Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 15
1.1. Цирроз печени, его осложнения и способы их коррекции на современном этапе развития хирургии. 15
1.2. Современные возможности прогнозирования течения заболевания и исходов хирургических вмешательств у больных с осложненной портальной гипертензией цирротического генеза . 25
Глава 2. Материалы и методы исследования 41
2.1. Общая характеристика клинических наблюдений. 41
2.3. Лабораторные и инструментальные методы 48
2.4. Характеристика статистических методов исследования 49
Глава 3. Операция трансъюгулярного внутрипеченочного портосистемного шунтирования (TIPS/ТИПС) у больных с пищеводными кровотечениями цирротического генеза: установление показаний, особенности клинического использования и периоперационного обеспечения . 50
3.1. Техника операции трансъюгулярного внутрипеченочного портосистемного шунтирования (TIPS/ТИПС) 50
3.2. Установление показаний к выполнению операции TIPS/ТИПС у больных с пищеводно-желудочными кровотечениями цирротического генеза 59
Глава 4. Результаты собственных исследований в контексте прогнозирования выживаемости после операции TIPS/ТИПС . 64
4.1. Общий анализ выживаемости пациентов 64
4.2. Применение модели Child-Turcotte-Pugh для прогнозирования выживаемости пациентов после операции TIPS/ТИПС 65
4.3. Применение шкалы MELD для прогнозирования выживаемости пациентов после операции TIPS/ТИПС 66
4.4. Влияние пола на выживаемость пациентов с циррозом печени после операции TIPS/ТИПС 68
4.5. Влияние возраста на выживаемость пациентов с ЦП после операции TIPS/ТИПС . 69
4.6. Влияние наличия вирусного гепатита на выживаемость пациентов с ЦП после операции TIPS/ТИПС 70
4.7. Влияние выраженности некоторых клинических синдромов на выживаемость больных с ПГ цирротического генеза после операции TIPS/ТИПС 71
4.7.1. Влияние наличия асцита на выживаемость пациентов после операции TIPS/ТИПС 72
4.7.2. Влияние стадии ПЭ на выживаемость пациентов после операции TIPS/ТИПС 73
4.7.3. Влияние наличия спленомегалии на выживаемость пациентов после операции TIPS/ТИПС 74
4.7.4. Влияние показателей клинического анализа крови на выживаемость пациентов с ПГ цирротического генеза после операции TIPS/ТИПС 75
4.7.5. Влияние показателей биохимического анализа крови на выживаемость пациентов с ПГ цирротического генеза после операции TIPS/ТИПС 76
4.8. Обоснование выбора критериев при разработке прогностической системы и методика расчета ее показателей. 77
4.8.1. Анамнестические факторы, влияющие на выживаемость после операции TIPS/ТИПС у пациентов с ПГ цирротического генеза 77
4.9. Определение вклада параметров в итоговую выживаемость пациентов 81
4.10. Определение диапазонов присвоения баллов и присвоение баллов признакам предикторам выживаемости 83
4.10.1. Определение диапазонов присвоения баллов и присвоение баллов по признаку Hb 83
4.10.2. Определение диапазонов и присвоение баллов по признаку «Билирубин» 87
4.10.3. Определение диапазонов и присвоение баллов по признаку «Калий» 92
4.10.4. Определение диапазонов и присвоение баллов по признаку «Креатинин» 96
4.11. Формирование прогностической системы выживаемости пациентов 100
Глава 5. Сравнительная оценка эффективности общепринятых методик и разработанной системы прогнозирования выживаемости пациентов с пг цирротического генеза после операции TIPS/ТИПС 109
5.1. Прогностическая система Child-Turcotte-Pugh 109
5.2. Прогностическая система MELD 110
5.3 Сравнение эффективности систем прогнозирования CTP и MELD 111
5.4 Сравнение разработанной системы прогнозирования с системами прогнозирования MELD и Child-Turcotte-Pugh 113
Заключение 116
Выводы 122
Практические рекомендации 124
Список сокращений 125
Список литературы
- Современные возможности прогнозирования течения заболевания и исходов хирургических вмешательств у больных с осложненной портальной гипертензией цирротического генеза
- Лабораторные и инструментальные методы
- Установление показаний к выполнению операции TIPS/ТИПС у больных с пищеводно-желудочными кровотечениями цирротического генеза
- Влияние возраста на выживаемость пациентов с ЦП после операции TIPS/ТИПС
Современные возможности прогнозирования течения заболевания и исходов хирургических вмешательств у больных с осложненной портальной гипертензией цирротического генеза
Цирроз печени (ЦП) - это хроническое прогрессирующее диффузное полиэтиологическое заболевание печени, с различной степенью выраженности признаков функциональной недостаточности печени и портальной гипертензией (ПГ), которое является конечной стадией развития чаще всего неблагоприятно протекающих форм хронического гепатита, следствием затруднения оттока желчи или крови из печени или генетически обусловленных метаболических дефектов. Оно характеризуется значительным уменьшением массы функционирующих гепатоцитов, рез ко выраженной фиброзирующей реакцией, перестройкой структуры паренхимы – цитоархитектоники дольки и сосудистой сети печени [Логинов А.С., Блок Ю.Е., 1987 ; Садовникова И.И. 2003].
