Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Факторы прогноза рака поджелудочной железы (обзор литературы) 12
1.1. Размер опухоли 12
1.2. Метастазы в лимфатические узлы 14
1.3. Периневральная инвазия 18
1.4. Край резекции 21
1.5. Вовлеченность магистральных сосудов 24
1.6. Степень дифференцировки опухоли 27
1.7. Трансфузия эритроцитарной массы и кровопотеря 29
1.8. Послеоперационные осложнения 29
1.9. Другие факторы, влияющие на прогноз 30
1.10. Химиотерапия 31
1.11. Роль расширенных операций в хирургии рака ПЖ 34
1.12. Значение выявления ИОК в костном мозге 41
Заключение 46
Глава 2 Материалы и методы исследования.
2.1. Характеристика клинических наблюдений и методов исследования 47
2.2. Характеристика больных и метода определения изолированных опухолевых клеток в костном мозге 60
2.3. Молекулярно-генетические методы исследования 64
Глава 3 Результаты стандартных и расширенных ПДР
3.1. Результаты гистологического исследования препаратов при стандартных и расширенных ПДР 71
3.2. Ближайшие результаты стандартных и расширенных ПДР 75
3.3. Отдаленные результаты стандартных и расширенных ПДР Оценка значимости факторов прогноза при стандартных и расширенных ПДР 85
3.4. Результаты исследования костного мозга 100
Глава 4 Обсуждение полученных результатов.
4.1. Обсуждение ближайших результатов стандартных и расширенных ПДР 121
4.2. Обсуждение отдаленных результатов стандартных и расширенных ПДР с оценкой значимости факторов прогноза 129
4.3. Обсуждение результатов молекулярно-биологического исследования 137
Заключение 143
Выводы 146
Практические екомендации 147
Список литературы 148
Приложение в таблицах 177
Фотоприложение 180
- Роль расширенных операций в хирургии рака ПЖ
- Характеристика клинических наблюдений и методов исследования
- Результаты гистологического исследования препаратов при стандартных и расширенных ПДР
- Обсуждение ближайших результатов стандартных и расширенных ПДР
Введение к работе
Актуальность проблемы
Рак поджелудочной железы составляет 3% от всех ежегодно выявляемых злокачественных опухолей и является одной из самых частых причин онкологической летальности. Смертность практически равна заболеваемости и составляет для России около 13 тыс. (Кубышкин В.А., 2003; Давыдов М.И.,
2006; Патютко Ю.И., 2007), а для мира - около 230 тыс. случаев в год (Lohr J-М., 2005; Lowenfels А. В., 2008).
Большая часть злокачественных опухолей поджелудочной железы происходит из протокового эпителия и 80% рака поджелудочной железы представлено протоковой аденокарциномой, имеющей наиболее неблагоприятный прогноз. В 80% случаев опухоль локализуется в головке поджелудочной железы.
К моменту постановки диагноза опухоль резектабельна у 10% пациентов, медиана выживаемости (MB) которых после стандартной панкреатодуоденальной резекции (ПДР) равна 15-19 Mec.(Saif M.W., 2007).
Пятилетняя выживаемость после стандартной ПДР по поводу протоковой аденокарциномы (ПА) головки поджелудочной железы (ПЖ) варьирует от 0 до 41% (Патютко Ю.И., 2004; Wanebo Н., 1996, Trede М., 1997), что зависит от многих факторов: стадии заболевания, использования разных классификаций, различной химиотерапии и методов расчета 5-летней выживаемости. Тем не менее, различия в показателях выживаемости в различных странах и клиниках не имеют простого объяснения, что требует дальнейшего изучения прогностических факторов, комплексная оценка которых способствует выбору адекватной лечебной тактики.
Использование стандартной ПДР не позволило существенно улучшить
результаты хирургического лечения ПА головки ПЖ. С целью повышения
эффективности этой операции в 80-х годах было предложено расширениеобъема ПДР за
счет забрюшинной лимфодиссекции (Ishikawa О., 1988; Trede М., 1993; Neoptolemos J.P.,
1997). В различных клиниках мира были выполнены проспективные
рандомизированные исследования эффективности этих вмешательств (Pedrazzoli S., 1998; Yeo C.J., 2002, Farnell М.В., 2005;). В большинстве работ было показано, что расширенная лимфаденэктомия при ПДР не увеличивает частоту послеоперационных осложнений и летальность (Henne-Bruns D., 2003; Nagino М., 2006). Несмотря на то, что достоверное влияние расширенных ПДР на выживаемость было отмечено лишь Pedrazzoli S. (1998) при опухолях с метастазами в регионарные лимфатические узлы, степень влияния расширенной лимфодиссекции на продолжительность жизни определенных категорий больных остается неясной, ровно как и значение факторов прогноза при стандартных и расширенных ПДР. Исследованию этого вопроса и посвящена настоящая работа.
