Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Обзор литературы 10
1.1. Проблемы и перспективы лечения больных облитерирую-щим атеросклерозом сосудов нижних конечностей 10
1.2. Фармакотерапия облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей 20
1.3. Перспективы применения производных 3-оксипиридина в комплексной терапии больных с метаболическими нарушениями 22
ГЛАВА II. Материал и методы исследования 29
2.1. Клиническая характеристика больных 29
2.2. Характеристика фармакологических препаратов 36
2.3. Методы исследования 38
2.4. Методы статистической обработки 40
ГЛАВА III. Влияние мексидола, эмоксипина и их комбинаций с актовегином на результаты лечения больных оелитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей 42
3.1. Влияние мексидола на клииико-биохимические показатели у больных облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей 42
3.2. Оценка эффективности мексидола и актовегина в комплексном лечении больных облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей 58
3.3. Влияние эмоксипина и актовегина на динамику клинико биохимических показателей больных облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечно стей 78
Обсуждение полученных результатов 98
Выводы 114
Практические рекомендации 115
Библиографический список
- Фармакотерапия облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей
- Перспективы применения производных 3-оксипиридина в комплексной терапии больных с метаболическими нарушениями
- Характеристика фармакологических препаратов
- Оценка эффективности мексидола и актовегина в комплексном лечении больных облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей
Введение к работе
Актуальность темы. Окклюзионная болезнь периферических артерий представляет собой распространенное проявление системного атеросклероза, ассоциирующееся с высоким риском сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, ведущее к существенному ограничению способности больных к передвижению и снижению качества их жизни (Савельев В.С. с соавт., 2002; Покровский А.В. с соавт., 2004). Эпидемиологические исследования показали, что хроническая артериальная непроходимость с возрастом встречается чаще: в целом она диагностируется у 2 – 3% населения, а в возрасте старше 70 лет – у 5 – 7% (Савельев В.С. с соавт., 2003; Кошкин В.М, 2005). Симптомы хронической артериальной недостаточности имеют около 15 – 20% населения старше 60 лет.
Неуклонное прогрессирование атеросклеротического поражения артерий приводит к возникновению тяжелой (критической) ишемии у 25 – 30% больных пожилого и старческого возраста, при которой угроза ампутации конечностей резко возрастает. Летальность среди пациентов с тяжелой ишемией нижних конечностей достигает 25% в год, двух- и пятилетний риск смерти больных с исходной критической ишемией составляет 20 и 50 % соответственно. Как правило, критическая ишемия сопровождается выраженной сопутствующей патологией. Так, по данным Р.З. Лосева с соавт. (2002), М.П. Маклаковой и В.Э. Рудуш (2003), ИБС отмечена в этой группе с частотой от 50 до 80 %, а стенозы внутренней сонной артерии – от 40 до 60 % .
Возможность реконструкции или ангиопластики отмечена лишь в 60% случаев, при этом первичная ампутация в течение года с момента выявления заболевания производится в 19 % случаев, а вторичная – в 25 %. Надежды на реконструктивно-восстановительные операции оправдались не полностью из-за развития ранних и поздних осложнений (Покровский А.В. с соавт., 2002; Маклакова М.П., Рудуш В.Э., 2003). Ранние осложнения достигают 25% и обусловлены недооценкой показаний к реконструктивным операциям, дефектами операционной техники и ведением послеоперационного периода (Белов Ю.В. с соавт., 2002; Степанов Н.Г., 2004). Поздние осложнения развиваются из-за прогрессирования облитерирующего атеросклероза, способного поражать как новые участки артерии, так и подвергать атеросклеротическим изменением участки протезов и шунтов (Кошкин В.М. с соавт., 2001; Абалмасов К.Г. с соавт., 2004).
Неудачи в лечении облитерирующего атеросклероза во многом обусловлены неадекватной коррекцией атеросклеротического процесса, в патогенезе которого главная роль принадлежит нарушениям липидного метаболизма (Дадвани Д.А. с соавт., 2005; Кошкин В.М., 2005). Эффективность амбулаторного лечения больных облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей низка (только около 40% положительных результатов). После операции большинство больных (60 – 70%) не получает адекватную терапию, что негативно сказывается на отдаленных результатах (Кошкин В.М. с соавт., 2002). Учитывая важную роль в патогенезе атеросклероза активации процессов липопероксидации, определенные надежды в повышении эффективности лечения данной группы больных связаны с применением цитопротекторов нового типа, проявляющих выраженное антиоксидантное, антиишемическое, антигипоксическое, гиполипидемическое действие (Измайлов С.Г. с соавт., 2001; Полумисков В.Ю., 2003; Голиков А.П. с соавт., 2005).