Этиологическими причинами ЦП являются чаще всего хроническая интоксикация алкоголем (по разным данным от 40-50 до 70-80%) и вирусные гепатиты B, C и D , которые составляют до 30-40 % случаев поражения печени [Садовникова И.И. 2003]. По официальным данным ВОЗ за 2008 год смертность от цирроза печени на территории Российской Федерации достигла показателя 30,7 на 100 тыс. населения, что в абсолютном выражении составляет более 43000 смертей. На текущий момент ЦП как причина летальности занимает 10-е место и входит в 6 ведущих причин смерти у лиц трудоспособного возраста 35-55 лет. Так же зафиксирован рост больничной летальности за период с 2005 по 2007 гг. с 20% до 30% [Хазанов А. И. и соавт., 2006].
Прогноз жизни пациентов с ЦП во многом зависит от развития его осложнений, среди которых наиболее часто встречаются следующие: [Ивашкин В.Т., 2004, Маевская М.В., 2004] варикозное расширенние вен пищевода и желудка; асцит (с или без инфицирования асцитической жидкости); гепаторенальный синдром; спленомегалия и гиперспленизм; печеночная энцефалопатия. Ряд осложнений портальной г ипертензии, развиваясь у пациента на фоне тяжелой фоновой соматической патологии, а именно, циррозе печени, могут принять жизнеугрожающий характер.
Так, варикозное расширение пищеводно-желудочных вен практически неизбежно ведет к кровотечению, и именно это осложнение признано наиболее грозным для пациентов с портальной гипертензией [Шерцингер А.Г., 2010]. Асцит, со временем приобретающий рефрактерный к медикаментозным мероприятиям характер, является предиктором развития другого жизнеугрожающего осложнения – гепаторенального синдрома (ГРС I типа), летальность при котором достигает 80% [Гуляев В .А., Чжао А.В., 2006]. Печеночная энцефалопатия, обусловленная повышением концентрации токсических продуктов, в первую очередь аммиака и меркаптанов в системном кровотоке вследствие функционирования предсуществующих порто-системных шунтов при ПГ, неуклонно прогрессирует и может достигнуть стадии комы.
Кровотечение из варикозно расширенных вен (ВРВ) пищевода и желудка является самым частым и наиболее грозным осложнением синдрома ПГ [De Gottardi A. 2006, Wolff M. 2005, Collins D. 2001]
Ежегодно в России регистрируется более 25000 случаев пищеводно-желудочного кровотечения портального генеза [Ивашкин В.Т., 2004, Котив Б.Н., 2008].
