Введение к работе
Актуальность темы исследования и степень ее разработанности
Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО) представляют глобальную проблему современной медицины и являются одними из основных причин смертности и инвалидизации в индустриально развитых странах (Heit J.A., 2008). Частота развития ВТЭО составляет 1-2 случая в общей популяции на 1000 населения в год (Савельев В.С. с соавт., 2010). Ежегодная частота развития венозных тромбозов составляет около 50-70 новых случаев на 100 000 населения в общей популяции, а в пожилом и старческом возрасте частота тромбоза глубоких вен (ТГВ) увеличивается в несколько раз - до 200 случаев на 100 000 населения в год (Fowkes F.J. et al., 2003). Непосредственная угроза для жизни пациента связана с развитием тромбоэмболии легочной артерии (Яковлев В.Б. с соавт., 2005; Kearon C. et al. 2008, 2012; Савельев В.С. с соавт., 2010). Частота развития тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) составляет примерно 1 случай на 1000 населения в год (Geerts W.H. еt al., 2008), а фатальная ТЭЛА занимает третье место в структуре причин внезапной смерти (Савельев В.С. с соавт., 2010). В пожилом и старческом возрасте у лиц старше 80 лет частота ТЭЛА возрастает, что составляет более 500 случаев заболевания на 100 000 человек в год (White R.H., 2003). Примерно в 90% случаев источником возникновения ТЭЛА является венозный тромбоз в бассейне нижней полой вены, намного реже - вены верхних конечностей и правые отделы (Терещенко С. Н., 2010). Перенесенный тромбоз глубоких вен нижних конечностей (ТГВ) является причиной развития посттромбофлебитического синдрома (ПТФС), который развивается в первые три года после перенесенного венозного тромбоза у 35-69% больных и в течение первых 5-10 лет - у 49-100% больных (Кириенко А.И. с соавт., 2007; Севостьянова К.С., 2012). У половины больных с острыми венозными тромбозами выше щели коленного сустава в течение первых 2-3 лет развиваются тяжелые трофические нарушения с формированием длительно незаживающих венозных язв (Шевченко Ю.Л., 2005; Андрианова Г.В., 2010).
Не менее актуальной проблемой являются рецидивирующие ВТЭО (Christiansen et al., 2005). У 21-34% больных, перенесших ТГВ, возникает рецидив заболевания, который в 15% наблюдений приводит к ТЭЛА (Comerota A. et al., 2009), а после отмены антикоагулянтной терапии ежегодно частота рецидивов венозного тромбоза составляет около 5-10% (Кириенко А.И. с соавт., 2007; Савельев В.С. с соавт., 2010). Возникновение ВТЭО, а так же рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА, особенно у лиц молодого возраста, часто связаны с наличием генетических причин, приводящих к разнонаправленным нарушениям в системе гемостаза (Капустин С.И. с соавт., 2003, 2007; Шевела А.И. с соавт., 2011). Более половины повторных тромботических эпизодов в венозном русле протекают бессимптомно и часто обнаруживаются позднее при развитии ТЭЛА, тяжелой хронической венозной недостаточности и, к сожалению, достаточно часто на аутопсии (Капустин С.И., 2007).
