Введение к работе
Актуальность проблемы: Рак поджелудочной железы является тяжелой болезнью с крайне плохим прогнозом. Средняя продолжительность жизни после оперативного лечения составляет в среднем 14 - 18 месяцев (Артемьева Н.Н., 1999; Yeo С.I, Cameron J.L.etal, 1995; TredeM. etal., 1998).
В последние годы отмечен значительный рост возможностей инструментальных методов обследования, позволяющих не только с большой надежностью выявить опухоль поджелудочной железы, но оценить стадию заболевания. Определение информативности инструментальных методов обследования в предоперационном стадировании рака поджелудочной железы важно как для выбора адекватного метода лечения пациентов, так и для прогнозирования течения заболевания. С другой стороны, коренным образом изменились представления о молекулярно-генетических основах развития рака поджелудочной железы. Это может иметь практический интерес в разработке новьж методов ранней диагностики заболевания и в определении более точных критериев прогноза течения заболевания на основании оценки злокачественного потенциала опухолевых клеток.
Выбор метода лечения и прогнозирование течения рака поджелудочной железы должны строиться на основе комплексной оценки ряда факторов в едином протоколе. Такими факторами и являются предоперационное стадирование, интраоперационные данные о распространенности опухолевого процесса, подтвержденные гистологическим исследованием, возможность выполнения радикального оперативного вмешательства, послеоперационной лучевой и химиотерапии. Необходимой составляющей является изучение биологических особенностей развития опухоли у конкретного пациента (Зборовская И.Б., 2001; Yeo C.J., Cameron J.L., 1998; Xiong H.Q. etal, 2003).
В Институте хирургии им. А.В. Вишневского РАМН накоплен большой опыт в обследовании и лечении больных раком поджелудочной железы. Представляется важным и своевременным анализ этого опыта с точки зрения современньж представлений о возможности диагностики и механизмов развития заболевания.
Цель исследования: Усовершенствование системы предоперационного стадирования и определения прогноза течения заболевания в выборе объема оперативного вмешательства с целью улучшения результатов лечения больных раком поджелудочной железы.
Задачи исследования:
1 Оценить информативность основных инструментальных методов
предоперационного стадирования при ретроспективном анализе данных
обследования оперированных больных раком поджелудочной железы.
-
Выделить значимые факторы распространенности рака поджелудочной железы, определяемые при инструментальном обследовании, в оценке резектабельности опухоли и решении вопроса о тактике лечения больных раком поджелудочной железы.
-
Выявить молекулярно-генетические нарушения в опухолевых клетках при раке поджелудочной железы и определить их корреляцию с клиническими и морфологическими характеристиками опухолевого процесса.
-
Изучить отдаленные результаты лечения больных раком поджелудочной железы в группах больных после радикальных и паллиативных оперативных вмешательств.
-
Провести оценку значимости факторов стадирования рака поджелудочной железы, предоперационного определения распространенности опухолевого процесса и молекулярно-генетических нарушений в определении прогноза течения заболевания.
Научная новизна:
В настоящее время имеется небольшое число научно-исследовательских работ зарубежных авторов, посвященных комплексному изучению рака поджелудочной железы. Имеющиеся данные немногочисленны и противоречивы. В отечественной практике подобных работ не велось.
На основании оценки информативности инструментальных методов обследования больных раком поджелудочной железы в верификации распространенности опухолевого процесса разработаны критерии, позволяющие выделять три категории больных в соответствии с вероятностью выполнения резекции опухоли (больные с высокой вероятностью выполнения радиканой операции, пациенты с сомнительно резектабельной опухолью и больные с нерезекгабельной опухолью
и/или отдаленными метастазами). Проведен скрининг наиболее значимых молекулярно-генетических факторов в развитии рака поджелудочной железы с целью определения их значимости в прогнозировании течения заболевания. Выявлено значение различньж клинических, морфологических, иммуногистохимических и молекулярно-генетических факторов в прогнозировании течения рака поджелудочной железы.
Практическая значимость:
В рамках данной работы проведен сравнительный анализ клинических, морфологических и молекулярно-генетических характеристик опухолевого процесса и сопоставление их с отдаленными результатами лечения больных раком поджелудочной железы.
На большом объеме наблюдений оценена диагностическая информативность компьютерной томографии и комплексного ультразвукового исследования, как основньж методик инструментального обследования больных раком поджелудочной железы. Определены критерии оценки выполнимости радикальной операции.
Охарактеризованы отдаленные результаты лечения больных раком поджелудочной железы. Уточнены факторы, влияющие на послеоперационную выживаемость больных. Установлена частота мутаций протоонкогена K-ras, опухолевого супрессорар53, потери гетерозиготности локусов расположения геновр16 /р15 и DPC-4, нарушения экстрессии белков р53, Е-кадхерина, ММР-2 и Ki-67, выявление анеуплоидии опухолевых клеток при раке поджелудочной железы.
Определена значимость выявленных нарушений в оценке злокачественного потенциала опухолевых клеток, что в комплексе с факторами стадирования опухолевого процесса могут бьпь положены в основу выбора тактики лечения рака поджелудочной железы.
Реализация результатов работы:
Разработанные усовершенствования применяются при лечении больньж раком поджелудочной железы в отделе абдоминальной хирургии Института хирургии им. А.В. Вишневского РАМН.
Основные положения, выносимые на защиту:
1 Выявляемыми при инструментальном обследовании критериями оценки вовлечения магистральных сосудов в опухолевый процесс при раке поджелудочной железы являются характеристика контура опухоли, распространение опухоли на ретропанкреатическую клетчатку, степень
контакта опухоли со стенкой сосуда (по протяженности и окружности сосуда), изменение характеристик кровотока по сосудам.
-
В генезе рака поджелудочной железы большую роль играют онкогены и гены - супрессоры опухолевого роста. Мутации онкогена K-ras являются ранним событием; структурные и/или функциональные нарушения в р53, 16шк*, DPC-4, Ki-67, ММР-2, Е-кадхерине характерны для поздних стадий рака поджелудочной железы.
-
В определении прогноза течения заболевания необходима оценка комплекса различных характеристик опухолевого процесса, который включает стадию заболевания, морфологические характеристики опухоли, уточненные при иммуногистохимическом исследовании и молекулярно-генетические нарушения в опухолевых клетках.
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на «16th European Congress of Radiology» (Vienna, Austria, 2004) «European Society Gastrointestinal and Abdominal Radiology» (Geneva, Switzerland, 2004). На объединенной научной конференции отдела абдоминальной хирургии Института хирургии им. А.В. Вишневского (Москва, 2004). Апробация диссертации состоялась на заседании проблемной комиссии по абдоминальной хирургии Института хирургии им. А. В. Вишневского РАМН.
Публикации. По результатам диссертации опубликовано 9 научных работ.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 164 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Работа содержит 32 таблицы, иллюстрирована 15 рисунками. В указатели литературы приведено 279 источников (46 на русском и 233 на иностранных языках).
