 1998; Kemeny N. et al., 2001). Однако к моменту диагностики опухолевого поражения печени 80%-95% пациентов признаются неоперабельными (Верясова Н.Н. с соавт., 2003; Гранов Д.А., 1996; Лазько В.Н. с соавт., 2000; Adam R. et al., 1997; Curley S.A., 1998).
При проведении системной химиотерапии в лечении опухолей печени средняя продолжительность жизни больных составляет 5-7 месяцев. Низкая эффективность лечения обусловлена невозможностью достижения необходимых концентраций химиопрепаратов в органе из-за их высокой системной токсичности (Гранов A.M. с соавт., 1998, Козлов А.В. с соавт., 2004).
Методы регионарной химиотерапии (инфузия и химиоэмболизация печёночной артерии и воротной вены) отчасти позволяют снизить системную токсичность цитостатиков и увеличить продолжительность жизни пациентов до 9-26 месяцев (Гранов A.M. с соавт., 1998; Гранов Д.А. с соавт., 2002; Козлов А.В. с соавт., 2004; Таразов П.Г., 2000; Fiorentini G. et al., 2004; Howell J.D. et al., 1999; Link K.H. et al., 1999). Уровень опухолевого ответа при регионарной химиотерапии составляет 31-50%, что значительно выше, чем при системной химиотерапии (8-20%) (Elaraj D.M. et al., 2004). В то же время количество осложнений после применения этих методов остаётся высоким - 50%-60% (Таразов П.Г., 2000).
Одним из наиболее современных, высокотехнологичных методов регионарной химиотерапии опухолей печени является изолированная перфузия печени. Суть метода заключается в полной сосудистой изоляции печени с последующей её перфузией раствором, содержащим цитостатик, при одновременном экстракорпоральном кава-порто-кавальном шунтировании. Несмотря на то, что при применении метода был получен значительный опухолевый ответ (до 80%) и увеличение выживаемости больных, уровень осложнений остаётся высоким - от 11% до 33% (Libutti S.K. et al., 2000). Причиной группы осложнений, связанных с токсическим действием химиопрепаратов, является выход цитостатиков в системный кровоток из-за недостаточно полной сосудистой изоляции печени.
Таким образом, проблема осложнений, связанных с системным действием цитостатических препаратов при применении метода изолированной перфузии печени, обуславливает необходимость проведения экспериментального и анатомического исследования по поиску способов оптимизации сосудистой изоляции печени для её химиотерапевтической перфузии.
В связи с изложенным, цель исследования - на основе экспериментальных и топографо-анатомических исследований научно обосновать способы снижения выхода перфузионного раствора из контура изолированной перфузии печени в системный кровоток.
Исходя из этой цели, были сформулированы следующие задачи исследования.
1. Определить возможные пути коллатерального кровотока из печёночного сегмента нижней полой вены при моделировании общепринятого способа изолированной перфузии печени.
Изучить вариантную анатомию центральной вены правого надпочечника и нижних диафрагмальных вен.
Исследовать в эксперименте морфологические изменения и их динамику при длительном прекращении венозного оттока от правого надпочечника.
Исследовать в эксперименте морфологические изменения и их динамику при кратковременном прекращении венозного оттока от правого надпочечника.
Научная новизна.
С помощью оригинальных методик моделирования изолированной перфузии печени выявлены пути коллатерального кровотока из печёночного сегмента нижней полой вены, по которым происходит сброс перфузионного раствора в системный кровоток. Установлено, что этими путями являются центральная вена правого надпочечника, нижние диафрагмальные и поясничные вены.
Показана выраженная анатомическая вариабельность центральной вены правого надпочечника и нижних диафрагмальных вен. В прикладном аспекте к сосудистой изоляции печени составлены классификации анатомических вариантов этих сосудов.
