Введение к работе
Актуальность проблемы. В настоящее время рост онкологическими заболеваниями четко прослеживается во всех индустриально развитых странах. В том числе в течение последнего десятилетия имеет выраженную тенденцию рост числа заболеваний раком щитовидной железы (ЩЖ) (Дедов И.И., 2000; Хмельницкий O.K., 2003; Пальцев М.А. и соавт., 2005; Strephensen T.J., 2001; Anderson, С.Е., 2003). В различных странах показатели заболеваемости раком ЩЖ составляют 0,6 - 5,0 на 100 000 населения у мужчин и 1,2 - 16 у женщин. Значительное число современных исследований в онкологии посвящено выявлению различных факторов риска, влияющих на рецидив и выживаемость больных дифференцированным раком ЩЖ (Schindler А.-М., 1991; Shaha A.R., 1995). При РЩЖ рассматриваются, в основном, стандартные клинико-прогностические факторы, влияние которых общепризнанно, а именно: пол и возраст больных, гистологическая форма опухоли, размеры первичного очага в ЩЖ, выход опухоли за пределы ЩЖ, наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах, наличие отдаленных метастазов. Их значение дискутируется в течение многих лет, и результатом этих обсуждений явилось создание ряда шкал оценки прогноза выживаемости, основанных на клинических и гистологических критериях: AMES, AGES, MACIS и других (Hay I.D., 1987; Cady В., 1988; Sanders L.E., 1998.). Разнообразие таких систем свидетельствует о нерешенности данной задачи.
Из практических результатов, достигнутых в последние годы в исследовании рака, в том числе и рака ЩЖ, перспективным является определение нового класса опухолевых маркеров, а именно протоонкогенов, генов-супрессоров опухолей, генов клеточных рецепторов, которые являются причиной или модифицирующим фактором канцерогенеза (Nishida Т., 1996, Baris О., 2005). Данные о возможной роли различных онкогенов в развитии рака ЩЖ были ранее обобщены в исследовании Freeman et al. (2002). В числе генов, участвующих в развитии рака ЩЖ были выявлены онкоген RET, BRAF, ras, что позволило выявить часть пациентов с агрессивным течением заболевания.
Однако выявление данных онкогенов лишь подтверждает развитие карциномы ЩЖ, ее агрессивность, но не показывает влияние самого организма на опухолевый процесс с учетом клинических факторов.
Для решения подобных практических задач возникает потребность в поиске дополнительных молекулярно-генетических, прогностических факторов, которые могли бы отражать более объективный прогноз течения рака ЩЖ, и выбирать соответствующий объем хирургического вмешательства.
Матриксные металлопротеиназы (ММП) являются в настоящее время одним из дополнительных факторов, определяющих прогноз рецидива рака и выживаемости больных (Shiomi Т., 2003). Доказано, что гены матриксной
металлопротеиназы могут не зависимо от таких прогностических факторов, как размер, гистологический тип опухоли, а также наличия метастазов определять прогноз при раке молочной железы и мочевого пузыря, а по статистической значимости ММП превосходят такие биологические маркеры, как выявление рецепторов к эстрогену, прогестерону, р53 (Ahmad А., 1998; BlasiF., 1998).
В настоящее время в литературе имеются лишь немногочисленные сведения об изучении генных вариантов матриксной металлопротеиназы как дополнительного фактора, определяющего течение папиллярного рака ЩЖ у пациентов различных возрастных групп. Все вышеизложенное подтверждает актуальность проблемы, и предопределило цель и задачи настоящей работы.
Цель работы: Улучшить результаты хирургического лечения больных папиллярным раком щитовидной железы с учетом клинических признаков и генетических маркеров системы протеолиза определяющих прогноз агрессивности течения заболевания.
Задачи исследования
Провести ретроспективный анализ клинических факторов у больных с папиллярным раком ЩЖ, влияющих на течение заболевания и активность хирургической тактики.
Определить влияние промоторных вариантов генов системы протеолиза (ММР-1, -3, АСЕ-1, PAI-1) на течение папиллярного рака ЩЖ в различных возрастных группах.
Изучить течение папиллярного рака на фоне доброкачественных заболеваний ЩЖ и патологии репродуктивной системы.
Сравнить прогностическую значимость генных вариантов системы протеолиза и клинических признаков при хирургическом лечении пациентов папиллярным раком ЩЖ пожилого и старческого возраста.