Цель работы: улучшение диагностики и результатов лечения больных раком головки поджелудочной железы.
Задачи исследования:
1. Оценить возможность прогнозирования течения рака головки
поджелудочной железы на основании данных патогистологического
исследования после стандартных и расширенных панкреатодуоденальных
резекций.
2. Оценить точность определения стадии заболевания при выполнении
стандартных и расширенных панкреатодуоденальных резекций.
Оценить ближайшие и отдаленные результаты стандартных и расширенных панкреатодуоденальных резекций.
Оценить клиническую значимость обнаружения изолированных опухолевых клеток в костном мозге при раке головки поджелудочной железы с использованием методики их выявления методом иммуноцитохимии и исследовать новые маркёры для их выявления.
Оценить значимость факторов прогноза при стандартных и расширенных панкреатодуоденальных резекциях.
Научная новизна
В представленной работе на значимом клиническом материале проведено сравнение результатов стандартных и расширенных панкреатодуоденальных резекций при протоковой аденокарциноме головки поджелудочной железы.
Проведен анализ осложнений стандартных и расширенных ПДР и предложены методы их профилактики.
Оценены факторы прогноза при протоковой аденокарциноме головки поджелудочной железы на основании изучения патогистологических отчетов и отдаленных результатов лечения после расширенных и стандартных ПДР.
Впервые в отечественной практике предпринята попытка оценить клиническое значение выявления изолированных опухолевых клеток в костном мозге больных протоковой аденокарциномой поджелудочной железы.
Исследована возможность применения эмбриональных маркёров для
выявления изолированных опухолевых клеток методами
иммунофлюоресцентной микроскопии и полимеразной цепной реакции (ОТ-
ПЦР).
Обнаружены ростовые факторы, вызывающие эпителио-мезенхимальный переход в первичных культурах опухолей поджелудочной железы.
Практическая значимость
В рамках данной работы проведен сравнительный анализ морфологических характеристик удаленных препаратов при стандартных и
расширенных операциях и сопоставление их с отдаленными результатами лечения пациентов с протоковои аденокарциномой поджелудочной железы. Определены факторы риска развития осложнений при стандартных и расширенных ПДР.
На основании полученных данных обоснованы практические рекомендации, направленные на уменьшение вероятности выполнения нерадикальных вмешательств.
Охарактеризованы отдаленные результаты лечения больных протоковои аденокарциномой поджелудочной железы с оценкой структуры рецидивов при стандартных и расширенных панкреатодуоденальных резекциях.
Оценены факторы, влияющие на прогноз при стандартных и расширенных операциях, а также оценена эффективность, целесообразность и клиническая значимость использования имуноцитохимии для определении изолированных опухолевых клеток в костном мозге при протоковои аденокарциноме поджелудочной железы. Основные положения, выносимые на защиту
Летальность и число осложнений после расширенной и стандартной ПДР сопоставимы.
Расширенная ПДР позволяет более точно стадировать и оценивать прогноз протоковои аденокарциномы поджелудочной железы по сравнению со стандартной.
При расширенных ПДР значимо ниже число нерадикальных операций и местных рецидивов заболевания, чем при стандартных.
У пациентов с размером опухоли от 2 до 4 см, а также при локализации опухоли в крючковидном отростке большая продолжительность жизни отмечена после расширенных ПДР.
Определение ИОК в костном мозге при помощи антител к цитокератинам не является специфичной методикой. Для достижения этой цели требуется поиск новых маркеров и новых способов выявления ИОК.
Апробация работы
Основные положения и результаты проведенного исследования доложены на следующих научных конференциях и симпозиумах: «Хирургическое лечение рака поджелудочной железы». П-я Международная научно-практическая конференция хирургов и урологов «Высокие технологии в медицине», г. Нижний Новгород, 15 - 16 мая 2008; «Непосредственные результаты расширенных и стандартных панкреатодуоденальных резекций» Международный конгресс по онкохирургии, г.