В эксперименте показано, что длительное нарушение оттока крови по вене правого надпочечника в течение 24 часов ведёт к необратимому повреждению 90-100% массы органа. Установлено, что кратковременное нарушение оттока крови по центральной вене правого надпочечника (в течение 1 часа), в отличие от длительного, не вызывает деструктивных морфологических изменений в ткани железы.
Практическое значение работы.
Выявлены пути распространения перфузионного раствора из контура изолированной перфузии печени, по которым химиопрепарат может попадать в системный кровоток и вызывать тяжёлые токсические осложнения.
При выполнении доступов к притокам печёночного сегмента нижней полой вены следует учитывать их широкую анатомическую вариабельность, обобщённую в предложенных классификациях.
Доказана целесообразность кратковременного прекращения кровотока по центральной вене правого надпочечника с целью оптимизации сосудистой изоляции печени для её перфузии.
Основные положения, выносимые на защиту.
Центральная вена правого надпочечника, нижние диафрагмальные и поясничные вены имеют выраженную анатомическую вариабельность и являются предсуществующими коллатералями печёночного сегмента нижней полой вены, через которые происходит выход перфузионного раствора в системный кровоток во время изолированной перфузии печени.
С целью оптимизации сосудистой изоляции печени для её перфузии необходимо прекращение кровотока по центральной вене правого надпочечника, правой и левой нижним диафрагмальным и поясничным венам.
Длительное нарушение венозного оттока от надпочечника приводит к развитию выраженных некротических изменений, вплоть до тотального некроза органа. Кратковременное прекращение оттока крови по центральной вене надпочечника в течение 1 часа, в отличие от длительного, не вызывает его значительных морфологических изменений.
При кратковременном и длительном нарушении венозного оттока крови от одного из надпочечников морфологические изменения в контрлатеральном органе следует считать компенсаторно-приспособительными.
Реализация результатов работы.
Основные положения диссертации используются в учебном процессе при проведении семинаров и лекций со слушателями факультетов подготовки врачей, факультета переподготовки и повышения квалификации,
9 факультета руководящего медицинского состава на кафедрах нормальной анатомии, общей хирургии, военно-морской и госпитальной хирургии Военно-медицинской академии.
По материалам исследований опубликовано 8 печатных работ, оформлено 4 рационализаторских предложения.
Результаты исследований доложены на юбилейной научной конференции молодых учёных северо-западного региона, посвященной 60-летию Российской академии медицинских наук (2004), опубликованы в материалах конференции молодых учёных, посвященной Дню основания РНЦХ РАМН (Москва, 2004), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 100-летию Ф.Г.Углова (2004), научно-практической конференции, посвященной 290-летию 1-го Военно-морского клинического госпиталя (2005).
Результаты работы обсуждены на расширенном совещании кафедр военно-морской и госпитальной хирургии и нормальной анатомии ВМедА.
Диссертация изложена на 140 листах машинописного текста и состоит из введения, четырёх глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, 3 приложений. Библиографический указатель включает 112 названий работ, из них 32 отечественных и 80 иностранных авторов. В диссертации имеются 2 таблицы и 68 рисунков.
Актуальность и значимость метода изолированной химиотерапевтической перфузии печени в лечении опухолей печени
Концепция изолированной перфузии. Использование сосудистой изоляции и перфузии может быть применено к любому органу или области, поражённых раком, артериальное и венозное русло которых возможно изолировать и отключить от большого круга кровообращения. Проведение изолированной перфузионной противоопухолевой терапии, обеспечивающей предотвращение системного распространения токсичных препаратов, существенно расширило границы современной химиотерапии. Перфузионные методики на протяжении ряда лет использовались в лечении злокачественных опухолей конечностей (Eggermont А.М.М. et al., 1996), головы и шеи (Woodhall В. et al., 1959), тазовых органов (Motoyama S. et al., 2001). В частности, изолированная перфузия конечностей с фактором некроза опухоли и мелфаланом уже признана в качестве стандартной терапии при меланоме и местнораспространённой саркоме конечности (Eggermont А.М.М. etal., 1996).