Выявить «группы риска» течения заболевания, определяющие хирургическую тактику.
Научная новизна исследования. Впервые, посредством комплексного анализа клинико-морфологических характеристик папиллярной карциномы ЩЖ и функциональных вариантов генов системы протеолиза, установлены взаимосвязи генных вариантов, регулирующих систему деградации коллагена, с особенностями клинического течения папиллярного рака ЩЖ в различных возрастных группах.
Впервые выявлена взаимосвязь между носительством аллеля 5А гена ММР-3 и выявлением РЩЖ у лиц молодого возраста, носительством генотипа DD гена ACE-I с повышенной частотой выявления метастазов у лиц пожилого и старческого возраста.
Впервые выявлен защитный эффект гиперактивного варианта гена ММР-1 2G, в отношении роста первичной опухоли и регионарного метастазирования папиллярной карциномы ЩЖ.
Практическая ценность работы. Проведен сравнительный анализ ряда клинических факторов влияющих на течение и прогноз рака ЩЖ в различных возрастных группах, в особенности у лиц пожилого и старческого возраста.
Предложен набор дополнительных прогностических генетических маркеров (аллели 5А гена ММР-3 и 2G гена ММР-1, аллель D гена АСЕ-1), которые с учетом клинических признаков, позволяют формировать группы риска и влиять на выбор объема хирургического вмешательства у больных папиллярным раком ЩЖ.
Личное участие автора в получении результатов. Автор участвовал в планировании исследований и принимал непосредственное участие в клиническом обследовании больных, хирургическом лечении, взятии и исследовании биологического материала, проведении генетических исследований. Автором лично формировалась база данных, проводилась их статистическая обработка и обобщение полученных результатов.
Основные положения, выносимые на защиту
Агрессивность течения папиллярного рака ЩЖ определяются взаимодействием возрастного, полового фактора, и биологическими характеристиками опухоли, что влияет на прогноз заболевания и тактику хирургического лечения.
Патология репродуктивной системы и фоновая патология ЩЖ ассоциирована с менее агрессивным течением папиллярного рака ЩЖ.
В группе больных в возрасте до 50 лет аллель 5А гена ММР-3 и вариант D гена АСЕ-Ассоциированы с ранним дебютом заболевания и большим размером опухоли.
Более низкая частота выявления метастатического поражения регионарных лимфатических узлов отмечается у больных раком ЩЖ с наличием аллеля 2G гена ММР-1.
У больных пожилого и старческого возраста генотип DD гена АСЕ-1 -ассоциирован с повышенной частотой выявления метастазов в регионарные лимфатические узлы.
Сочетание выявленных генетических маркеров и клинических факторов определяет группы риска и тактику хирургического вмешательства.
Апробация работы. Результаты работы представлены на 17 Российском симпозиуме по хирургической эндокринологии с международным участием «Современные аспекты хирургической эндокринологии» (Пермь, 2007); Межрегиональная конференция с международным участием «Рак щитовидной железы и эндемический зоб» (Екатеринбург, 2007); 7-я Всероссийская университетская научно-практическая конференция молодых ученых по медицине (Тула, 2008).
Внедрение результатов работы. Результаты исследования внедрены в
лечебную практику Санкт-Петербургского Центра хирургии органов
эндокринной системы на базах Мариинской больницы и ЦМСЧ-122.
Полученные данные используются в преподавательской деятельности кафедры
госпитальной хирургии Санкт-Петербургской Государственной
Педиатрической Медицинской Академии.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе - 2 статьи в рецензируемых журналах, входящих в список изданий ВАКа.
Объем и структура диссертации. Работа изложена на 130 страницах машинописи и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения и выводов. Диссертация содержит 27 рисунков, 20 таблиц. Библиографический указатель включает 154 источника, из них 16 отечественных и 138 - зарубежных авторов.
Похожие диссертации на Прогностическое значения клинико-генетических факторов в хирургическом лечении папилярного рака щитовидной железы
![Планирование хирургического лечения рака молочной железы по трехмерным диагостическим данным [Электронный ресурс]](/i/i/4593/205590.png "Планирование хирургического лечения рака молочной железы по трехмерным диагостическим данным [Электронный ресурс] Антипин Евгений Станиславович")