Краснодар, 28 мая - 1 июня 2008 г. ;«Рак поджелудочной железы или локальная форма аутоиммунного панкреатита. Можно ли поставить диагноз до операции?». Международный конгресс по онкохирургии, г. Краснодар, 28 мая - 1 июня 2008 г.; «Безопасно ли расширение границ панкреатодуоденальной резекции при опухолях билиопанкреатодуоденальной зоны?» VIII межрегиональная научно - практическая конференция «Актуальные вопросы интервенционной радиологии», г. Владикавказ, 26 - 27 июня 2008 г.; «Непосредственные результаты стандартных и расширенных панкреатодуоденальных резекций», Межрегиональная научно - практическая конференция «Актуальные проблемы хирургического лечения заболеваний печени, желчных путей и поджелудочной железы», г. Рязань, 25 сентября 2008 г.; «Непосредственные результаты расширенных и стандартных панкреатодуоденальных резекций при протоковой аденокарциноме поджелудочной железы»ХУ Международный Конгресс хирургов - гепатологов стран СНГ «Актуальные проблемы хирургической гепатологии», г. Казань, 17 - 19 сент 2008 г.; «Непосредственные результаты стандартных и расширенных панкреатодуоденальных резекций». Научно -практическая конференция хирургов Московской области «Хирургия 21 века: актуальные вопросы диагностики и лечения»,г. Раменское, 10 октября 2008 г.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 19 научных работ.
Структура диссертации Диссертационная работа изложена на 160 страницах машинописного текста. Состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который включает 52 отечественных и 219 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 35 таблицами, 36 рисунками. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ
Роль расширенных операций в хирургии рака ПЖ
Гистопатологическую дифференцировку ткани опухоли (G), характеризующую степень ее злокачественности, обозначают символами GX, Gl, G2, G3, G4. GX - степень дифференцировки не может быть установлена, G1 - высокая, G2 — средняя, G3 - низкая степень дифференцировки, G4 - недифференцированная опухоль. Чем ниже степень дифференцировки, тем злокачественнее опухоль, выше ее инвазивность и способность к метастазированию, и тем хуже прогноз. В то же время, чем ниже степень дифференцировки, тем чувствительнее опухоль к лучевой и химиотерапии (XT). Т.е., степень дифференцировки опухоли существенно влияет на программу лечения больного и служит одним из критериев прогноза. Мнения в отношении влияния дифференцировки опухоли на выживаемость противоречивы. В одних исследованиях она оказалась важным прогностическим фактором (Geer R.J., 1993; Meyer W., 2000; van Geenen R.C.,2001; Jonathan E., 2003; Алибегов P.A., 2007), а в других (Yeo С J., 1995; Cameron JL., 1991; Ahmad NA, 2001) не оказывала значимого влияния на прогноз. В более поздних работах Yeo CJ. (2000), дифференцировка опухоли выделяется как значимый фактор прогноза.