При развитии венозного тромбоза ю способствуют три фактора (триада Вирхова): изменение состава и свойств крови, патология кровеносных сосудов и нарушение тока крови. В современной концепции патогенеза ВТЭО ключевое место занимает понятие “фактор риска” (Капустин С.И., 2007). В последние годы исследователями был установлен целый ряд классических факторов риска ВТЭО (Samama M.M. et al., 2003; Савельев с соавт. 2010). Наряду с ними, важное место в его патогенезе отводится феномену тромбофилии, или повышенной склонности индивида к тромбозу (Воробьев П.А., 2005; Баркаган З.С. с соавт., 2008). Исследования последних лет существенно расширили представления о молекулярных механизмах формирования тромбофилических состояний (Капустин С.И., 2007; Макацария А.Д. с соавт. 2008). В последние годы возрос интерес к изучению наследственной тромбофилии и установлению новых генетических факторов риска, являющихся одними из ключевых причин развития ВТЭО (Капустин С.И., 2006-2008; Гусина А.А., 2007; Березовский Д.П. с соавт., 2008; Бокерия Л.А. с соавт., 2008; Вашукова Е.С. с соавт., 2008 Бокарев И.Н. с соавт. 2010). К настоящему времени выявлено несколько десятков генетических вариантов, носительство которых ассоциировано с развитием протромботических сдвигов в системе гемостаза и/или риском развития ВТЭО (Козловская Н.Л., 2003; Баранова Е.И. с соавт, 2004; Гусина А.А с соавт., 2006; Залуцкий И.В. с соавт. 2007; Баркаган З.С с соавт. 2008). Большинство из них кодирует компоненты плазменного и тромбоцитарного звеньев гемостаза (Воробьев П.А., 2005, Прохоров Г.Г. с соавт., 2006; Прядко С.И. с соавт., 2010; Момот А.П. с соавт. 2011;), либо предрасполагает к развитию состояний, вовлеченных в патогенез эндотелиальной дисфункции - гипергомоцистеинемия (ГГЦ), дислипидемия и др. (Марков Х.М., 2005; Кустов И.А., 2009; Полякова А.П. с соавт., 2011). Однако, несмотря на общепризнанное мнение о протромботическое влиянии некоторых установленных аномалий, по-прежнему существует множество вопросов относительно их участия в патогенезе развития различных клинических проявлений и течения ВТЭО. Сложившаяся ситуация во многом объясняется многофакторной природой венозных тромбозов и сложным характером взаимодействия генетических и экзогенных факторов риска, лежащих в основе или провоцирующих развитие патологических сдвигов в системе гемостаза (Samama M.M. et al., 2003).
Ряд исследователей считает, что существуют механизмы, связанные с поражением вен при участии гомоцистеина (ГЦ), что особенно проявляется при его повышенном содержании в крови (., 2002). В последние годы появились многочисленные данные, указывающие на ГЦ, как независимый модифицируемый фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе ВТЭО (Баранова Е.И с соавт., 2004; ., 2005). Все больше обсуждаются и находят подтверждение различные патогенетические механизмы влияния ГЦ на венозную стенку (Каган-Пономарев M.Я.,2004; ., 2004). Тем не менее, до сих пор нет единого мнения о влиянии ГЦ на риск возникновения и развития венозных тромбозов и ТЭЛА (. et al., 2007), а легкая или умеренная ГГЦ остается предметом дискуссий при ВТЭО.
В последние годы стали появляться работы, в которых была установлена роль эндотелиальной дисфункции (ЭД) и воспаления в патогенезе развития ВТЭО (Migliacci R. et al., 2007; Макацария А.Д. соавт., 2008; Gresele P. et al., 2010). Установлены взаимосвязи маркеров воспаления и эндотелиальной дисфункции в патогенезе развития венозных тромбозов (Jezovnik M.K. et al., 2010). ЭД сопровождается разбалансированным образованием в эндотелии и выбросом в кровоток различных биологически активных веществ (Небылицын Ю.С. с соавт., 2007, 2008; Полякова А.П. с соавт., 2011). Большое внимание уделяется ГГЦ, являющейся значимым фактором повреждения эндотелия (Баркаган З.С. с соавт., 2002; Шмелева В.М., 2010; Полякова А.П. с соавт., 2011). В то же время, ряд авторов считает, что повышенный уровень С-реактивного белка (СРБ) в крови не только может являться важным предиктором венозного тромбоза (Luxembourg B. et al. 2009; Roumen-Klappe E.M. et al., 2009), но и независимым фактором риска развития ВТЭО ( .et al., 2005).