История развития метода изолированной перфузии печени в онкологии. Обоснованием целесообразности применения локальной химиотерапии является возможность создать максимальную концентрацию химиопрепарата в опухолевом очаге и, в то же время, минимизировать системное распространение препарата. Печень является одним из наилучших органов для изолированной перфузии. Данная особенность привела к развитию регионарного метода высокодозной химиотерапии - изолированной перфузии печени. Неудачи при лечении обширных опухолей печени, с учётом новых достижений науки и техники, приводят к периодическому возвращению к вопросу изолированной перфузии печени на протяжении последних 50 лет (табл. 1).
Метод изолированной перфузии печени основывается на концепции регионарной химиотерапии, впервые предложенной C.Klopp et al. (1950). В ранних исследованиях на экспериментальной модели, проведенных O.Creech et al. (1958), было показано, что печень может быть изолирована от системного кровотока и может переносить кратковременную перфузию с химиотерапевтическими препаратами в высоких дозах при сопутствующем использовании аппарата искусственного кровообращения и оксигенации.
R.Ausman и J.Healey et al. (1961) описали методы изолированной химиотерапевтической перфузии печени. Обоими авторами для осуществления этого метода использовалось экстракорпоральное кровообращение. R.Ausman (1961) применял зонд, который выполнял функцию внутреннего кавального шунта для поддержания венозного возврата в сердце и обеспечивал изоляцию ретропечёночного сегмента нижней полой вены во время изолированной перфузии печени. Оксигенированная кровь поступала в собственную печеночную артерию через канюлю, помещённую в селезеночную артерию. Этот метод был апробирован на 12 собаках и 5 пациентах. В качестве цитостатика использовался иприт. Выход химиопрепарата в системный кровоток зафиксирован в 5% случаев.
J.Healey et al. (1961) изолировали и канюлировали воротную вену, временно пережимая собственную печёночную артерию, и с помощью роликового насоса и оксигенатора проводили изолированную перфузию , печени между системой воротной вены и печеночными венами. С помощью обходного кава-кавального шунтирования обеспечивался возврат венозной крови в сердце. В сериях исследований на собаках была проведена изолированная перфузия печени с различными дозами тиотепа. Утечка химиопрепарата из печёночного контура в общее кровообращение была незначительной. Были отмечены дозозависимые биохимические и гистологические эффекты на печень. Причиной летальных исходов явился прямой цитотоксический эффект тиотепа на печень. Данные авторы не сообщили о клинической апробации этого метода.
В течение последующих 10 лет о применении метода изолированной перфузии печени сообщений было очень мало, однако появилось много работ, касающихся сохранения печени при трансплантации. Наиболее известной является работа G.Bukberg et al. (1968), в которой описана операционная техника гипотермической изолированной перфузии печени без использования экстракорпорального кровообращения. В эксперименте на собаках авторы продемонстрировали, что морфо-функциональные параметры печёночного гомеостаза могут быть сохранены в течение длительного ишемического периода при использовании охлажденного перфузата.
Клиническая апробация метода, предложенного G.Bukberg et al. (1968), была осуществлена J.Fortner et al. (1971). После полной сосудистой изоляции печени через печеночную артерию и воротную вену проводилась перфузия раствора Рингера лактата, охлажденного до 4С. Отток перфузата производился через канюлю, установленную в ретропечёночный сегмент нижней полой вены. В нескольких сериях исследований жизнеспособность печеночной ткани поддерживалась в течение длительных ишемических периодов, во время которых выполнялись лобэктомии.
Общая характеристика экспериментального материала и условия проведения экспериментальных исследований
Материалы и методы, применённые в исследовании, представлены в табл. 2.
Таблица 2. Топографо-анатомическую часть исследования выполняли в патологоанатомическом отделении НИИ СП им. И.И. Джанелидзе и на кафедре нормальной анатомии Военно-медицинской академии на 50 органокомплексах и 10 трупах взрослых людей в возрасте от 42 до 73 лет, причина смерти которых не была связана с опухолевыми заболеваниями органов брюшной полости.