Риск развития гастро-эзофагеальных геморрагий в течение первых двух лет после выявления варикозной трансформации подслизистых вен пищевода составляет 30%. Летальность при первом эпизоде кровотечения мало зависит от вида лечения и превышает 50%, а в случае развития рецидивного кровотечения после применения эндоскопического способа остановки геморрагии достигает 80% [Ерамишанцев А.К., 2001; Курыгин A.A., 2001; Борисов А.Е. и соавт., 2003; Ивашкин В.Т., 2004]. Если гемостаз достигается без применения эндоскопических и оперативных методов, рецидив геморрагии в течение года развивается у 50-70% больных, у 80-90% - при двухлетнем наблюдении [E.M.Ronnie et al., 2006; N.D. Grace et al., 1998]. У 30% пациентов повторные кровотечения рефрактерны к консервативному лечению, а выраженная кровопотеря приводит к резкой декомпенсации функции печени. В целом смертность у больных ЦП при пищеводно-желудочных кровотечениях оценивается в 30-60%[Ерамишанцев А.К., 2001; Борисов А.Е. и соавт., 2003; Ивашкин В.Т., 2004; Binmoeller K.F., 2000; Bendtsen R., 2001; Gow P.J., 2001; Park O.K., 2004]
Средняя продолжительность жизни после первого пищеводно-желудочного кровотечения составляет около 19 мес.[Del Olmo J.A. et al. 2000]. Единственным радикальным методом лечения цирроза является трансплантация печени[Андрейцева О .И., 2004]. Однако в России, где проблема донорских органов и пересадки печени стоит остро, задача хирургической коррекции ПГ и лечения пищеводно-желудочных кровотечений еще долгое время будут иметь первостепенное значение [А.К.Ерамишанцев 2007, В.А.Бельский 2008]. В современной литературе широко обсуждается вопрос о том, какой метод лечения предпочтительнее для остановки и профилактики кровотечений из ВРВ пищевода и желудка [А.К.Ерамишанцев 2007; Hermann R.E. et al. 1995]. Наибольшее распространение в мировой практике получили: медикаментозное лечение с использованием прежде всего селективных вазоконстрикторов, а также неселективных бета-адреноблокаторов, нитратов [Groszmann R.J.2005, Garcia-Pagan J.C.2003] эндоскопическое лигирование и склерозирование ВРВ пищевода и желудка [А.Г.Шерцингер 2005, А.Г.Бебуришвили 2006, Meirelles-Santos J.O.2000, Khuroo M.S.2005]; эндоваскулярные вмешательства [Rosemurgy A.S. 1997, Willkomm P.2000]; операции азиго-портального разобщения [А.К.Ерамишанцев 2007, Г.К.Жерлов 2006] и портосистемное шунтирование [А.Ю.Анисимов 2008, П.Н.Зубарев 2001, Orozco H. 2000, Henderson JM 2006].
Лабораторные и инструментальные методы
Настоящая работа представляет собой ретроспективный статистический анализ данных историй болезни и выживаемости пациентов с портальной гипертензией цирротического генеза с целью выявления факторов, влияющих на исход порто-системного шунтирующего вмешательства, а также ретроспективно-проспективное исследование, касающееся разработки и создания прогностической модели выживаемости пациентов после операции TIPS/ТИПС и ее внедрения в клиническую практику.
В отделении портальной гипертензии и хирургическом отделении клиники Ростовского государственного медицинского университета в период с 2006 по 2013 гг. проходили лечение более 350 пациентов с осложненной портальной гипертензией цирротического генеза. Из них 138 больным была выполнена операция TIPS/ТИПС, из которых у 103 пациентов показанием к хирургическому вмешательству стало острое или состоявшееся в недавнем анамнезе варикозное пищеводно-желудочное кровотечение портального генеза. Критериями исключения пациентов из исследования было отсутствие достаточных анамнестических данных и необходимых клинических анализов для применения статистических методов анализа данных. пациента подверглись операции TIPS/ТИПС по поводу острых или состоявшихся в недавнем анамнезе пищеводно-желудочных геморрагий, обусловленной портальной гипертензией у больных циррозом печени. Среди них было 63 (61,2%) мужчин и 40 (38,8%) женщин (рис. 2.1.) В большинстве случаев ЦП развился в результате вирусного поражения (52,37%), при этом у 6 (5,8%) пациентов выявлены маркеры гепатита B, у 42 (40,8%) пациентов были выявлены антитела к вирусу гепатита C, у 5 (4,8%) пациентов определены признаки гепатита B и С и у одного больного (0,97%) выявлены гепатит D и C, доля указанных вирусных поражений печени представлена на рис.2.3.
