Введение к работе
з
Актуальность проблемы. Развитие такого сложного заболевания, как острый панкреатит (ОП), редко ограничивается изолированным поражением поджелудочной железы (ПЖ) и часто носит полисистемный характер (Буянов В.М. с соавт., 1980; Вахрунин А.А., 1998; Иванов Ю.В., 2001; Banks Р.А., 1997). Частота системного характера заболевания и развития внеорганных осложнений колеблется в пределах 60,8-96,5 % (Климентьев И.Н., 1998; Ковальчук В.И., 1993; Кубышкин В.А., 1989; Савельев B.C. с соавт., 2000; Van Vyve E.L. et al., 1992). Именно ранние осложнения, сопровождающиеся нарушением функций сердечно-сосудистой системы, легких, печени и почек, представляют наибольшую опасность и являтотся причиной высокой летальности (Савельев B.C. с соавт., 1999; Isenmann R., Buchler M.W., 1994). По данным литературы, печеночная недостаточность (ПН) встречается у каждого четвертого больного с панкреонекрозом и в 40% случаев является причиной смерти (Филин В.И. с соавт., 1994; Рыбаков ГС, 1994; Шиманко И.М. с соавт., 1993; Imrie C.W., 1995; Mergener К. et al.,1998).
Печень оказывается первым органом-мишенью, на который приходится основной удар панкреатогенной токсемии в виде массивного попадания в оттекающую по воротной іієнє кровь активированных панкреатических к лизосемалышх ферментов, биологически активных веществ, токсических продуктов распада ПЖ при некробиозе и активации калликреин-кининовой системы (Атясов Н.И. с соавт., 1996; Белокуров Ю.И. с соавт., 1982; Вахрунин АА., 1998; Ярема И.В. с соавт., 2000;Formela L.J. et al., 1995).
В результате нарушения кровообращения, гипоксии и морфологических изменений при ОП страдают углеводная, желчеобразующая, белковосинтетическая, детоксикационная и другие функции печени. Снижение антитоксической функции печени усугубляет клинику интоксикации за счет повышения концеїгграции в крови токсических веществ и метаболитов, создающих вторичный гепатотроаный эффект за счет блокады окислительных ферментативных систем (Блюгер А.Ф. с соавт., 1981; Мумладзе Р.Б. с соавт., 2000; Kjar Е. et al., 1990; Matkovits В. et al., 1992).
Для лечения ПН предложено множество методов, как и для лечения ОП, однако отсутствует единая концепция при наличии сочетанной патологии печени и ПЖ. Основное внимание уделяют терапии ОП, тогда как лечение ПН начинают только при манифестирующих формах последней (развитии печеночной комы, энцефалопатии), не уделяя должного значения ее профилактике (Брехов Е.И. с соавт, 1998; Бурневич С.З. с соавт., 2000; Краковский А.И., 1983; Уртаев Б.М., 1993; Bradley E.L. et al., 1992; Steinberg W.etal.,1994).
Наряду с классическими и широко применяемыми методиками лечения ПН при ОП особое значение имеет применение антиоксидантов, внедрение в комплексную терапию которых патогенетически оправдано (Гавриленко Г.А. с соавт., 1999; Дюмаев К.М с соавт., 1995; Иванов Ю.В., 2001; Смирнов Д.А., 1994; Чудных СМ., 1999; Sweiry J.H., et al., 1996; Uden S. et al., 1992). Из водорастворимых антиоксидантов наибольший интерес для исследования представляет производное Зчжсипиридина (З-ОП) - отечественньШ препарат мексидол (оксиметилэтишшридина сукцинат), который недавно стали применять при лечении ОП (Вагнер Е.А. с соавт., 1997; Вахрунин А.А., 1998).
