Введение к работе
Актуальность проблемы. Рак предстательной железы (РПЖ) – злокачественная опухоль, находящаяся в центре внимания ученых в течение целого ряда лет в связи с быстрыми темпами роста заболеваемости во всем мире. В структуре онкологических заболеваний ряда стран РПЖ занимает 2 – 3-е место после рака легких и желудка, а в США – 1-е место (Степанов В. Н. с соавт., 1999; Матвеев Б. П., 2001; Cadeddu J. A. et al., 1997).
В России опухоли предстательной железы составляют 6,9 % от всех злокачественных новообразований у мужчин, занимая 3-е место по заболеваемости. Летальность на первом году жизни, с момента установления диагноза РПЖ, составляет 19 % (Чисов В. И. с соавт., 2006; Цыб А. Ф. с соавт., 2008). По данным 2006 г. на местнораспространенные и диссеминированные формы впервые выявленного рака простаты приходятся 70 % (Русаков И. Г. с соавт., 2008). При этих формах проведение радикального лечения невозможно и помощь пациентам носит паллиативный характер, то есть, направлена на улучшение продолжительности и качества жизни больных (Чернышев И. В. с соавт., 2008).
Существует настоятельная необходимость в разработке методов, которые могли бы обеспечить раннее выявление заболевания и тем самым значительно повысить эффективность лечения. В течение последних 10 лет применение методов ранней диагностики и лечения на ранних стадиях оправдывают растущий интерес к проблеме скрининга рака предстательной железы. Многими исследованиями подтверждено, что выявляемость этого заболевания в начальной стадии значительно улучшается при использовании программ ранней диагностики, включающих в себя пальцевое ректальное исследование (ПРИ), трансректальное ультразвуковое исследование (ТРУЗИ) простаты и определение уровня простат – специфического антигена (ПСА) (Gosselaar C. et al., 2008; Wolters T. et al., 2009).
В то же время велик удельный вес сочетания рака простаты с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ) и хроническим простатитом (ХП) (Трапезникова М. Ф. с соавт., 1996; Кудрявцев Ю. В. с соавт., 1997; Глыбочко П. В. с соавт., 2008), заболеваниями, сопровождающимися симптомами нарушения мочеиспускания (СНМ). Это в значительной степени затрудняет диагностику онкологического процесса в простате, особенно в начальной стадии.
Для ранней диагностики РПЖ необходимо решить задачи: по какой методике проводить осмотры, какие исследования целесообразно использовать, насколько они чувствительны и специфичны у пациентов с клиническими проявлениями и среди так называемого «здорового» населения, не имеющего симптомов болезни.
Доказанная в 1940 году C. Huggins и С. Hodges зависимость РПЖ от уровня тестостерона в сыворотке крови, сделала гормонотерапию основным методом лечения этого заболевания при распространённых формах. Наряду с этим первичная гормональная резистентность составляет 20 – 30%, что делает этот вид терапии невозможным у этих больных (Матвеев Б. П., 2001; Русаков И. Г. с соавт., 2008; Denis L. J., 2000). Кроме того, на сегодняшний день нет доступного метода, позволяющего до начала лечения оценить наличие признаков гормонорезистентности рака простаты (ГРРП). В связи с этим изучение проблемы диагностики и прогноза ГРРП представляет непосредственный практический интерес.
Высокая смертность от рака простаты связана не только с преобладанием распространенных форм в структуре заболеваемости и недостаточной диагностикой ранних форм опухолевого процесса, но и с отсутствием способов первичной профилактики данного онкологического процесса и недостаточно разработанными критериями оценки эффективности различных видов лечения больных РПЖ (Цепелев К. А. с соавт., 2002; Пушкарь Д. Ю. с соавт., 2008; Важенин А. В. с соавт., 2008). Проблема оценки эффективности лечения РПЖ многогранна и во многих вопросах остается неизученной.
Таким образом, РПЖ в России является распространенным заболеванием с высокими показателями темпов роста заболеваемости и высокой смертностью, все еще низким уровнем ранней диагностики с преобладанием поздних стадий заболевания. Это определяет выбор методов лечения, а также их эффективность. Своевременная и адекватная оценка эффективности лечения во многом определяет залог его успеха.
В этой связи разработка методов комплексной диагностики, критериев оценки эффективности и прогноза лечения распространенного рака предстательной железы является актуальной.
Цель исследования – улучшение диагностики и оптимизация лечения распространённого рака предстательной железы.
Для достижения цели были поставлены и решались следующие задачи:
-
Провести комплексную оценку эффективности основных клинико – лабораторных и объективных методов диагностики рака предстательной железы у различных групп мужского населения.
-
Изучить частоту рака простаты и его сочетание с другими заболеваниями предстательной железы.
-
Оценить значение простатической интраэпителиальной неоплазии высокой степени (ПИН в/ст.) как фактора риска развития рака предстательной железы и возможности её медикаментозной коррекции.