Цель работы. Оценить эффективность производных 3-оксипиридина - этилметилгидроксипиридина сукцината (мексидола) и этилметилгидроксипиридина гидрохлорида (эмоксипина) и их комбинаций с актовегином в комплексном лечении больных облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей.
Основные задачи:
1. Изучить влияние мексидола на результаты комплексного лечения больных атеросклерозом сосудов нижних конечностей.
2. Исследовать клиническую эффективность комбинации внутривенных инфузий мексидола с актовегином в комплексе стандартного лечения больных облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей.
3. Дать оценку влияния комбинации внутривенных инфузий эмоксипина с актовегином на фоне стандартной терапии на динамику клинических симптомов и лабораторно-инструментальных показателей у больных облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей.
Научная новизна. Впервые установлено, что включение мексидола повышает эффективность стандартного консервативного лечения больных облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей, ускоряет регресс клинических симптомов локальной ишемии, увеличивает показатели теста безболевой ходьбы, улучшает объемное кровенаполнение сосудов голени, оказывает корригирующее влияние на атерогенные сдвиги в липидном составе сыворотки крови, снижает тромбогенную активность крови, проявляет антиоксидантное действие.
Доказано, что комбинация мексидола с актовегином по антиишемической активности сопоставима с действием мексидола, но более эффективно устраняет атерогенные нарушения в липидном составе сыворотки крови, снижая показатели общего холестерина, -липопротеидов и триглицеридов.
Практическая ценность работы. Предложен новый способ лечения больных облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей с использованием препаратов метаболического типа действия, применение которого позволило повысить эффективность консервативного лечения окклюзий периферических сосудов за счет более выраженной коррекции дислипидемии.
В комплексе терапии предложено использовать комбинацию этилметилгидроксипиридина сукцината (мексидола) и актовегина, которая обладает выраженным антиишемическим, ангиопротекторным действием, ускоряет регрессию основных симптомов ишемии нижних конечностей, обладает выраженным корригирующим влиянием на атерогенные нарушения в липидном спектре сыворотки крови.
Разработанный метод может быть использован при лечении хронической сосудистой (артериальной) недостаточности.
Положения, выносимые на защиту.
1. Мексидол в структуре базисного лечения облитерирующего атеросклероза сосудов нижних конечностей оказывает выраженное антиишемическое действие, которое значительно усиливается в сочетании его с актовегином. Комбинация эмоксипина с актовегином по выраженности антиишемического эффекта уступает сочетанию мексидола с актовегином.
2. Сочетание мексидола с актовегином обладает выраженным антиишемическим действием и эффективно корригирует нарушения в липидном составе сыворотки крови, снижая уровень общего холестерина, триглицеридов и повышая содержание -холестерина.
Внедрение в практику. Разработан и внедрен в практическую деятельность МУЗ «Городская клиническая больница № 4» городского округа Саранск способ консервативного лечения больных облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей, заключающийся в том, что в состав традиционной терапии включена комбинация 5% раствора мексидола 6 мл (300 мг) и 20% раствора актовегина 10 мл (2000 мг) ежедневно раздельно внутривенно капельно в течение 10 суток. Фрагменты диссертации включены в программу обучения студентов на кафедрах госпитальной хирургии и фармакологии ГОУВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П.Огарева».
Апробация работы.
Основные положения, составляющие содержание диссертации, доложены и обсуждены на IV Республиканской научно-практической конференции «Наука и инновации в Республике Мордовия» (Саранск, 2004); Всероссийской научно-практической конференции «Общество, здоровье, лекарство» (Саранск, 2005); VII Международной конференции «Биоантиоксидант» (Москва, 2006), 1 Национальном конгрессе терапевтов» (Москва, 2006), VII конференции с международным участием «Успехи современного естествознания» (Сочи, 2006).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, в том числе одна статья в рецензируемом журнале.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 135 страницах текста компьютерного набора, содержит 37 таблиц и 44 рисунка. Работа состоит из введения, трех глав, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка, включающего 100 отечественных и 82 иностранных источников.
Работа выполнена в соответствии с тематическим планом научных исследований ГОУВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева «Новые методы интенсивной терапии и реанимации в хирургии» (номер государственной регистрации 01980005642).