Однако, несмотря на то, что, уже известны несколько десятков генетических вариантов и приобретенных факторов риска (ГГЦ, повышенное содержание СРБ, АФЛС, и т.д.), наличие которых ассоциировано с развитием протромботических сдвигов в системе гемостаза и/или риском развития ВТЭО, по-прежнему существует множество нерешенных вопросов относительно их участия в патогенезе развития клинических проявлений и течения ВТЭО. Не часто встречаются исследования, посвященные комплексной и многофакторной оценке клинико-лабораторных показателей крови, включающих маркеры воспаления, гемостаза и ЭД, участвующих в реализации развития ТГВ и ТЭЛА. Недостаточно изучены вопросы, посвященные оценке распространенности и влияния некоторых врожденных (полиморфизмы ДНК и др.) и приобретенных (ГГЦ и др.) факторов риска, а так же их комбинаций, связанных с увеличением риска развития ТГВ и ТЭЛА, в зависимости от пола и возраста больных, в котором произошла клиническая манифестация ВТЭО, а так же особенностями их течения. Нет сведений о возможных коррелятивных связях между аллельным полиморфизмом генов с функциональным состоянием показателей коагуляционного гемостаза и фибринолиза, содержанием ГЦ в сыворотке крови, оказывающих влияние на развитие и течение ТГВ и ТЭЛА. Недостаточно разработаны подходы к гомоцистеинснижающему лечению у больных с ВТЭО в зависимости от содержания ГЦ и его причин. Нет данных об эффективности применения сулодексида для лечения ВТЭО и профилактики тромботической опасности у больных в течение года, оценивающих реканализацию вен нижних конечностей и динамику показателей системы гемостаза. Учитывая, что частота развития ВТЭО в популяции остается на высоком уровне, а также, несмотря на применяемое лечение и вторичную профилактику часто сопровождается развитием тяжелых форм ХВН, рецидивов заболевания и легочной эмболии, необходима разработка комплексных подходов в диагностике ВТЭО и поиск новых направлений в лечении этой категории больных.
Цели и задачи исследования:
Цель: повысить эффективность прогнозирования тромбозов вен нижних конечностей и тромбоэмболии легочной артерии, их лечения путем оценки взаимосвязей клинико-лабораторных показателей крови, включающих генетические факторы риска, маркеры воспаления, гемостаза и эндотелиальной дисфункции на основе многофакторного и дискриминантного анализов, влияния их на риск развития венозных тромбоэмболических осложнений и разработка новых направлений в комплексной терапии.
Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:
-
Оценить факторы риска развития тромбозов глубоких вен нижних конечностей, неосложненного и осложненного тромбоэмболией легочной артерии, на основе многофакторного и дискриминантного анализов клинико-биохимических показателей крови, включающих маркеры воспаления, гемостаза и эндотелиальной дисфункции.
-
Изучить распределение аллельного полиморфизма генов и ген-генных взаимодействий, кодирующие компоненты плазменного и тромбоцитарного гемостаза, а так же обмен гомоцистеина и эндотелиальной дисфункции в зависимости от пола и возраста больных с клиническими проявлениями и течением венозных тромбоэмболических осложнений, а так же установить генотипические комбинации, ассоциированные с увеличением риска развития заболевания.
-
Изучить функциональное состояние систем коагуляционного гемостаза, естественных антикоагулянтов и фибринолиза, а так же содержание гомоцистеина у больных с венозными тромбоэмболическими осложнениями в зависимости от особенностей распределения аллельного полиморфизма генов, кодирующих компоненты плазменного гемостаза, фибринолиза, эндотелиальной дисфункции и обмен гомоцистеина.
-
Определить частоту встречаемости гипергомоцистеинемии и содержание гомоцистеина в сыворотке крови больных с венозными тромбоэмболическими осложнениями и в здоровой популяции, проживающих на территории Алтайского края и установить взаимосвязь содержания гомоцистеина с риском развития венозных тромбоэмболических осложнений в зависимости от пола и возраста больных, клинических проявлений и течения заболевания.
-
Оценить ассоциативные взаимосвязи содержания гомоцистеина с маркерами эндотелиальной дисфункции и воспаления у больных с различными клиническими проявлениями и течением венозных тромбоэмболических осложнений.