-
Сравнить роль морфологического исследования и возможности морфометрии в диагностике и формировании группы риска рака предстательной железы при заболеваниях простаты.
-
Определить возможности клинических методов исследования в ранней диагностике гормонозависимости и прогноза гормонорезистентности у больных распространенным раком предстательной железы при различных видах лечения.
-
Обосновать алгоритм ранней диагностики гормонозависимости распространённого рака простаты.
-
Разработать оптимальные параметры диспансеризации больных распространенным раком предстательной железы в сроки до 1 года.
Научная новизна. В результате проведенных исследований впервые дана оценка сравнительной эффективности основных клинико – лабораторных и объективных методов диагностики рака предстательной железы у обследуемых в скрининге и у пациентов с заболеваниями простаты, сопровождающимися нарушением мочеиспускания.
Сформированы гистотипы эпителия простаты, на основании которых определена эффективность морфометрии в комплексной диагностике заболеваний простаты, формировании групп риска по раку простаты и прогнозировании течения распространенного рака предстательной железы.
Впервые разработан новый метод дифференциальной диагностики РПЖ у пациентов с наличием симптомов нарушения мочеиспускания – «критерий вероятности рака».
Изучена возможность медикаментозной коррекции ПИН высокой степени препаратом «Простамол УНО».
Произведена комплексная оценка эффективности различных видов лечения больных распространённым раком простаты с учетом информативности различных методов исследования и их динамики в сроки до 12 месяцев.
Обоснован алгоритм ранней диагностики гормонозависимости распространённого рака предстательной железы при различных видах лечения.
Установлены рациональные критерии и параметры диспансеризации больных с распространенным раком простаты в сроки до 1 года.
Практическая значимость результатов работы.
Определена и внедрена в клиническую практику последовательность основных методов диагностики рака предстательной железы, с учетом их информативности, у различных групп мужского населения.
Разработан и апробирован метод диагностики рака простаты у больных с симптомами нарушения мочеиспускания, позволяющий улучшить специфичность выявления РПЖ в 2,6 раза, а точность- в 1,2 раза по сравнению с диагностикой на основе теста ПСА.
Высокая информативная ценность установленных критериев морфометрических измерений ядерно – ядрышкового аппарата клеток позволяет существенно влиять на оценку гистоморфологической картины при диагностике РПЖ, особенно в диагностически трудных случаях. Морфометрическое исследование может использоваться в формировании групп риска по РПЖ, быть крайне ценным как прогностический критерий в дополнение к системе дифференцировки злокачественных клеток по Глисону и оценке эффективности лечения больных распространенным РПЖ.
Полученные данные о снижении частоты выявления и степени дифференцировки ПИН, позволяют рекомендовать применение растительного экстракта Serenoe repens (Простамол УНО) больным с ДГПЖ и ПИН в\ст., который способствует регрессии дисплазии.
Разработан и внедрен алгоритм оценки гормонозависимости распространенного рака предстательной железы, позволяющий установить возможность прогноза развития гормонорезистентности в ранние сроки от начала лечения.
Предложенная схема диспансерного наблюдения больных, с распространенным РПЖ в сроки до 1 года, позволяет оптимизировать лечебный процесс с учетом оценки эффективности лечения, рационального определения сроков и объёма диагностических мероприятий при проведении контрольных обследований, выделения групп риска по развитию гормонорезистентного рака простаты и своевременного проведения коррекции лечения.
Внедрение результатов исследования.
Результаты исследования внедрены в клиническую практику работы урологического отделения ГУЗ «Краевая клиническая больница №1», ГУЗ «Краевой клинический центр онкологии», МУЗ «Городская клиническая больница №10», НУЗ «Дорожная клиническая больница на станции Хабаровск – I», клинику «Семейной медицины» ГОУ ВПО ДВГМУ. Материалы работы используются в учебном процессе при подготовке студентов и постдипломном обучении на кафедре урологии и нефрологии ГОУ ВПО ДВГМУ. Разработаны методические рекомендации по диагностике рака предстательной железы у больных с симптомами нарушения мочеиспускания и морфометрической диагностике опухолевых заболеваний предстательной железы для врачей урологов, онкологов, патологоанатомов, интернов и слушателей факультетов последипломного обучения. Разработанный целевой проект «Раннее выявление опухолей предстательной железы», на основании результатов диссертационных исследований, принят к рассмотрению в управлении здравоохранения администрации г. Хабаровска для утверждения его в виде программы.