Фармакотерапия облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей
Атеросклероз и поражения сердечно-сосудистой системы являются основными причинами смертности среди населения экономически развитых стран, в том числе и России (Харченко В.И. и соавт., 2005). Исходя из этого положения, стратегия увеличения продолжительности жизни в России тесно связана с решением проблемы болезней сердечно-сосудистой системы. Соответственно росту числа лиц пожилого и старческого возраста увеличивается и контингент больных с атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей.
Эпидемиологические исследования показали, что хронические облитери-рующне заболевания артерий нижних конечностей (обусловленные в подавляющем большинстве случаев атеросклерозом) составляют более 20% от всех видов сердечно-сосудистой патологии, что соответствует 2 - 3% от общей численности населения, а хроническая артериальная непроходимость в возрасте старше 70 лет встречается у 5 - 7% населения (Кошкин В.М. 2005).
Неуклонное прогрессирование атеросклеротического поражения артерий приводит к возникновению тяжелой (критической) ишемии у 25 -30% больных пожилого и старческого возраста, при которой угроза ампутации конечностей резко возрастает (Мартемьянов СВ. и соавт., 2003).
Согласно материалам Европейской согласительной комиссии, критическая ишемия нижних конечностей диагностируется у 500 - 1000 пациентов из миллиона больных сахарным диабетом (СД) в год. Данная патология наблюдается у 5% больных обл итерирующим эндартериитом периферических артерий в возрасте 50 лет и старше. Окклюзионно-стенотические поражения артерий нижних конечностей, по статистическим данным, возникают у 18 - 22,5% пациентов с СД, при этом данное заболевание характеризуется быстрым про-грессированием и ранним развитием ишемических и гнойно-некротических осложнений. В целом же, около 90% ампутаций проводится именно по поводу ишемии нижних конечностей (Лосев Р.З. и соавт., 2006).
В США и Западной Европе перемежающейся хромотой страдают 6,3 млн. человек в возрасте старше 50 лет (Dormandy J. et al., 1999), а облитери-рующий атеросклероз сосудов нижних конечностей (включая бессимптомный) выявлен у 18,5 млн. человек (9,5% населения старше 50 лет). В Роттердамском исследовании клинические признаки артериальной недостаточности нижних конечностей выявили у 6,3% из 80000 пациентов в возрасте старше 55 лет, субклинические формы (лодыжечно-плечевой индекс 0,9) у 1,1%, т.е. в 3 раза чаще (Meijer W. et al., 1998). Аналогичные данные были получены и другими авторами, которые подтвердили более частую встречаемость (в 3 - 4 раза) субклинических (бессимптомных форм) облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей (Leng G. et а!., 1996, Soffers Н. et al., 1996).
По данным анализа заболеваемости городского населения (г. Екатеринбург) за последние 8 лет количество госпитализированных с хроническими об-литерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей (ХОЗАНК) в расчете на 100 тыс. населения составило 159,3 ± 21,1 человек/год. Критическая ишемия конечностей в структуре госпитальной заболеваемости зарегистрирована в 56,2% случаев. Среднее ежегодное количество ампутаций в городской популяции составило 300,7 ± 56,5 на 100 тыс. населения. Лидерами среди ХОЗАНК были облитерирующий атеросклероз (80,6%) и диабетическая макроан-гиопатия (16,8%). Высокую ампутацию перенесли 25,7% от числа всех госпитальных пациентов с летальностью в 16,3% (Бурлева Е.П., 2002).
По данным различных авторов, 16% пациентов, страдающих атеросклерозом, имеют окклюзию всех трех артерий голени, при облитерируюшем эн-дартериите эта патология встречается уже у 40% больных, а у 48% имеется еще и окклюзия артерий стопы (Покровский А.В., 1996; Абдуллаходжаева іа М.С. и соавт., 2002). В структуре хирургического контингента облитерирую-щие заболевания периферических артерий составляют 3 - 4% от всех хирургических больных и, несмотря на успех реконструктивной сосудистой хирургии, разработку новых эндоваскулярных методов лечения, являются причиной первичной ампутации в 10% случаев (Миролюбов Б.М., Замалеев А.З., 2000).
Прогноз у больных облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей определяется, в основном, распространенностью атеросклеретического процесса. Частота ИБС у таких больных составляет 60 - 90%, а поражения экстракраниальных сосудов - еще выше (Wily T.J. et al., 1996; Leng G.C. etal., 1994). Через 5 лет после установления диагноза умирает примерно 30% больных, а через 10 лет-60% (Zheng Z. et al., 1997, Kornitzer М. et al., 1995).