По данным Ю.И.Патютко (2007) 5-летняя выживаемость была достигнута только при высокодифференцированных опухолях, составив 10%, что соответствует данным S. Pedrozzoli (1998). По данным Алибегова Р.А. (2007), дифференцировка опухоли оказалось значимым фактором прогноза, как при унивариантном, так и при мультивариантном анализе. По данным Н.Ю.Коханенко (2001), MB при высокодифференцированных формах составила 25,4мес, при низкодифференцированных-7,8 мес. ( р 0,01), и при скиррозном раке -16,8 мес. По данным Gebhardt С. (2000), 5-летняя выживаемость составила 32% при высоко-, 9% при умеренно- и 0% при низкодифференцированном раке. В исследовании ESPAC-1 при мультивариантном анализе только дифференцировка опухоли и метастазы в лимфатические узлы оказались значимыми факторами прогноза. По данным авторов из клиники Мауо (2008) 60% опухолей размером до 2 см в диаметре были высокодифференцированными, и в многофакторном анализе дифференцировка опухоли была единственным независимым фактором, обусловливающим выживаемость. Подобные же данные получены Manabe Т. (1988). По данным Lim J.E. (2003), MB, 1- и 3-х летняя выживаемость составила 35,3 мес, 76,4% и 51,8% при хорошодифференцированных опухолях, 14,8 мес, 56,7% и 31% (р=0,002) - при умереннодифференцированных и 12,5мес, 51,3% и 26,8% - при низкодифференцированных. Таким образом, по данным литературы, степень дифференцировки опухоли оказывает достоверное влияние на выживаемость. Однако связь этого параметра с другими факторами прогноза остается неясной. В ряде исследований было показано, что гемотрансфузия является фактором, связанным с продолжительностью жизни больных ПА ПЖ. У ряда больных после многократных гемотрансфузий улучшалось приживление пересаженной почки (Anderson К., 1990), за счет подавления иммунного ответа на чужеродную ткань. По данным Brunson М. (1990), переливание крови оказывает влияние на Т- и В-лимфоциты, подавляя клеточный иммунитет, и может рассматриваться как один из видов трансплантации органа. По данным Ю.И. Патютко (2007), не было обнаружено разнличий в выживаемости больных, получивших значительную гемотрансфузию и без таковой. В исследовании Yeo С. (1995), переливание двух и более доз эритроцитарной массы ассоциировалось со снижением выживаемости (MB 10,2 мес. против 24,7 мес). В исследовании Millikan KW. (1999), отсутствие интраоперационной трансфузии крови (Р — 0.02) и статус резекции (Р = 0.04) были единственными независимыми позитивными факторами прогноза. По данным Tseng, JF. (2007), при мультивариантном анализе только кровопотеря, метастазы в ЛУ и большие периоперационные осложнения оказывали влияние на выживаемость. 1.8. Послеоперационные осложнения Частота осложнений после ПДР колеблется в пределах 30-60%. Наиболее частыми проблемами, остаются несостоятельность панкреато- и билиодигестивного анастомозов, гастростаз, внутрибрюшные аррозионные кровотечения, раневая инфекция и желудочно — кишечные кровотечения (ЖКК). При расширенных операциях список осложнений дополняют диарея и лимфорея. В исследовании Spitz FR. (1997) было показано, что осложненный послеоперационный период после ПДР препятствует началу адъювантной ХРТ у четверти больных. Thomas J. (2006), при мультивариантном анализе выявил зависимость выживаемости от размеров опухоли, степени дифференцировки, радикальности резекции, и наличия послеоперационных осложнений. Резекция R0 и отсутствие послеоперационных осложнений это переменные, которые, по мнению авторов, зависят от хирурга. По данным Tseng JF. (2007), медиана выживаемости 93 пациентов с «большими» периоперационными осложнениями составила 21.6 мес, по сравнению с 28.4 мес у 263 больных без осложнений (Р = 0.013). На развитие послеоперационных осложнений, в свою очередь, влияли дооперационный уровень альбумина 3.5 г/дл или уровень азота мочевины крови 18 г/дл (Winter JM., 2007) сочетание ожирения и сердечных заболеваний (Gilsdorf RB., 1973; Michael G., 2008); трансфузия крови, возраст, сахарный диабет, уровень билирубина, тип ПЭА и дренирование желчных путей (Qingbao С, 2005). Таким образом, степень влияния послеоперационных осложнений на продолжительность жизни пациентов с ПА требует изучения, как и факторы влияющие на развитие самих осложнений. 1.9. Другие факторы, влияющие на прогноз Снижение онкомаркера СА-19.9 после операции или его уровень ниже 200 U/ml оказалось независимым положительным предиктором выживаемости после ПДР (Касумьян С.А. 2001; Ferrone CR., 2006). Анализ ядерной ДНК показал, что диплоидный набор ассоциирован с благоприятным прогнозом, тогда как анеуплоидия связана с короткой продолжительностью жизни (Murakami Y., 1993; Geo G., 1997; Allison DC., 1998; Кочатков A.B., 2003). Выполнение операции в стационаре с большим потоком профильных больных (более 25 ПДР в год) связано со снижением частоты осложнений и является позитивным прогностическим фактором долгосрочной выживаемости (Fong Y., 2005). При мультивариантном анализе, проведенном Lim JE. (2003), было показано, что продолжительность жизни значимо и прямо пропорционально зависела от социально- экономического статуса больных. Уровень глюкозы крови до операции тоже является неблагоприятным прогностическим фактором (Алибегов Р.А., 2007). По данным Коханенко Н.Ю. (2001), неблагоприятные результаты получены при локализации опухоли в крючковидном отростке: более половины больных умерли в течении года, 2 года прожил лишь один пациент(3%). MB составила 8,4 мес. 1.10. Химиотерапия.