-
Изучить эффективность и режимы коррекции гипергомоцистеинемии витаминным комплексом, содержащим фолиевую кислоту, витамины В6 и В12 у больных с венозными тромбоэмболическими осложнениями, динамику показателей систем коагуляционного и тромбоцитарного гемостаза, фибринолиза и естественных антикоагулянтов, а также восстановление просвета венозного русла у больных с венозными тромбоэмболическими осложнениями на фоне применения препарата сулодексид в течение года.
Научная новизна
Разработана методика для диагностики тромбоза глубоких вен нижних конечностей и тромбоза глубоких вен нижних конечностей, осложненного тромбоэмболией легочной артерии, на основе применения многофакторного анализа с помощью интегральной оценки тридцати клинико-лабораторных показателей периферической крови, включающих маркеры воспаления, гемостаза и эндотелиальной дисфункции, а так же предложен новый подход в диагностике некоторых клинических проявлений венозных тромбоэмболических осложнений на основе анализа различных комбинаций по индивидуальному набору клинико-лабораторных показателей периферической крови с помощью построения коэффициентов канонических прогностических функций с применением дискриминантного анализа.
Предложен новый подход в диагностике тромбоза глубоких вен нижних конечностей и тромбоэмболии легочной артерии, опирающийся на наиболее значимые маркеры воспаления, гемостаза и эндотелиальной дисфункции, установленные с помощью современной математической обработки клинико-лабораторных показателей крови.
Доказана зависимость венозных тромбоэмболических осложнений от содержания гомоцистеина, аллельного полиморфизма генов и ген-генных комбинаций, характеризующаяся увеличением риска развития клинических проявлений и течения заболевания в различные возрастные периоды у мужчин и женщин, проживающих на территории Алтайского края, а так же ген-генных ассоциаций, сопряженных с неблагоприятным течением венозных тромбоэмболических осложнений.
Доказано наличие закономерностей между функциональным состоянием показателей коагуляционного гемостаза, системы естественных антикоагулянтов и фибринолиза, содержанием гомоцистеина с аллельным полиморфизмом генов, кодирующих компоненты плазменного гемостаза и фибринолиза, а так же содержание гомоцистеина при развитии венозных тромбоэмболических осложнений.
Доказано наличие неизвестных ассоциативных связей между содержанием гомоцистеина с маркерами воспаления (С-реактивный белком) и эндотелиальной дисфункции (эндотелин-1, фактор Виллебранда) у больных с различными клиническими проявлениями и течением венозных тромбоэмболических осложнений, а так же установлены значения, свидетельствующие о прогностически неблагоприятном течении венозных тромбоэмболических осложнений, сопровождающихся развитием легочной эмболии и рецидивирующего течения заболевания.
Доказана перспективность и эффективность использования новых идей в практике, касающихся разработанных режимов фармакологической коррекции гипергомоцистеинемии препаратом, содержащим фолиевую кислоту, витамины В6 и В12 в комплексном лечении больных с венозными тромбоэмболическими осложнениями в течение года, а так же касающихся применения сулодексида для лечения и профилактики тромботической опасности венозных тромбоэмболических осложнений, на основе изучения показателей систем коагуляционного и тромбоцитарного гемостаза, естественных антикоагулянтов и фибринолиза, а так же процесса реканализации венозного русла нижних конечностей в течение года.
Теоретическая и практическая значимость работы
Результативно использован комплекс базовых математических методов обработки тридцати клинико-лабораторных данных, позволяющих получить новую объективную информацию для диагностики тромбоза глубоких вен нижних конечностей и тромбоза глубоких вен нижних конечностей, осложненного тромбоэмболией легочной артерии, а так же изложены новые подходы к анализу результатов показателей крови, проведена модернизация существующих подходов к диагностическому процессу клинических проявлений венозных тромбоэмболических осложнений.