Несмотря на то, что перемежающаяся хромота непосредственно не фатальна, летальность в группе больных облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей в 2 - 4 раза выше, чем в группе лиц того же возраста без поражения артерий нижних конечностей атеросклерозом, в основном за счет сопутствующей кардиальной патологии (Zanocchi М. et al., 1995). При сочетанном поражении атеросклерозом нескольких сосудистых бассейнов, в частности, коронарных артерий и магистральных ветвей брюшной аорты, значительно увеличивается риск ранней смерти. Последняя у пациентов с сочетанной цереброваскулярной и периферической артериальной болезнью наблюдается вдвое чаще, чем в общей популяции (Balk.au В., 1994).
Кроме того, показано, что пациенты с бессимптомной ишемией нижних конечностей подвержены высокому риску сердечно-сосудистых заболеваний и смерти от них (Leng G.C. et al., 1996). Причиной летальных исходов в данной группе больных чаще всего является инфаркт миокарда, занимающий значительное место и в структуре послеоперационных осложнений.
При естественном течении атеросклеротического поражения более трети больных умирает в течение 5-8 лет от начала заболевания, а 25 - 50 % из них в этом же периоде выполняют ампутацию пораженной конечности. Летальность после ампутаций по поводу хронической артериальной недостаточ 13 ностн кровообращения в течение пятилетнего периода наблюдений достигает 60 - 70%, что обусловлено прогресснрованием атеросклероза (Буров Ю.А. и соавт., 1999).
Надежды на реконструктивно-восетановительные операции оправдались не полностью из-за развития ранних и поздних осложнений (Маклакова М.П., Рудуш В.Э., 2003;. Черненко В.Ф. и соавт., 2005). Ранние осложнения достигают 25% и обусловлены недооценкой показаний к реконструктивным операциям, дефектами операционной техники и ведения послеоперационного периода (Белов Ю.В., и соавт., 2002; Степанов Н. Г., 2004) Проходимость реконструированных аорто-бедренных трансплантатов оказалась наихудшей у больных с выполненной пластикой дистального анастомоза без его переналожения, к 5 году 100% шунтов оказались тромбированными, конечности сохранены лишь у 27,4% (Восканян Ю.Э. и соавт., 2000).
Изучение отдаленных результатов использования протеза "Gore-Тех" в бедренно-подколенной позиции у больных с атеросклеротнческіш поражением артерий нижних конечностей показало, что проходимость шунтов через 1 год составила 73,1, через 3 года - 54,8 и через 5 лет - 49,9% (Покровский А.В. и соавт., 2004). Поздние осложнения развиваются из-за прогрессирования об-литерирующего атеросклероза, способного поражать как новые участки артерии, так и подвергать атеросклеротическим изменениям участки протезов и шунтов (Кошкин В.М., с соавт., 2001; Фокин А.А.и соавт., 2001; Пааске В.П., 2003; Абзлмасов К.Г. и соавт.. 2004).
Перспективы применения производных 3-оксипиридина в комплексной терапии больных с метаболическими нарушениями
Более того, использование мексидола привело к увеличению содержания альбуминов сыворотки крови на 39% по сравнению с исходными данными, что свидетельствует об улучшении белковосинтезирующей функции печени. Несомненно благоприятным является и влияние мексидола на уровень глюкозы крови, содержание которой снижалось к концу лечения на 5,4% (р 0,05).
Позитивным является и способность мексидола снижать тромбогенный потенциал крови, о чем свидетельствуют изменения таких показателей, как протромбиновый индекс и концентрация фибриногена в плазме (табл. 3.1.9). В 1 -й группе у всех пациентов оставались повышенные значения и протромбино-вого индекса, и фибриногена. На фоне применения мексидола наблюдалось достоверное уменьшение и ПТИ (до 91,6 ± 3,5%, р 0.Q01) и фибриногена до 84,8 ± 1,9% (р 0,001) (рис. 3.1.8).
Влияние мексидола на уровень протромби нового индекса и фибриногена у больных облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей
Примечание: - различия достоверны по отношению к данным 1 группы пациентов (р 0,05). Оценивая результаты лечения при выписке больных из стационара, следует отметить большую эффективность в группе пациентов, где в состав комплексной терапии был включен мексидол. Так, в 1 -й группе на фоне стандартного лечения с улучшением было выписано 20 из 30 пациентов (66,6%), без перемен 8 (26,6%), с ухудшением 2 (6,8%) На фоне мексидола с улучшением выписано 22 из 25 больных (88%), без перемен-3 пациента (12%).(рис.3.1.10).