Особенности клинической картины с синдромом портальной гипертензии представлены в таблице 2.1. ЦП, развившийся в результате длительного употребления алкоголя был установлен в 18,4 % случаев (19 больных). Иные причины цирроза, такие, как, болезнь Вильсона-Коновалова, первичный билиарный цирроз, аутоиммунный характер, были диагностированы менее, чем у 5% (4 человека). Средние значения лабораторных показателей представлены в таблице 2.2. Варикозное расширение вен пищевода имелось у всех 103 больных. Из них ВРВ I степени у 2 пациентов (1,94%), II степени у 30 пациентов (29,13%), П-Ш степени у 29 пациентов (28,16%), III степени у 33 (32,04%), III-IV степени у 5 (4,85%), IV степени у 4 пациентов (3,88%) распределение по степени расширения вен пищевода представлено на рис.2.4.
Степень печеночной недостаточности оценивали по критериям Childurcotte-Pugh [Pugh R,1973] и MELD (Model for End-Stage Liver Disease; Malinhoc M., et al. 2000). Критерии тяжести признаков печеночной недостаточности по шкале Childurcotte-Pugh представлены в таблице 2.4.
Таблица 2.3. Классификация выраженности обратимых нейропсихических нарушений по градации С.Д. Подымовой. Выраженность дисфункции печени
Стадия Психический статус Двигательные нарушения
Субклиническая При рутинном исследовании изменения не выявляются Возможны нарушения при выполнении обычной работы, снижение способности к вождению Нарушение выполнения стандартизированных психомоторных тестов (тест линий и тест чисел)
I Легкая несобранность, апатия, возбуждение, нарушения ритма сна Легкий тремор, нарушения координации, утомляемость, астериксис
II Сонливость, летаргия,дезориентация,неадекватноеповедение Астериксис, дизартрия, примитивные рефлексы (сосательный, хоботковый), атактическая паратония
III Сопор, выраженнаядезориентация,рефлексы нечеткаяречь Гиперрефлексия, патологические рефлексы (Гордона, Жуковского), миоклонии, гипервентиляция
IV Кома Децеребрационная ригидность (разгибание в руках и ногах) Окулоцефалический феномен. На ранней стадии сохранен ответ на болевые раздражители, затем отсутствие ответа на все раздражители Подсчет баллов шкалы Childurcotte-Pugh производился на основании присвоения соответствующего оценки каждого признака гепатоцеллюлярной недостаточности.
Распределение больных по классам печеночной недостаточности по шкале Childurcotte-Pugh представлена на рисунке 2.5. Распределение больных по баллам MELD представлено на рисунке 2.6. Всем 103 больным выполнена операция TIPS/ТИПС, причем в 58 случаях она была дополнена эмболизацией левой желудочной вены (ЛЖВ), выполненной через созданный в паренхиме печени порто-системный канал. Эмболизация производилась спиралями Gianturco, для полноценного прекращения ретроградного кровотока требовалось от 1 до 4 спиралей. Уместно добавить, что процедуре TIPS/ТИПС у 46 больных предшествовало эндоскопическое лигирование ВРВ пищевода, выполненное по экстренным или срочным показаниям при поступлении пациента с острой геморрагией.
Установление показаний к выполнению операции TIPS/ТИПС у больных с пищеводно-желудочными кровотечениями цирротического генеза
Проведен анализ выживаемости пациентов по методу Каплана-Майера для пациентов с различным количеством баллов по MELD, различия в выживаемости между группами с различным диапазоном баллов подтверждены статистически (критерий 2=14,6364, P = 0,0022). Графически выживаемость пациентов в зависимости от баллов по MELD представлена на рис . 4.3. Из приведенных графиков видно, что максимальный срок выживаемости наблюдается у группы пациентов с количеством баллов менее 10 по шкале MELD, они показали 100% выживаемость на сроке до 60 месяцев после операции TIPS/ТИПС. У группы пациентов с количеством баллов от 10 до 14 по шкале MELD выживаемость составила 77% на сроке до 60 месяцев. Пациенты имеющие от 15 до 19 баллов по шкале MELD имели выживаемость гораздо ниже предыдущих групп и уже на сроке 40 месяцев наблюдения она составила всего 43%. Пациенты, набравшие 20 и более баллов имели 50% выживаемость, однако срок наблюдения этой группы составил не более 18 месяцев. Более наглядно данные факты представлены в таблице 4.1
Однако даже такой подход далеко не всегда обеспечивает искомый успех. Как уже указывалось выше, нами проведен скупулезный анализ ряда неучитываемых ранее параметров с целью установления их значимости контексте поиска наиболее значимых для создания оптимального алгоритма прогнозирования исхода вмешательства.