Характеристика клинических наблюдений и методов исследования
Дизайн работы: проспективное контролируемое нерандомизированное исследование факторов прогноза резектабельного и местно-распространенного рака головки ПЖ после стандартных и расширенных панкреатодуоденальных резекций (ПДР). В основу клинического раздела работы положен сравнительный анализ хирургического лечения 60 больных с гистологически доказанной протоковой аденокарциномой головки поджелудочной железы, госпитализированных в отдел абдоминальной хирургии ФГУ Институт хирургии им. А.В.Вишневского за период с 2004 по 2008 год.
За указанный период времени в Институте хирургии находились на лечении 150 пациентов с раком головки поджелудочной железы. Из них, 60 (40%) пациентам выполнена ПДР, 90 пациентам выполнены различные виды паллиативных вмешательств. Все пациенты были обследованы на амбулаторном этапе и госпитализировались при наличии резектабельной или условно резектабельной опухоли по данным компьютерной томографии при отсутствии признаков диссеминации.
Опухоль считалась резектабельной при отсутствии признаков прорастания ВБА и ОПА и при вовлечении ВВ/ВБВ на протяжении не более 3 см. Критериями исключения пациентов из исследования были: 1) отдаленные метастазы (в печень, сальник, кости, брюшину и т.д). 2) подтвержденное по компьютерной томографии (КТ), дуплексному сканированию (ДС) и эндоскопической ультросонографии (эндоУЗИ) прорастание крупных артерий (ЧС, ОПА и ВБА). 3) опухолевый тромбоз или циркулярное вовлечение ВВ или ВБВ с окклюзией просвета. 4) крайне тяжелый соматический статус пациента и предельно высокий риск оперативного вмешательства. Эти же критерии служили показанием для выполнения паллиативных вмешательств, результаты которых в данной работе не анализировались.
План исследования предполагал анализ ближайших и отдаленных результатов 30 стандартных и 30 расширенных последовательно выполненных ПДР. Набор больных прекращен после достижения их запланированного количества в анализируемых группах. Радикальная и расширенная радикальная (в дальнейшем - расширенная) ПДР выполнялась двумя хирургами, имеющими опыт выполнения подобных вмешательств, и выполняющих не менее 20 ПДР в год.
Длительность заболевания до поступления колебалась в широких пределах: от одного месяца до двух лет. Распределение больных по возрасту и полу указано в табл. 8 и 9. Средний возраст пациентов в группе стандартных ПДР составил 58,7±8,9 лет (36-76 лет), в группе расширенных ПДР - 55,8±6,39 (45 - 74 года).
Наиболее частым первым клиническим симптомом были ноющие боли, тяжесть или дискомфорт в эпигастрии и правом подреберье. Механическая желтуха в большинстве случаев появлялась позднее, спустя несколько недель или месяцев. Только в единичных случаях желтуха была «безболевой». При размере опухоли 2 см и менее механическая желтуха была зарегистрирована нами у 20% пациентов, а при размере опухоли более 2 см у 85,5%. Среди сопутствующих заболеваний наиболее часто встречались сахарный диабет, гипертоническая болезнь, хроническая ишемическая болезнь сердца, обструктивные заболевания легких, хронический панкреатит. Коррекция сопутствующих заболеваний проводилась с участием кардиолога, эндокринолога, реаниматолога и анестезиолога до достижения компенсации имевшихся расстройств.
Опухоль головки ПЖ диагностирована на фоне хр.панкреатита у 14(23,3%) больных (10 больных в стандартной группе и 4 в радикальной). Методы обследования. Обследование пациентов включало ультразвуковое исследование и дуплексное сканирование сосудов брюшной полости, спиральную компьютерную томографию брюшной полости и грудной клетки, эзофагогастродуоденоскопию, спирометрию, эндоскопическое ультразвуковое исследование (эндоУЗИ), колоноскопию, ЭКГ (при необходимости ЭХОКГ), общий анализ мочи, клинический и биохимический анализы крови, определение уровня онкомаркеров плазмы крови (СА-19.9, СЕА). Ультразвуковое исследование УЗИ органов брюшной полости было выполнено всем больным. Исследования проводили на аппаратах «Acuson Хр 128-10m» и «Voluson 730 proV» фирмы General Electric (США), «Sonoline Elegra», «Sonoline Sienna», «Aloka 5000» фирмы Siemens (Германия) с мультичастотными датчиками 3,5 МГц. При обследовании оценивали форму, размеры, контур, структуру поджелудочной железы, а также ее взаимоотношение с окружающими органами и сосудистыми структурами.