Результаты лечения больных обл итерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей на фоне стандартной терапии (А) и с добавлением мексидола (Б).
Таким образом, включение в комплексную терапию больных облитери-рующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей мексидола в дозе 300 мг/сутки позитивно влияет на динамику клинических симптомов, лабораторных и функциональных показателей. Наблюдается более быстрая регрессия основных клинических симптомов ишемии, уменьшается количество пациентов с тяжелой степенью ишемии, улучшаются результаты теста безболевой ходьбы. Все это свидетельствует о выраженном антиишемическом действии препарата. Одним из механизмов его эффекта является вазодилатирующее действие мексидола, о чем свидетельствуют улучшение показателей РИ.
Одним из механизмов реализации ангиопротекторного действия мексидола является его позитивное влияние на лнпидный спектр сыворотки крови: зафиксировано увеличение а-холестерина, увеличение числа пациентов с нормальными показателями общего холестерина. Несомненно, позитивным является и повышение активности каталазы сыворотки крови.
Клинический пример: больной Г., 51 лет, находился на стационарном лечении в отделении хирургии сосудов МУЗ «Городская клиническая больница № 4» г. Саранска с 25.04.05 г. по 10.05.05 г. с диагнозом: Облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей. Степень ишемии - III. НК II -III степени. ИБС: Стенокардия напряжения III ФК. Постинфарктный кардиосклероз. Артериальная гипертешия III ст. Очень высокий риск. СН II А ст.П ф. класс. Поступил с жалобами на ощущение зябкости, похолодания, судороги, онемение и боли в мышцах нижних конечностей при ходьбе до 50 м, сжимающие боли за грудиной, возникающие при умеренной физической нагрузке, длящиеся 15 мин, купирующиеся приемом таблетки нитроглицерина под язык в течение 5 мин., одышку при умеренной физической нагрузке.
Болен в течение 10 лет. Ежегодно лечится стационарно. Госпитализирован в плановом порядке с целью обследования и проведения консервативного лечения. Курит в течение 30 лет.
Объективно; Общее состояние удовлетворительное. Кожные покровы бледно-розовой окраски, чистые. Над всеми легочными полями выслушивается жесткое дыхание, хрипов нет. ЧДД = 18 в мин. При аускультации сердца звучность 1 тона приглушена. ЧСС - 78 уд./ мин, ритм правильный. АД 160 и 90 мм рт. ст. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Печень пальпируется у края реберной дуги. Периферических отеков нет.
Status locaiis: пульсация на правой бедренной артерии определяется, на левой - не определяется, на правой подколенной артерии - ослаблена, на левой - не определяется, на артериях стоп - справа - слабая пульсация, слева - не определяется.
Проведено лечение: мексидол 5% - 6 мл на изотоническом растворе натрия хлорида внутривенно капельно в течние 10 суток, 5 мл 2% раствора пен-токсифиллина в 200 мл физиологического раствора внутривенно капельно в течение 10 суток, раствор никотиновой кислроты 2 мл 1% внутримышечно, аспирин 250 мг, берлиприл 10 мг 1 раз в сутки, метопролол 50 мг 2 раза в сутки.
Антиишемический эффект комбинации препаратов проявился и в улучшении результатов теста «безболевой ходьбы». Наиболее ярко антиишемиче-ское действие комбинации препаратов проявилось у пациентов с тяжелой степенью ишемии (расстояние, проходимое без болей до 50 м). Достоверным различие стало уже на 5 сутки от начала лечения: показатели теста «безболевой ходьбы» возросли в 3-й группе на 83%, тогда как в 1-й группе (стандартная терапия) рост на 49% был недостоверен (табл. 3.2.4). К 10 суткам расстояние увеличивалось почти в 3 раза, тогда как в 1-й группе рост составил лишь 130%. Из 9 пациентов с тяжелой степенью ишемии все пациенты к 10 суткам повысили безболевой порог до 200 м, тогда как в 1-й группе к 10 суткам ни один из них не достиг без болей в мышцах ног расстояния в 200 м (рис.3.2.2).
Характеристика фармакологических препаратов
Клинические наблюдения, свидетельствующие об улучшении кровообращения в бассейне сосудов нижних конечностей, были подтверждены и результатами РВГ (табл. 3.3.6). По данным РИ рост амплитуды кривой составил на сосудах правой голени 151.9 ± 10,9 % (ри 0.001). левой голени- 116 ±5,3 % (р„ 0,004). правой стопы - 124 ±7,7% (ри 0,02). левой стопы -117,8 ±16,9% (р„ 0,05) (рис. 3.33).