Влияние пола на выживаемость пациентов с циррозом печени после операции TIPS/ТИПС
При сопоставлении выживаемости пациентов разного пола внутри классов по Child-Pugh и внутри диапазонов баллов MELD статистически значимых различий выявлено не было. Медиана возраста пациентов мужского пола по всей выборке составила 50±9,44 лет, а возраста пациентов женского пола составила 46,5±10,15 лет, статистически значимое различие в возрасте пациентов разного пола не выявлено (Р = 0,5766). Также не выявлены статистически значимые различия во времени дожития у пациентов разного пола (Р=0,54), медиана времени дожития мужчин составила 40±14,87 мес, медиана времени дожития женщин составила 39,5±14,9 мес. Более наглядно это представлено на рис. 4.4
Таким образом, при анализе выживаемости пациентов с ПГ цирротического генеза группах мужчин и женщин статистически значимых различий выживаемости между ними не выявлено (критерий 2= 0,2672, Р=0,60). Выживаемость по методу E. Kaplan-PMeier о Завершенный случай + Цензурированный случай
Как видно по результатам, представленным в таблице 4.2 значимых различий между возрастом у мерших и выживших пациентов как в общем, по выборке, так и внутри групп сравнения по степени тяжести печеночной недостаточности выявлено не было.
Сравнение в классе A по CTP, диапазоне до 10 баллов MELD не производилось ввиду отсутствия в этих группах умерших пациентов. В диапазоне 20 и более баллов MELD сравнение также не производилось вследствие малого объема групп (выжил 1 пациент, умер 1 пациент).
Выживаемость пациентов в зависимости от наличия или отсутствия вирусного гепатита, а также типа вирусного поражения (гепатит В, гепатит С, сочетания ВГС+ВГD) представлена на рис. 4.5. Как видно из графика, представленного на рис. 4.5, выживаемость в группах пациентов с ЦП, вирус -ассоциированным по ВГС через 60 месяцев составила 74%, по ВГВ – 66%, сочетания ВГС+ВГВ - 25% на сроке до 40 месяцев. При этом установлено, что по истечение такого же периода наблюдения у больных с циррозом без ассоциации с вирусными гепатитами, выживаемость через 60 месяцев составила 78%. Таким образом п ри анализе выживаемости пациентов с ПГ цирротического генеза в группах с наличием ВГС, ВГВ, и сочетанных поражениях ВГС+ВГВ, ВГС+ВГD и с отсутствием вирусной составляющей статистически значимых различий в выживаемости между ними не выявлено (критерий 2= 0,874, P=0,54). Графически выживаемость пациентов в зависимости от пола представлена на рисунке 4.5.
Влияние на выживаемость пациентов такого этиологического фактора, как употребление алкоголя, выяснить не удалось ввиду сложности сбора анамнеза и низкой объективности информации по стажу и объему употребляемого алкоголя.
Влияние возраста на выживаемость пациентов с ЦП после операции TIPS/ТИПС
Проведя кластерный анализ по методу K-средних, всей совокупности значений признака «Креатинин» – уровень креатинина (мкмоль/л), были получены следующие данные, представленные графически на рисунке 4.27. Далее были выявлены пограничные точки между кластерами, которые и были использованы для выделения диапазонов с присвоением им баллов. В данном случае, по признаку «Креатинин» было выделено 4 диапазона значений это «менее 71,5 мкмоль/л» с присвоением ему значения в 0 баллов, «от 71,5 до 110 мкмоль/л» с присвоением ему значения 1 балла, «от 110 до 160 мкмоль/л» с присвоением ему значения 2 балла и «более 160 мкмоль/л» с присвоением ему значения 3 балла.
Т.к. регрессионный анализ установил прямую корреляционную связь, то баллы были присвоены в прямой зависимости от значения признака. Баллы были присвоены линейно и проверены на предмет статистической значимости различий в выживаемости и сроках дожития между пациентами с разными баллами в смежных кластерных группах.