Апробация работы. Основные материалы диссертации доложены на III Дальневосточной региональной конференции урологов «Избранные вопросы урологии и андрологии» (Владивосток, 29-30 сентября 2003), на научно – практической конференции «Актуальные вопросы охраны профессионального здоровья железнодорожников на ДВЖД» (Комсомольск-на-Амуре, 27 ноября 2003), на областной научно – практической конференции «Новейшие достижения медицины на современном уровне, новые технологии в медицине, лекарственное обеспечение медицинских учреждений» (Биробиджан, 17 сентября 2004), на IV Дальневосточной региональной конференции урологов «Актуальные вопросы урологии и андрологии» (Благовещенск, 22 – 23 июня 2004), на VI Дальневосточной региональной конференции урологов «Актуальные вопросы урологии» (Хабаровск, 19 – 20 мая 2006), на научно – практической конференции РНЦ РР «Радикальные методы лечения рака предстательной железы» в рамках Международного Конгресса по андрологии (Сочи, Дагомыс, 24 – 26 мая 2006), на II Международной Российско – Китайской конференции «Актуальные вопросы здравоохранения» (Биробиджан, 26 октября 2007), на межрегиональной научно – практической конференции «Современные факторы формирования, методы оценки и прогнозирования общественного здоровья на территории Дальневосточного региона» (Хабаровск, 10 – 11 июня 2008), на VII Дальневосточной региональной конференции урологов «Актуальные вопросы урологии» в рамках III Дальневосточного Конгресса «Человек и лекарство» (Владивосток, 18 – 19 сентября 2008), на IV итоговой научно – практической конференции ГОУ ВПО ДВГМУ (Хабаровск, 11 ноября 2008), на межкафедральном заседании кафедр урологии и нефрологии, госпитальной хирургии, факультетской хирургии, хирургии с курсом эндоскопической и пластической хирургии ФПК и ППС, общей и факультетской хирургии педиатрического и стоматологического факультетов, патологической анатомии, онкологии с курсом радиологии ГОУ ВПО ДВГМУ (Хабаровск, 12 марта 2009).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 44 научные работы, из них статей и тезисов в центральной печати – 19, в региональной печати – 23, методических рекомендаций – 1, пособий для врачей – 1. Получен патент на изобретение (№2245549 от 20.08.2003г.) и удостоверение на рационализаторское предложение (№2255 от 27.03.2003 г.).
Объём и структура работы. Диссертация изложена на 277 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 121 работу отечественных и 174 зарубежных авторов, и приложения. Работа иллюстрирована 62 таблицами и 39 рисунками.
Положения, выносимые на защиту:
-
Определение ПСА крови является высоко специфичным (91,7%) при диагностике РПЖ в скрининговом обследовании возрастных групп до 60 лет. Наличие доброкачественной гиперплазии простаты и хронического простатита, у больных с симптомами нарушения мочеиспускания, значительно снижают специфичность (до 8,9%) и точность (до 34,5%) данного теста по сравнению с общепринятыми нормами. Предложенный расчет критерия вероятности рака (КВР) позволяет значительно повысить информативность диагностики РПЖ у пациентов данной группы – специфичность в 2,6 раза и точность в 1,2 раза по сравнению с диагностикой на основе теста ПСА.
-
Наличие тяжёлой простатической интраэпителиальной неоплазии установленной при первичной пункции, требует повторной биопсии, так как ПИН в/ст. составляет группу риска по РПЖ. Применение препарата «Простамол УНО» у больных с доброкачественной гиперплазией простаты и ПИН в\ст., способствует регрессии дисплазии в 69,23% случаев (Р<0,05).
-
Проведение морфометрического исследования, как дополнительного метода диагностики РПЖ, показано в диагностически сложных случаях для подтверждения диагноза. Морфометрические гистотипы позволяют сформировать группу риска по раку предстательной железы и оценить степень дифференцировки опухоли. Анализ динамики активности зоны ядрышкового организатора (зЯО) дает возможность контролировать эффективность проводимого лечения, выделить группы риска по развитию гормонорезистентного рака простаты в ранние сроки и прогнозировать время развития прогрессирования заболевания при интермиттирующей максимальной андрогенной блокаде (МАБ).
-
Гормонотерапию распространённого РПЖ целесообразно начинать с медикаментозных методов андрогенной депривации. Разработанный алгоритм ранней диагностики гормонозависимости РПЖ способствует выявлению групп риска по развитию гормонорезистентного рака простаты, что позволяет избежать необоснованные билатеральные орхэктомии при наличии гормонорезистентности.
Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГОУ ВПО ДВГМУ.
Автор выражает благодарность: центральной научно-исследовательской лаборатории ГОУ ВПО ДВГМУ (заведующему ЦНИЛ профессору, д.м.н. С.С. Тимошину и старшему научному сотруднику ЦНИЛ, к.м.н. В.И. Цыганкову); кафедре патологической анатомии ГОУ ВПО ДВГМУ (заведующему кафедрой доценту, к.м.н. А.Н. Евсееву); д.м.н., профессору М.И. Петричко за участие и большую помощь в работе над диссертацией.