Полученные результаты свидетельствуют о более высокой эффективности комбинации эмоксипина с актовегином по сравнению со стандартной терапией, где по данным РВГ не отмечалось увеличения РИ. Однако по эффективности данная комбинация препаратов уступает сочетанию мексидола с актовегином. на фоне которого увеличение РИ составило82.8 ± 13,9% и 158 ± 15.4% (табл. 3.3.6).
Влияние мексидола, эмоксипина н актовегина на состояние объемного кровотока в сосудах голени (в % к исходным данным); Примечание: - разница достоверна но отношению к исходным показателям. Влияние мексидола, эмоксипина и актовегина на показатели РВГ в сосудах голени у больных облитерирующим атеросклерозом
Примечание: р„ -достоверность различия по отношению к исходным данным, рк - по отношению к 1-й группы; рма - к данным 3-й группы пациентов. В сосудах стопы увеличение объемного кровотока (по данным РВГ) было не столь значительным - прирост амплитуды составил на сосудах правой стопы 124,3 ± 7,7 и на сосудах левой стопы - 117,8 ±16,9 %, что достоверно выше значений 1-й группы больных, где не наблюдалось нарастания амплитуды кривой РВГ (табл. 3.3.7).
Полученные данные о влиянии комбинации эмоксипина с актовегином на состояние объемного кровотока в сосудах стопы были сопоставимы с данными группы пациентов, получавших мексидол с актовегином
Комбинация эмоксипина с актовегином уменьшает количество пациентов с тяжелой степенью нарушения кровотока с 35 до 15% и увеличивает количество больных с умеренной степенью нарушения кровотока с 30 до 55% (табл.3.3.8).
Примечание: достоверность различия р„ - по отношению к исходным данным; рк - по отношению к данным 1-й группы пациентов. Таблица 3.3.8
Изменение показателен РВГ сосудов голени на фоне лечения мексидолом, эмоксипином и актовегином
Клинические группы больных Степень изменений РВГ степень (количество пациентов) 11 степень(количество пациентов) III степень (количество пациентов) IV степень (количество пациентов)
Примечание - рк - достоверность различия при значении р 0,05 по отношению к данным 1-й группы больных; рн - к исходным данным; 1- до лечения, 2 - после лечения.
Повышенное содержание общего холестерина сыворотки крови (6,01 ± 0,31 ммоль/л) выявлено у II из 20 (55%) пациентов, что соответствовало дан 86 ным у пациентов 1-й группы (6,90 ± 0.59 ммоль/л) и группы пациентов, получавших мексидол с актовегином (6,15 ± 0,26 ммоль/л) (табл, 3.3.9, рис. 3.3.4).
Однако только у двух (18%) из 11 пациентов с повышенными значениями общего холестерина в группе больных, получавших эмоксипин, по окончанию лечения показатели общего холестерина достигли нормальных значений, тогда как в группе пациентов, получавших сочетание мексидола с актовегином, у 6 из 12 пациентов с гиперхолестеринемией выявлены нормальные величины после завершения курса лечения (рис. 3.3.5).
Таким образом, комбинация мексидола с актовегином более эффективна, чем мексидола с эмоксипином в отношении нормализации значений общего холестерина сыворотки крови. Показатели а-холестерина в данной группе не изменялись, в отличие от пациентов группы, получавших мексидол с актовегином, где содержание а-холестерина возросло до 116,1 ± 6,8% от исходного уровня (рис. 3.3.6).
Комбинация эмоксипина с актовегином менее эффективно влияла на показатели В-липопротеидов (табл. 3.3.9). Значения В-липопротеидов не отличались от исходного уровня, в то же время у пациентов, получавших мек-сидол с актовегином, они снижались до 86,8%, что достоверно ниже данных 1-й группы. Содержание триглицеридов в данной группе также не отличалось от группы сравнения, но оно было выше, чем у пациентов, получавших мексидол с актовегином, где значения снижались до 81,6%. Уменьшение глюкозы крови на фоне введения эмоксипина с актовегином по отношению к данным группы сравнения было достоверным и достигло до 94,8% (табл.3.3.9; рис.3.3.7). %105 т 100 группа 2 группа 3 группа 4 группа
Таким образом, эффективность воздействия комбинации эмоксипина с актовегином на липидный обмена у пациентов с облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей была не столь существенна, чем при сочетании мексидола с актовегином, на что указывают менее выраженная коррекция гиперхолестеринемии, уровня Р-липопротеидов и триглицеридов. Не отмечено в данной группеи и положительной динамики содержания а-холестерина в сыворотке крови.