Для оценки параметров кровотока в магистральных сосудах, выполняли сканирование сосудов в режимах цветового дуплексного картирования (ЦДК) и ЭОДС. При этом определяли диаметр сосуда, контуры его стенки, анатомические особенности исследуемых артерий, повышение линейной скорости и тип кровотока. Компьютерная томография
КТ органов брюшной полости с болюсным контрастным усилением была выполнена всем пациентам. Спиральная КТ органов брюшной полости осуществлялась на аппарате «Secura» фирмы Philips (Голландия) по стандартной методике с получением 5 мм срезов и шаге томографирования 10 мм в аксиллярной проекции. Контрастное усиление проводилось путем болюсного введения неионного контрастного препарата в кубитальную вену с помощью автоматического инъектора СТ 9000. При выполнении исследования использовали контрастные вещества: «Омнипак» — 350, «Оптирей» - 350, «Визипак» - 320, «Ультравист» — 300. Объем вводимого контрастного препарата 100 — 200 мл, скорость введения 3 — 5 мл в секунду. Изображения оценивали в нативную, артериальную, венозную и отсроченную фазы. Магнитно-резонансная томография
МРТ органов брюшной полости была выполнена у 6 пациентов. МРТ выполняли на аппарате «Gyroscan Intera» (1.0 Т) фирмы Philips (Голландия) с использованием гибкой радиочастотной катушки «Synergy body». Исследования проводились в аксиальной, сагиттальной и фронтальной проекциях. Протокол включал режимы: T2/TSE, STIR, SPIR, BTFE/cor с респираторной компенсацией, Ti/FFE/in phase и T/FFE/out phase с задержкой дыхания с получением 5 мм срезов. Контрастное усиление проводилось путем болюсного введения неионного контрастного препарата в кубитальную вену с помощью автоматического инъектора СТ 9000. Использовался стандартный протокол введения (нативная, артериальная [на 15с], венозная, отсроченная фазы). При выполнении исследования использовали контрастные вещества Омнискан, Магнивист и Гадовист. Объем вводимого контрастного препарата 20 — 30 мл, скорость введения 2 — 3 мл в секунду.
Результаты гистологического исследования препаратов при стандартных и расширенных ПДР
Среднее количество удаленных лимфатических узлов составило 28±3 при расширенных операциях и 16±4 - при стандартных. Метастазы в лимфатические узлы в группе стандартных операций выявлены у 21 пациента (70%), в группе расширенных - у 25 (83,3%) (р=0,2). В связи с объемом вмешательства, при стандартных вмешательствах метастазы выявлялись только в регионарных лимфатических узлах, поэтому изменения происходили исключительно внутри второй стадии заболевания (из Па в ПЬ).
Из 25 пациентов с метастатическим поражением лимфатических узлов в группе расширенных операций у 14 (46,6%) пациентов метастазы выявлены только в регионарных ЛУ, у 9 (30%) больных помимо регионарных выявлены метастазы в парааортальных лимфатических узлах (что изменило стадию их заболевания на четвертую). У 2 (6,6%) пациентов выявлены метастазы в регионарных и в юкстарегионарных лимфатических узлах (по ходу ОПА и левой стороны ВБА), что так же изменило стадию заболевания на четвертую. Распределение по стадиям представлено в табл. 18. и на рисунке 1.
При стандартных операциях резекция R0 выполнена у 18(60%) пациентов, в группе расширенных - у 25(83,3%) больных (р==0,04). Распределение в изучаемых группах по фактору R представлено в табл. 19. При расширенных операциях опухолевые клетки, свидетельствующие о резекции R1, в большинстве случаев обнаруживалась в тканях, прилежащих к верхней брыжеечной артерии или чревному стволу, что исключало возможность дальнейшего расширения объема резекции. При стандартных операциях опухоль при микроскопии выявлялась в связке крючковидного отростка и по задней поверхности ПЖ. Отсутствие скелетизации ВБА могло быть причиной большего числа R1 резекций в стандартной группе. В нашем исследовании не было R2 резекций, так как при вовлечении вен всегда производилась их резекция, и в одном случае для достижения R0 потребовалась резекция ВБА.