Доказана методика для диагностики и дифференциальной диагностики тромбоза глубоких вен нижних конечностей и тромбоза глубоких вен нижних конечностей, осложненного тромбоэмболией легочной артерии, опирающаяся на интегральные показатели, определяемые на основе дискриминантного анализа по соответствующим коэффициентам канонических прогностических функций дискриминации для определенного набора значений клинико-лабораторных показателей крови, исследованных у каждого пациента.
Раскрыты особенности распределения аллельного полиморфизма одиннадцати генов и гипергомоцистеинемии в популяции на территории Алтайского края в зависимости от пола, возраста, клинических проявлений и течения венозных тромбоэмболических осложнений, а так же их влияние на риск развития тромбозов глубоких вен нижних конечностей и тромбоэмболии легочной артерии.
Изложены доказательства по включению, наряду с традиционными диагностическими методиками, набора молекулярно-генетического тестирования тех или иных полиморфизмов ДНК в зависимости от клинических проявлений и течения венозных тромбоэмболических осложнений на основании частоты встречаемости и влиянии аллельного полиморфизма изученных генов на риск развития заболевания, а так же содержания гомоцистеина, маркеров эндотелиальной дисфункции и воспаления.
Изучено влияние аллельного полиморфизма генов на функциональное состояние показателей системы гемостаза и содержания гомоцистеина у больных с различными клиническими проявлениями и течением венозных тромбоэмболических осложнений.
Изучена взаимосвязь развития эндотелиальной дисфункции и воспаления у больных с различными клиническими проявлениями и течением венозных тромбоэмболических осложнений в зависимости от уровня содержания гомоцистеина в сыворотке крови, характеризующиеся повышением в крови концентрации эндотелина-1, фактора Виллебранда и С-реактивного белка.
Изложены доказательства влияния витаминного комплекса, содержащего фолиевую кислоту, витамины В6 и В12 на содержание гомоцистеина в сыворотке крови в зависимости от генетических причин и его исходного уровня в течение года, а так же влияние сулодексида на показатели системы гемостаза и восстановление просвета венозного русла нижних конечностей в течение года у больных с ВТЭО, а так же разработаны и внедрены в клиническую практику схемы коррекции гипергомоцистеинемии и лечение сулодексидом у этих больных.
Методология и методы исследования
Проведенное исследование является открытым, проспективным, сравнительным, с применением методики «случай-контроль». Начало исследования - сентябрь 2005 г., окончание - февраль 2013 г. В основу работы положены данные о 292 больных с различными клиническим проявлениями и течением ВТЭО, составивших основную группу. Критериями включения пациентов в основную группу были наличие тромбоза в поверхностных и/или глубоких венах нижних конечностей, а так же в легочной артерии, документально подтвержденных при дуплексном сканировании в В-режиме, ангиопульмонографии, обзорной рентгенографии органов грудной клетки и ЭХО-кардиографии у пациентов с тромбоэмболией легочной артерии. Критериями исключения больных из исследования были возраст больных младше 17 лет и старше 69 лет, наличие онкологических заболеваний, скелетной травмы и переломов, длительная иммобилизация.
В качестве контрольной группы было обследовано 289 здоровых лиц в возрасте от 20 до 69 лет, без признаков каких-либо заболеваний. Критериями исключения лиц из контрольной группы были венозный или артериальный тромбоз, а так же эпизод тромботических событий в анамнезе (инсульт, инфаркт миокарда, ТЭЛА и т.д.), патология со стороны сердечно-сосудистой и бронхо-легочной систем, патология суставов, онкологические заболевания, травмы и переломы, длительная иммобилизация.
Использованы проспективные и ретроспективные методы исследования показателей периферической крови, включающие маркеры системы гемостаза и воспаления, ЭД и содержание ГЦ, молекулярно-генетическое тестирование одиннадцати полиморфизмов ДНК, а так же результаты стандартных ультразвуковых методик (дуплексное сканирование сосудов, эхокардиография) и методик лучевой диагностики (рентгенография, мультиспиральная компьютерная томография), ангиографических исследований (илиокаваграфия, ангиопульмонография) и сцинтиграфии легких для диагностики и дифференциальной диагностики ВТЭО, а так же динамического наблюдения на фоне лечения в течение года.