Большой интерес вызывает также поиск новых средств лечения панкреатогенной ПН среди регуляторних пептидов и их аналогов, поскольку в частности, известно, что октреотида ацетат (сандостатин), кальцитонин, глюкагон и др. весьма эффективны при лечении ОП (Демидов В.М. с соавт., 1998; Емельянов СИ., 1991; Королева М.В. с соавт., 1996). Из отечественных аналогов регуляторных пептидов мы выбрали для исследования препарат семакс (аналог ARllVio, лишенный гормональной активности), способный давать положительный эффект при лечении ОП (Ашмарин И.П. с соавт., 1997; Демидов В.М: с соавт., 1998; Каплан А.Я. с соавт., 1992; Иванов Ю.В., 2001). Благоприятное действие семакса при ОП обусловлено в основном его противоотечными, спазмолитическими и противовоспалительными свойствами, способностью корригировать нарушения микроциркуляции и ослаблять активацию перикисного окисления липидов (ПОЛ). Вышеописанные свойства семакса позволили предположить наличие у препарата гепатопротекторной активности и обусловили его выбор для лечения панкреатогенной ПН у крыс в эксперименте.
Цель работы. Исследование гепатопротекторных свойств мексидола и семакса в эксперименте и обоснование их применения в клинике у больных с панкреатогенной ПН.
Задачи исследования. Для достижения указанной цели необходимо было решить следующие конкретные задачи:
-
Изучить в эксперименте эффективность мексидола и семакса на панкреатогенной и токсической моделях ПН у крыс.
-
Оценить биохимические (в крови) и морфологические (в печени) изменения при развитии ПН в эксперименте и клинике.
-
Оценить эффективность лечения ПН у больных ОП мексидолом и эссенциале (препарат сравнения в клинике).
Научная новизна исследования. В эксперименте впервые показано, что орошение ПЖ хлорэтилом позволяет воспроизвести адекватную модель ПН средней степени тяжести у крыс. Впервые установлено, что мексидол обладает более выраженными
гепатопротекторными свойствами, чем семакс. Это продемонстрировано при панкреатогенной ПН и особенно четко при тяжелой острой токсической ПН, вызванной четыреххлористым углеродом (ССЦ). При внутрибрюшинном введении мексидол более выражено, чем семакс, снижает летальность, активность процессов ПОЛ, выраженность гепатодепрессивного синдрома. Эффективность применения мексидола подтверждается данными световой и электронной микроскопии - выявлены ускорение процессов адаптации и регенерации, активация метаболизма гепатоцитов без тяжелых некротических и дистрофических изменений. По-видимому, основной точкой приложения действия препарата в гепатоците являются митохондрии, увеличение числа и размеров которых отмечено в эксперименте. При использовании семакса активность процессов регенерации заметно ниже, что подтверждается динамикой ряда биохимических показателей, данными микроскопии. Преимущественное влияние в гепатоците препарат оказывает на гранулярный эндоплазматический ретикулум (ЭПР), сохранность и пролиферация структур которого является характерным при применении семакса.
Впервые проведена сравнительная оценка эффективности мексидола и традиционного гепатопротектора эссенциале при ПН у больных ОН Показано, что гспатопротекторное действие у мексидола выраженнее, чем у эссенциале. Установлено, что эффективность мексидола возрастает, если его начинают применять на ранник стадиях заболевания.
Практическая ценность работы. Результаты работы позволяют рекомендовать включение мексидола в комплексную терапию панкреатогенной ПН, что значительно повышает эффективность последней. В частности, использование мексидола позволяет уменьшить продолжительность пребывания пациентов в стационаре, снизить процент осложнений и летальность.
Внедрение результатов исследования в практику. Результаты проведенных исследований внедрены в работу анестезиолого-реанимационного и хирургических отделений Объединенной больницы Московского лечебно-санаторного объединения, что позволило улучшить непосредственные и отдаленные результаты лечения больных с панкреатогенной ПН.
Апробация работы. Результаты работы и основные положения диссертации доложены и обсуждены на Республиканской конференции по хирургии (Уфа, 2000), яаучно-практической конференции, посвященной 90-летию ГКБ им. СП. Боткина ЧМосква, 2000), Щ научно-практической конференции Федерального управления медико-5иологических и экстремальных проблем "Научные достижения в практику
6 здравоохранения" (Москва, 2000) и на расширенном заседании Ученого совета Научно-производственного центра «Гидробиос» МЗ РФ (Москва, 2001).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 работ.
Структура и объем работы. Диссертация изложена на 192 страницах машинописного текста и включает введение, обзор литературы, описание материалов и методов экспериментального и клинического исследований, 2 главы собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации и список литературы. Работа иллюстрирована 6 рисунками и документирована 35 таблицами. Библиографический указатель содержит 196 источников литературы (120 отечественных и 76 зарубежных).