Материалом для изучения последствий нарушения венозного оттока от надпочечника явились экспериментальные животные — 20 кроликов с массой тела 3-3,5 килограмма.
Выбор экспериментальной модели обусловлен идентичностью формирования центральных вен надпочечников у человека и кроликов и возможностью адекватного воспроизведения на избранной модели интраоперационных условий вмешательства на ретропечёночном сегменте нижней полой вены и центральных венах надпочечников.
Моделирование и изучение последствий прекращения венозного оттока крови от надпочечников производились в операционной клиники экспериментальных животных № 2 Военно-медицинской академии им. СМ. Кирова.
Проведение опытов сопровождалось обязательной подготовкой в соответствии с «Правилами проведения работ с использованием экспериментальных животных», введённых в действие приказом министра здравоохранения СССР № 755 от 12.08.1977 г.
Кроликов предварительно выдерживали 2-3 суток в виварии. В эксперимент допускали животных без каких-либо заболеваний и травм. Режим кормления был всегда одинаков. В день эксперимента животных не кормили.
Все исследуемые параметры регистрировали в протоколах наблюдений, производили фотосъёмку.
Наркоз достигался внутримышечным введением 5% раствора кетамина (20 мг/кг) и 0,25% раствора дроперидола (0,5-1,0 мг/кг массы тела животного). После вводной анестезии кролика фиксировали на операционном столе, подготавливали операционное поле, катетеризировали бедренную вену для проведения инфузионной терапии. В качестве оперативного доступа использовали срединную лапаротомию.
В ходе оперативного вмешательства проводили инфузионную терапию растворами кристаллоидов (0,9% раствора натрия хлорида, 5% раствора глюкозы) в объёме 70 мл/кг. Антикоагулянтную терапию осуществляли нефракционированным гепарином в дозе 100 ЕД/кг массы тела животного. В послеоперационном периоде инфузионную, антикоагулянтную терапию не проводили.
Пути выхода перфузата при моделировании общепринятого способа изолированной перфузии печени
При проведении изолированной химиотерапевтической перфузии печени отмечен ряд токсических осложнений, связанных с выходом цитостатиков в системный кровоток из-за недостаточно полной сосудистой изоляции печени. В связи с этим нами было проведено исследование, направленное на поиск путей утечки перфузионного раствора из контура изолированной перфузии.
Для выявления путей утечки химиопрепарата использовался ряд методов основанных на моделировании общепринятого открытого способа изолированной перфузии печени, которую выполнили на 10 трупах и 10 органо-комплексах трупов взрослых людей.
Основным, подготовительным этапом изолированной перфузии печени является сосудистая изоляция печени, которую выполняли стандартным открытым способом:
1. Производили верхне-срединную лапаротомию. Выполняли трак-цию печени книзу, после чего хорошо визуализировалась натянутая серповидная связка печени, которую пересекали до уровня диафрагмы, обнажая тем самым надпечёночный сегмент нижней полой вены.
2. При достаточной длине поддиафрагмально-надпечёночного сегмента нижней полой вены ( 1 см), под диафрагмой с помощью диссектора проводили надпечёночный турникет. Если длина этого сегмента была недостаточна для мобилизации или выявлен факт впадения печёночных вен в над-диафрагмальный сегмент нижней полой вены, выполняли косо-сагитальную диафрагмо-круро-перикардотомию с мобилизацией наддиафрагмального сегмента нижней полой вены с последующим взятием его на турникет.
3. Производили мобилизацию двенадцатиперстной кишки по Кохе-ру путём рассечения брюшины вдоль латерального края её нисходящей части. Тупым путём производили тракцию двенадцатиперстной кишки медиально, обнажая тем самым нижнюю полую вену, а точнее её подпечёночныи отдел (от места впадения почечных вен до печени).