Применялись методики корреляционного и дисперсионного анализа оценки тридцати клинико-лабораторных показателей периферической крови, включающих маркеры системы гемостаза, воспаления и эндотелиальной дисфункции для определения значимости влияния клинико-лабораторных маркеров на развитие ТГВ или ТГВ, осложненного ТЭЛА.
Проведена оценка прогностической значимости клинико-лабораторных показателей крови для принятия решения об отнесении пациента к группе риска по наличию ТГВ или ТГВ, осложненного ТЭЛА в зависимости от индивидуальных значений лабораторных показателей крови с помощью построенных прогностических функций (f) на основе дискриминантного анализа, с учетом предварительного отбора, исходя из наибольшей значимости, установленной с помощью корреляционного и дисперсионного анализа.
Проведена динамическая оценка содержания гомоцистеина у больных с ВТЭО на фоне лечения витаминным комплексом, содержащим фолиевую кислоту, витамины В6 и В12, а так же показателей системы гемостаза и реканализации венозного русла при лечении сулодексидом в течение одного года.
Положения, выносимые на защиту
-
Развитие и течение венозных тромбоэмболических осложнений взаимосвязано с маркерами воспаления, гемостаза, эндотелиальной дисфункции, содержанием гомоцистеина в крови, аллельным полиморфизмом генов и их ассоциаций, кодирующих компоненты плазменного и тромбоцитарного гемостаза, фибринолиза, эндотелиальной дисфункции и обмена гомоцистеина.
-
Оценка риска и диагностика тромбоза глубоких вен нижних конечностей, включая его осложнение тромбоэмболию легочной артерии возможны с высокой чувствительностью и специфичностью на основе многофакторного и дискриминантного анализа клинико-биохимических показателей, маркеров воспаления, гемостаза и эндотелиальной дисфункции и кодирующих их генов в состоянии аллельного полиморфизма.
-
Возможность оценки риска развития венозных тромбоэмболических осложнений и особенностей течения заболевания у мужчин и женщин в различные возрастные периоды на основе исследования аллельного полиморфизма генов и ген-генных ассоциаций, вовлеченных в регуляцию функциональной активности системы гемостаза, обмена гомоцистеина и эндотелиальной дисфункции.
-
Наличие в популяции жителей Алтайского края взаимосвязи риска развития тромбоза вен нижних конечностей с аллельным полиморфизмом генов FI "455 GА", FV "1691 GА", PAI-I "675 5G4G", Gp IIIa "1565 TC" и RFC-1 "80 GА", а риска развития тромбоза глубоких вен нижних конечностей, осложненного тромбоэмболией легочной артерии с аллельным полиморфизмом генов FI "455 GА", FII "20210 GA", FV "1691 GА", PAI-I "675 5G4G", Gp IIIa "1565 TC" и MTHFR "677 CТ" и АСЕ "287 bp ID".
-
Повышенное содержание гомоцистеина в сыворотке крови более 11,0 мкмоль/л является фактором риска развития венозных тромбоэмболических осложнений у женщин, так еще и, в большей степени, у мужчин, выраженность которых взаимосвязаны с полом, возрастом больных и уровнем гипергомоцистеинемии.
-
Ген-генные взаимодействия аллельного полиморфизма генов, кодирующих компоненты коагуляционного гемостаза и фибринолиза, обмена гомоцистеина и эндотелиальной дисфункции, являются генетической основой формирования разнонаправленных сдвигов в системе гемостаза, проявляющихся повышением в крови фибриногена и его производных (растворимого фибрина и Д-димера), угнетением фибринолиза и антикоагулянтной системы крови (антитромбина III, нарушений в системе протеина С), а так же повышением содержания гомоцистеина в крови, что сопровождается увеличением риска развития тромбоза вен нижних конечностей или тромбоза глубоких вен нижних конечностей, осложненного тромбоэмболией легочной артерии.