Комбинация эмоксипина с актовегином не влияет на уровень общего белка, не изменяет активности цитолитических ферментов (АсАТ и АлАТ), значений мочевины и креатинина (табл. 3.3.10). Концентрация альбуминов сыворотки крови увеличивалась до 109,0 ± 2,8% от исходного уровня, что является позитивным моментом, свидетельствующим о повышении белковосинтети 90 ческой функции печени. Однако рост уровня альбуминов в данной группе менее значим, чем у пациентов, получавших мексидол с актовегином. где показатели альбуминов выросли до 146.7±8,65% от исходного уровня (рис.3.3.8).
Оценка эффективности мексидола и актовегина в комплексном лечении больных облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей
Основой фармакологического действия актовегина является улучшение транспорта, утилизации глюкозы и поглощения кислорода: повышается обмен высокоэнергетических фосфатов (АТФ); активируются ферменты окислительного фосфорилирования (пируват- и сукцинатдегидрогеназы, цитохром С-оксидаза); ускоряется распад продуктов анаэробного гликолиза (лактата, Ь-гидроксибутирата). Улучшение микроциркуляции, которое наблюдается под действием актовегина, видимо, связано с улучшением аэробного обмена сосудистого эндотелия, способствующего высвобождению простациклина и оксида азота (биологических вазодилататоров). Вазодилатация и снижение периферического сосудистого сопротивления являются вторичными по отношению к активации кислородного метаболизма сосудистой стенки (В.В.Михальский и соавт., 2001; Бояринов А.П. и соавт., 2002).
В комбинации с мексидолом, вероятно, происходит потенцирование эффектов актовегина, что способствует более эффективной коррекции метаболических нарушений при облитерируюшем атеросклерозе сосудов нижних конечностей (Лагута П.С. и соавт., 2002; Чижиков Н.В., 2002; В.С.Савельев и соавт., 2002).
Включение в состав комплексной терапии эмоксипина (1% 5 мл, 50 мг в сутки) и актовегина оказало позитивное влияние на динамику клинических симптомов, вызванных развитием ишемии нижних конечностей. Достоверное уменьшение выраженности онемения нижних конечностей отмечалось уже на 5 сутки (уменьшение признака составило 15,4%, в 1 -й группе -3,1 %), к 15 суткам снижение составило 37,8% (в 1-й группе - 21,5%). Интенсивность судорожного симптома мышц нижних конечностей снизилась к 5 суткам на 15,7%, к 15-м -на 29,5% (в 1-й группе - 3,9 и 21,5% соответственно). Выраженность симптома зябкости достоверно уменьшилась лишь к 15 суткам до 33% (в 1-й группе - на 22,5%). Эффективность данного сочетания препаратов, однако, была меньшей по сравнению с комбинацией мексидола и актовегина, на фоне которой снижение выраженности признаков ишемии к 15 суткам составляло 50%.
Повышение толерантности к физической нагрузке, проявляющейся в увеличении расстояния, проходимого пациентами без боли в нижних конечностях, наблюдалось только у больных с меньшей степенью ишемии (проходивших без болей расстояние 200 м). Прирост расстояния, проходимого пациентами без болей, составил 131%, тогда как в 1-й группе-лишь 61% .
Клинические наблюдения, свидетельствующие об улучшении кровообращения в бассейне сосудов нижних конечностей, были подтверждены и результатами исследования РВГ. По данным РИ рост амплитуды кривой составил на сосудах правой голени 151,9 10,9% (р 0,001), левой голени - 116,0 ± 5,3% (р 0,004), правой стопы - 124,0 ± 7,7% (р 0,02), левой стопы -117,8 ± 16,9% (р 0,05).
Полученные результаты свидетельствуют о более высокой эффективности комбинации эмоксипина с актовегином по сравнению со стандартной терапией. Однако данная комбинация препаратов по эффективности уступает сочетанию мексидола с актовегином, на фоне которого рост амплитуды кривой РВГ на сосудах голени составил 182,8 ± 13,9% (р 0,05) и 158,0 ± 15,4% (р 0,05). В сосудах стопы увеличение объемного кровотока (по данным РВГ) было не столь интенсивным - прирост амплитуды на правой стопе составил 124,3 ± 7.7% и на левой стопе - 117,8 ± 16,9%, что достоверно выше значений в 1-й группе. Комбинация эмоксипина с актовегином сокращает количество пациентов с 3-й степенью нарушения кровотока с 35 до 15%.