4. После мобилизации нижней полой вены на её подпечёночныи сегмент накладывали два турникета: первый — сразу выше устья почечных вен, второй - на уровне нижней границы печени. Между турникетами на переднюю стенку вены накладывали кисетный шов (нитью 5-0 на атравматиче-ской игле), в пределах которого вскрывали просвет нижней полой вены. Канюлю заводили в краниальном направлении, пальпаторно контролировали её положение в ретропечёночном сегменте нижней полой вены и затягивали кисетный шов. Турникеты под печенью затягивали.
5. Следующим этапом операции является доступ и канюлирование воротной вены. Оптимальный доступ к воротной вене предполагает препарирование элементов печёночно-двенадцатиперстной связки. После мобилизации общего желчного протока и собственной печёночной артерии широко обнажали переднюю поверхность воротной вены.
6. На воротную вену после её мобилизации в печёночно-двенадцатиперстной связке накладывали два турникета. Временно пережимали воротную вену, в поперечном направлении вскрывали её просвет и устанавливали портальную канюлю на уровне конфлюенса воротной вены.
7. Доступ к собственной печёночной артерии осуществляли в печёночно-двенадцатиперстной связке. Канюлирование собственной печёночной артерии производили после мобилизации общей печёночной и гастродуоде-нальной артерий. После поперечной артериотомии через гастродуоденаль ную артерию заводили канюлю, которую устанавливали в собственной печёночной артерии.
8. Пережимали нижнюю полую вену над печенью.
Таким образом, осуществлялась сосудистая изоляция печени и канюля-ция её экстраорганных сосудов в рамках подготовительного этапа изолированной перфузии печени.
После выполнения сосудистой изоляции печени моделировали её перфузию. В качестве перфузионного раствора использовали 60% раствор «Тра-зограф». Объёмная скорость перфузии составляла 400 миллилитров в минуту, время перфузии — 20 минут. После этого выполняли рентгенографию то-рако-абдоминальной области рентгеновским аппаратом "Арман-1" в режиме 60 kV, 40 maS.
При изучении рентгеновских снимков оценивали область распространения контрастного вещества - печень, печёночный сегмент нижней полой вены. Особое внимание обращали на затёки контраста за пределы зоны перфузии.
В качестве перфузата использовали также раствор бриллиантового зелёного. Оценивали зоны распространения красителя за пределы печени и ре-тропечёночного сегмента нижней полой вены.
В результате моделирования изолированной перфузии печени открытым способом с использованием в качестве перфузата раствора бриллиантового зелёного во всех случаях удалось выявить распространение раствора по бассейнам центральной вены правого надпочечника, правой и левой нижних диафрагмальных вен. Морфологически это проявлялось окрашиванием в зелёный цвет правого надпочечника и окружающей его клетчатки. Зона окрашивания распространялась на паранефральную клетчатку справа (рис. 6).
Также во всех экспериментах определялось прокрашивание в зелёный цвет сосудистой сети нижних диафрагмальных вен на абдоминальной поверхности диафрагмы (рис. 7).
Патоморфологические изменения в надпочечниках при длительном прекращении венозного оттока
. Патоморфологические изменения в надпочечниках при длительном прекращении венозного оттока.
Материалом для изучения последствий нарушения венозного оттока от надпочечника явились экспериментальные животные - 20 кроликов с массой тела 3-3,5 килограмм.
Было проведено 2 серии экспериментальных исследований.
В первой серии экспериментов (п=10) после лапаротомии, выполняли перевязку вены надпочечника кролика шёлковой нитью 4-0 с последующим забором надпочечников для патогистологического исследования через 3,5 (п=3), 12 (п=3) и 24 (п=4) часа.
Во второй серии экспериментов (п=10) отрабатывали методику временного пережатия вены надпочечника мягкими зажимами на 1 час, после чего зажимы снимали и производили забор биопсийного материала (надпочечники) через 3,5 (п=3), 12 (п=3) и 24 (п=4) часа.