-
Наличие взаимосвязи венозных тромбоэмболических осложнений с гипергомоцистеинемией, эндотелиальной дисфункцией (эндотелин-1, фактор Виллебранда) и воспаления (С-реактивный белок), а повышение уровня этих показателей позволяет прогнозировать неблагоприятное течение процесса с развитием рецидивов или тромбоэмболии легочной артерии.
-
Использование витаминного комплекса, содержащего фолиевую кислоту, витамины В6 и В12, приводит к снижению повышенного содержания гомоцистеина в сыворотке крови независимо от причин и его исходного уровня.
Применение сулодексида для лечения венозных тромбоэмболических осложнениях и профилактики тромботической опасности в течение года сопровождается у больных активаций фибринолитической активности крови, уменьшением содержания фибриногена, растворимого фибрина и Д-димера, нормализацией содержания антитромбина III и значений НО в системе протеина С, не вызывая развитие тромбоцитопении и не увеличивая риска развития кровотечения, а так же обеспечивает через год полную реканализации подвздошных вен у 62,5% больных, бедренных вен - у 84,6% больных, подколенной вены - у 92,3% больных, а берцовых вен - у 91,7% больных.
Степень достоверности и апробация результатов
Результаты исследования получены при использовании современных методов диагностики на основе глубокого анализа клинико–лабораторных показателей крови, включающих маркеры системы гемостаза, воспаления и эндотелиальной дисфункции, данных генетического тестирования, результатов исследования рентгенологических и функциональных методик; обработке полученных данных с применением известных, проверенных методов математического анализа; всесторонней оценке обширного клинического материала, с последовательным применением в процессе решения поставленных задач современных математических методов корреляционного, дисперсионного и дискриминантного анализов, оценки генетических данных и риска развития клинических проявлений, и течения ВТЭО.
Материалы диссертационной работы были представлены и обсуждены на XIV-ой ежегодной сессии научного центра сердечно сосудистой хирургии им А.Н. Бакулева РАМН (г. Москва 2010), на Всероссийской научно - практической конференции, посвященной 30-летию кафедры восстановительной медицины АГМУ (г. Барнаул, 2011), на IX конференции Ассоциации флебологов России с международным участием (г. Москва, 2012), XXIII Международной конференции «Актуальные вопросы сосудистой хирургии» (Санкт-Петербург, 2012), на ежегодной научно-практической конференции с международным участием «Факультет повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов - практическому здравоохранению (г. Барнаул, 2012), на XVI Всероссийской научно-практической конференции «Многопрофильная больница: проблемы и решения» (г. Ленинск-Кузнецкий, 2012), на VI Всероссийской конференции с международным участием «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии» (г. Москва, 2013), на Научной конференции ГБОУ ВПО АГМУ Минздрава России, посвященной дню Российской науки (г. Барнаул, 2012 и 2013), на V Сибирской научно-практической конференции гематологов «Баркагановские чтения» (г. Барнаул, 2013).
Результаты исследования внедрены в практическую работу лечебных и диагностических учреждений здравоохранения: КГБУЗ «Диагностический центр Алтайского края» (Акт внедрения от 14.11.2012 г.), КГБУЗ «Алтайская краевая клиническая больница» (Акт внедрения от 15.01.2013 г.), КГБУЗ «Городская больница №5» г. Барнаула (Акт внедрения от 18.03.2012 г.), КГБУЗ «Городская больница №11» г. Барнаула (Акт внедрения от 15.12.2012 г.), НУЗ «Отделенческая клиническая больница на ст. Барнаул» ОАО РЖД (Акт внедрения от 27.03.2012 г.). Ряд положений диссертационной работы внедрены и используются в учебном процессе в курсе лекций и практических занятий у студентов и курсантов факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава России (Акт внедрения от 3.09.2012 г.).
Результаты исследования нашли отражение в следующих документах федерального уровня: «Способ лечения и профилактики венозных тромбоэмболических осложнений» заявка №20210100220/15(000348) от 10.01.2013 г. зарегистрирована в Федеральной службе по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам, решение о выдачи патента от 15.07.2013.