Сравнение выживаемости пациентов в диапазонах со значением показателей креатинина «менее 75,1 мкмоль/л» и «от 75,1 о 110 мкмоль/л», то соответствует присвоению 0 и 1 баллов. При помощи построения кривых выживаемости Каплана-Мейера статистически значимые различия в выживаемости между группами с присвоенными 0 и 1 баллами по признаку креатинин выявлены не были (критерий Z= 0,74 P=0,455), результат представлен на рисунке 4.28.
Сравнение выживаемости пациентов в диапазонах со значением показателей креатинин «от 75,1 до 110 мкмоль/л» и «от 110 до 160 мкмоль/л», что соответствует присвоению 1 и 2 баллов. При помощи построения кривых выживаемости Каплана-Мейера были выявлены статистически значимые различия в выживаемости между группами с присвоенными 1 и 2 баллами по признаку креатинин (критерий Z= 2,74 P=0,0059), результат представлен на рисунке 4.29. Сравнение выживаемости пациентов в диапазонах со значением показателей креатинин «от 110 до 160 мкмоль/л» и «более 160 мкмоль/л», что соответствует присвоению 2 и 3 баллов. При помощи построения кривых выживаемости Каплана-Мейера были выявлены статистически значимые различия в выживаемости между группами с присвоенными 2 и 3 баллами по признаку креатинин (критерий Z= 2,74 P=0,0059), результат представлен на рис 4.30.
Т.к. значимых различий в выживаемости пациентов в диапазонах со значением показателей калий «менее 75,1 мкмоль/л» и «от 75,1 до 110 мкмоль/л», что соответствует присвоению 0 и 1 баллов не было обнаружено, то они были объединены в одну группу с присвоением значения 1 балл ввиду того , что о н отнесен к категории наиболее значимых показателей (Augustin S., Gonzalez A., Genesca J. Acute esophageal variceal bleeding: Current strategies and new perspectives // World J Hepatol 2010; 2(7): 261-274) в аспекте прогнозирования риска предстоящей операции, поэтому не имеет нулевого значения риска. Его уровень менее 110 мкмоль/л является нормальным и оценен в 1 балл. А вот 2 балла было установили не присваивать никаким значениям, так как даже незначительное повышение креатинина (110-160 мкмоль/) является очень неблагоприятным прогностическим признаком усугубления гепаторенального синдрома значительной мере ухудшает прогноз выживаемости пациента.
Поэтому значениям креатинина в диапазоне «от 110 до 160 мкмоль/л» было присвоено значение 3 балла. Из всех анализируемых шести прогностических показателей креатинин свыше 160 мкмоль/л является наиболее неблагоприятным, поэтому, было принято решение присваивать этому диапазону «более 160 мкмоль/л» значение в 4 балла.
Проведя сравнение выживаемости 3 вновь сформированных групп с разными присвоенными баллами п о признаку креатинин, получили значимые различия между группами пациентов с баллами 1, 3, 4 (критерий 2= 51,9 P 0,00001) результат представлен на рисунке 4.31.
Учитывая влияния анамнестических и лабораторных данных на выживаемость пациентов после операции TIPS/ТИПС, была разработана прогностическая модель, которая собрала воедино выявленные закономерности и позволяющая распределить пациентов на группы риска и определить тактику ведения пациента.
Представив все выявленные значимые прогностические факторы в виде таблицы 4.6, был ретроспективно произведен расчет баллов для пациентов, участвовавших в исследовании. Далее был проведен предварительный анализ распределения сумм баллов по показателям, для формирования групп риска исходов операции. Анализ был произведен с учетом начального деления на 4 кластера каждого признака и результатами статистической значимости различий между кластерами.
![Диагностика и хирургическое лечение артериальной гипертензии надпочечникового генеза [Электронный ресурс]](/i/i/4332/211955.png "Диагностика и хирургическое лечение артериальной гипертензии надпочечникового генеза [Электронный ресурс] Ильенко Михаил Валерьевич")
![Прогнозирование и профилактика послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений у больных с механической желтухой опухолевого генеза [Электронный ресурс]](/i/i/4493/198626.png "Прогнозирование и профилактика послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений у больных с механической желтухой опухолевого генеза [Электронный ресурс] Койчуев Арсен Аскерович")