В работе комплексно использовали методы макроскопического, гистологического и морфометрического исследований. Основными патоморфологическими изменениями в первой серии наших исследований были: 1. Расстройства кровообращения (полнокровие, отек, стазы, сладжы, кровоизлияния, тромбозы) (рис. 44, 45, 46). 2. Дистрофические и некротические изменения клеток коркового и моз гового вещества надпочечников.
Через 3,5 часа при световой микроскопии в обеих опытных группах определялись расстройства кровообращения (рис. 47, 48) и дистрофические изменения клеток преимущественно пучковой зоны надпочечника (рис. 49). Отек был более выражен в клубочковой зоне.
Через 12 часов после моделирования венозной окклюзии надпочечника наблюдалась гибель отдельных клеток и небольших групп клеток (рис. 50), располагавшихся во всех полях зрения. Рисунок коркового вещества был нарушен за счет выраженного отека на фоне венозного полнокровия (рис. 52).
Через 24 часа наблюдались очаговые некрозы, которые, сливаясь между собой (рис. 51), располагались диффузно в корковом веществе (рис. 53). В мозговом веществе отмечалось появление мелкоочаговых некрозов.
С увеличением времени нарастало обеднение липидами коркового вещества надпочечников (рис. 54, 55).
Отечные изменения как в опытном, так и в контрлатеральном надпочечниках характеризовались внутриклеточным (появлением в цитоплазме клеток вакуолей) и межклеточным периваскулярным отеком. Вакуоли располагались в окружении ядер. Сами же ядра увеличивались в размерах, часто вакуолизировались, бледно окрашивались, но сохраняли форму. Скопление жидкости между клетками создавало гистологическую картину дископ-лексации пучков (трабекул) клеток.
Кровеносные сосуды всех отделов сосудистого русла надпочечника в условиях венозной гиперемии были переполнены кровью, хотя через 24 часа кровенаполнение несколько уменьшалось, вероятно, за счет коллатерального оттока. В эти же сроки несколько увеличивалось кровенаполнение второго интактного надпочечника, наиболее вероятно, рефлекторно. Преимущественно определялось кровенаполнение капилляров. В некоторых случаях через 3,5 часа весь надпочечник превращался в сплошную массу кровоизлияний, в которой визуально трудно было различить его структуру.
Кровоизлияния наблюдались в основном в корковом веществе, и в ранние сроки (3,5 часа) выглядели в виде небольших экстравазатов. Также присутствовали более крупные кровоизлияния, поражающие все слои. Причиной этих кровоизлияний, вероятно, было состояние гипоксии, обусловленное нарушением венозного оттока.
В некоторых случаях изменения ограничивались только отдельными полосками кровоизлияний, которые располагались по ходу сосудов и особенно отчетливо были видны в коре надпочечника. Из других расстройств кровообращения следует упомянуть о стазе, сладж-феномене и тромбозе сосудов надпочечника, возникавших чаще одновременно с поражениями коры. Тромбообразование в отдельных мелких кровеносных сосудах надпочечников после перевязки вены наблюдалось уже через 3,5 часа.
Тромботические процессы в капиллярах коры и мозгового слоя были более выражены в поздние сроки исследования и носили распространенный характер. Тромбы были, как правило, красными, эритроцитарными. В крупных венах в отдельных случаях обнаруживались смешанные тромбы. Кровоизлияния в надпочечниках через 24 часа сопровождались отложениями гемо-сидерина, больше в сетчатом слое и мозговом веществе в виде глыбок бурого пигмента в немногочисленных макрофагах.
Эндотелий капилляров коры надпочечника обладает всеми свойствами ретикуло-эндотелиальных клеток и, вероятно, поэтому в них уже через 24 часа мы определяли накопление глыбок бурого пигмента (гемосидерина).
Мозговое вещество чаще оставалось непораженным: изменения характеризовались выраженным полнокровием, отеком, дистрофическими изменениями клеток, развивавшимися через 12 и 24 часа.