Введение к работе
Актуальность исследования. Урбанизация и старение населения, ухудшение общей экологической ситуации, техногенные катастрофы за последнее десятилетие приводят к неуклонному росту заболеваемости первично-множественными злокачественными новообразованиями.
В России показатель заболеваемости ПМЗН на 2005г. составил 8.3, а на 2010г. – 11.2 на 100 000 населения. При этом доля синхронных опухолей из них составила 33% [Попова Т.Н. и др., 2011].
По имеющимся наблюдениям, ПМЗН могут быть одним из проявлений различных наследственных синдромов, которые развиваются в большинстве случаев из-за наличия мутаций в генах-супрессорах опухоли [Казубская Т.П., 2010]. И поэтому риск развития полинеоплазии выше для лиц из наследственно отягощенных семей.
Самой частой разновидностью семейных опухолевых заболеваний является наследственный рак молочной железы. Его вклад в общую встречаемость РМЖ составляет примерно 5-10% [Имянитов Е.Н., 2010]. «Классические» разновидности наследственного РМЖ ассоциированы также с высоким риском развития рака яичников, поэтому в медицинской литературе обычно используется термин «синдром РМЖ/РЯ» (breast-ovarian cancer syndrome). Считается, что как минимум 10-15% случаев РЯ можно объяснить присутствием генетического фактора [Имянитов Е.Н., 2010].
Наследственный синдром РМЖ/РЯ стал предметом интенсивных исследований в начале 90-х годов прошлого столетия. Так, в 1994г. был открыт первый ген, ассоциированный с данным заболеванием – BRCA1 (Breast cancer 1) (Miki Y., et al., 1994), а годом позже – второй ген, BRCA2 (Wooster R., et al., 1995). Однако необходимо подчеркнуть, что на сегодняшний день число работ, посвященных вопросам изучения частоты встречаемости мутаций в генах BRCA1/2 среди больных РМЖ и РЯ, особенно при полинеоплазии, невелико. А используемые для этого молекулярно-биологические методики имеют ряд недостатков.
Кроме того, в практической онкологии остро назрела необходимость внедрения современных молекулярно-генетических технологий, позволяющих выявлять злокачественные опухоли (в частности, РМЖ и РЯ) на доклинической стадии их развития. Вопросы ранней диагностики и лечения первично-множественных и/или солитарных РМЖ и РЯ остаются предметом оживленных обсуждений и дискуссий.
Именно поэтому нам представляется целесообразным и своевременным рассмотрение проблемы первично-множественного синхронного и/или метахронного РМЖ и РЯ в свете клинико-генетических аспектов.
Повышение эффективности диагностики и лечения первично-множественного рака молочной железы и рака яичников.
-
Изучить особенности клинического течения первично-множественного синхронного и/или метахронного РМЖ и РЯ.
-
Определить возможности комплексного определения опухолеоассоциированных маркеров (СА 125 и СА 15.3) в диагностике первично-множественного РМЖ и РЯ.
-
Определить роль генов BRCA1/2 и CHEK2 в развитии наследственных форм первичной множественности злокачественных новообразований путем исследования частоты встречаемости в этих генах восьми мутаций: 185delAG, 300Т>G, 4153delA, 4158A>G и 5382insC в гене BRCA1, 695insT и 6174delT в гене BRCA2, варианта 1100delC в гене CHEK2, - в группах больных первично-множественным и солитарным РЯ и РМЖ.
-
Изучить метилирование генов RASSF1A, RAR2, SEMA3B у больных солитарным и первично-множественным РМЖ и РЯ.
-
Изучить отдаленные результаты комплексного и комбинированного лечения больных первично-множественным РМЖ и РЯ.
-
Проанализировать результаты одномоментного и двухэтапного хирургического лечения больных синхронным первично-множественным РМЖ и РЯ.
В настоящей работе на большом клиническом материале представлены особенности клинического течения больных первично-множественным синхронным и/или метахронным РМЖ и РЯ с учетом их возраста, количества и времени выявления диагностированных опухолей, а также гистологического строения.
Были использованы комплексные подходы в диагностике первично-множественного РМЖ и РЯ. В частности, впервые изучены возможности комплексного определения опухолево-ассоциированных маркеров СА-125 и СА 15.3. Комплексное определение этих маркеров позволит повысить эффективность выявления первично-множественных опухолей молочной железы и яичников еще на доклиническом этапе, будет способствовать снижению частоты недиагностированных новообразований при синхронном типе их развития и раннему выявлению второй и последующих опухолей при метахронном.
ПМЗН яичников и молочной железы рассмотрены в свете учения о синдроме наследственного РМЖ/РЯ. Где в случае подтверждения присутствия соответствующей мутации организуется комплекс мероприятий, направленных на предупреждение и раннюю диагностику онкологической патологии.
Проведена ДНК-диагностика наследственных форм заболеваний у больных первично-множественным и солитарным РМЖ и РЯ, что позволило выявить практически здоровых носительниц мутаций в генах BRCA1, BRCA2 среди родственников этих пациентов. Предложена тактика мониторинга этого контингента с использованием комплексных подходов к их ранней диагностике.
Проведено определение статуса метилирования СрG-островков генов RASSF1A, RAR2 и SEMA3B в опухолевых и нормальных тканях молочной железы и яичников у больных ПМЗН, а также солитарным РМЖ, РЯ, и в лимфоцитах периферической крови здоровых доноров. Изучение аномального метилирования промоторной области гена RASSF1A позволяет диагностировать заболевания еще на до клинической стадии развития этих опухолей.
Диссертация апробирована на совместной научной конференции кафедры онкологии ФПДО МГМСУ имени А.И. Евдокимова, Первого Московского медицинского университета им. И.М. Сеченова, хирургического отделения опухолей молочных желез, хирургического отделения опухолей женской репродуктивной системы, отделения гинекологии, отделения диагностики опухолей НИИ КО РОНЦ им Н.Н. Блохина РАМН от 19.06.2012.
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ
![Планирование хирургического лечения рака молочной железы по трехмерным диагостическим данным [Электронный ресурс]](/i/i/4593/205590.png "Планирование хирургического лечения рака молочной железы по трехмерным диагостическим данным [Электронный ресурс] Антипин Евгений Станиславович")