Таким образом, антиишемический эффект комбинации эмоксипина с актовегином был менее выражен, чем мексидола с актовегином, что, вероятно, обусловлено различием химической структуры антиоксидантов, а именно ани 112 онной группы. Наличие сукцината в структуре мексидола обеспечивает более выраженый антигипоксический эффект за счет заместительного энергообеспе-чивающего действия препарата.
Повышенное содержание общего холестерина сыворотки крови до 6,01 ± 0,31 ммоль/л выявлено у 11 из 20 (55%) пациентов 4-й группы, что соответствовало данным группы сравнения (6,90 ± 0,59 ммоль/л) и 3-й группы (6,15 ± 0,26 ммоль/л). При повторном обследовании по завершении курса лечения уровень общего холестерина сыворотки крови снизился до 5,75 ± 0,31 ммоль/л (до 90,6% от исходного уровня), что достоверно не отличалось от показателей 1-й группы. В 3-й группе наблюдалось более выраженное снижение концентрации общего холестерина - до 86,8 ± 2,4% (р 0,001). Однако только у двух (18%) из 11 пациентов с повышенными значениями общего холестерина в 4-й группе по окончанию лечения показатели общего холестерина достигли нормальных значений, тогда как в 3-й группе из 12 пациентов с гиперхолестеринемией нормальные величины после лечения выявлены у 6 (50%).
Таким образом, комбинация мексидола с актовегином более эффективна в отношении нормализации уровня общего холестерина сыворотки крови, чем комбинация эмоксипина с актовегином. Показатели а-холестерина в данной группе не изменялись, в отличие от пациентов 3-й группы, где уровень а-холестерина возрос до 116,1 ± 6,8% (р 0,001).
Комбинация эмоксипина с актовегином была также менее эффективна и в отношении коррекции повышенного уровня р-липопротеидов. Значения р-липопротеидов не отличались от исходного уровня, тогда как у пациентов 3-й группы они снизились до 86,8 ± 2,4% (р 0,001), что достоверно ниже данных 1-й группы. Концентрация триглицеридов сыворотки крови в данной группе также не отличалась от группы сравнения и была выше, чем у пациентов 3-й группы, где значения показателя снизились до 81,6 ±6% (р 0,001).
Сочетанное применение эмоксипина и актовегина уменьшает тромбоген-ный потенциал крови у больных с облитерируюшим атеросклерозом сосудов нижних конечностей, о чем свидетельствует снижение протромбинового ин из декса с 95,3 ± 9,1 до 90,4 ± 6,9% (рн 0,05). Снижение уровня фибриногена не столь выражено (96,9 ± 3.0%, р 0,001), как в группе пациентов, получавших мексидол и актовегин (83,7 ± 1,82%, р 0,001). Антиоксидантная активность комбинации эмоксипина с актовегином не выявила преимуществ перед остальными видами терапии - значения МДА, как и в других группах пациентов, снижались до 66,9% от исходного уровня. Активность каталазы в исследуемой группе достоверно повышалась по отношению к исходным данным и составила 130,4%. Достоверных отличий изменения активности фермента от группы сравнения и пациентов других групп не выявлено.
Таким образом, включение эмоксипина и актовегина в комплексную терапию позитивно влияет на динамику клинико-биохимических показателей больных облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей. Однако данная комбинация препаратов уступает по своей эффективности сочетанию мексидола с актовегином по антиишемическому действию (менее выражены скорость и интенсивность регрессии признаков ишемии, увеличение объемного кровотока в сосудах голени) и коррекции атерогенных сдвигов в сыворотке крови.
Подводя итог проведенному исследованию, можно сделать заключение о более высокой эффективности комбинации мексидола (300 мг в сутки) с актовегином (2000 мг/сутки), по сравнению с комбинацией эмоксипина (50 мг/сутки) с актовегином (2000 мг/сутки) и только мексидола (300 мг/сутки) в составе комплексного лечения больных облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей. Эффективность лечения была максимальной на фоне применения комбинации мексидола с актовегином (92% положительных результатов, тогда как в группе больных на фоне стандартной терапии - 67%), сопоставимой в группе с применением в составе комплексной терапии только мексидола (88% положительных результатов). В группе пациентов, где в составе комплексного лечения использовали эмоксипин с актовегином, эффективность составила 85%.