Средний размер опухоли в группе стандартных операций составил 37,3±16,1 мм (15 - 80мм), в группе расширенных 42±П,9 мм(25 - 70) (р=0,2). Опухоль до 2 см (ТІ) при стандартных операциях встретилась в 5(16,6%) случаях, в группе расширенных ПДР опухолей до 2 см не было (рис. 2).
Резекция сосудов выполнена у 10(16,6%) больных, у одного (3,3%) -при стандартной и у 9 (30%) - при расширенной ПДР. Прорастание интимы вены выявлено у 3(30%) пациентов в группе расширенных ПДР.
Результаты гистологического исследования опухоли у пациентов, которым проводилось исследование костного мозга. Среди 27 больных с заболеваниями поджелудочной железы у 15 выявлена протоковая аденокарцинома: десяти выполнена ПДР и 5 -паллиативные вмешательства в связи с диссеминацией. При этом 5 больным после операции установлена ПЬ стадия заболевания, и 5 больным - IV стадия в связи с поражением отдаленных ЛУ. В 5 наблюдениях выявлена низко- и в 5 - умереннодифференцированная аденокарцинома. В случае паллиативных вмешательств диагноз установлен при биопсии без указания степени дифференцировки опухоли. При солидно-псевдопапиллярной карциноме у двух пациенток имелось множественное метастатическое поражение печени, у одной - опухолевый тромбоз селезеночной вены и прорастание в желудок и ворота селезенки. При этом поражения лимфатических узлов не отмечено ни в одном случае. При поражении БДС в одном случае выявлена высоко-, а во втором — умеренно-дифференцированная аденокарцинома, метастазов в лимфатические узлы не выявлено. В двух случаях имелась высокодифференцированная нейроэндокринная карцинома без метастатического поражения лимфатических узлов. Непосредственные результаты расширенных и стандартных операций оценивались по следующим параметрам: время операции, кровопотеря, трансфузия препаратов крови, резекция сосудов, уровень летальности и послеоперационных осложнений, до- и послеоперационная концентрация альбумина и псевдохолинэстеразы в сыворотке крови, а так же продолжительность послеоперационного койко-дня. Продолжительность вмешательства варьировала от 340 до 650 мин., в среднем составив 511±73 мин., при расширенных операциях, и от 200 до 680 мин., в среднем 405±115мин.-при стандартных операциях (рис. 3).
Обсуждение ближайших результатов стандартных и расширенных ПДР
По данным некоторых авторов падение уровня альбумина после операции в 1 сутки отражает степень стресса вызванного оперативным вмешательством. Падение уровня альбумина в первые сутки достигает 50% по сравнению с дооперационными показателями, уровень ПХЭ максимально снижался на 3-4 сутки, затем начинался ее рост. Нами не отмечено, описанной другими авторами, зависимости послеоперационных осложнений от концентрации альбумина в первые сутки (Aoife М 2007, Yung-Chang Lien 2004). Средний уровень альбумина в первые сутки после операции и последующие дни не различался в обеих группах. В нашем исследовании мы так же не выявили статистически достоверных различий между расширенными и стандартными ПДР при анализе интраоперационной кровопотери, объема гемотрансфузии, послеоперационных осложнений и летальности. Значимо отличалась только продолжительность оперативного вмешательства.
Уровень летальности в нашем исследовании, достигающий 11,6% мы объясняем общей тяжестью оперированных больных. Всего с 2004 по 2008 год в институте выполнено 152 ПДР с общим уровнем летальности 6,6% (умерло 10 пациентов).
Несостоятельность ПДА: В литературе только одно рандомизированное контролируемое исследование Taylor S. Riall, Yeo, M.D 2005, сообщает о статистически большем количестве несостоятельностей ПДА и гастростаза при расширенных операциях, а так же более длительном пребывании пациентов в стационаре.
В нашем исследовании при расширенных операциях не отмечено ни одного случая несостоятельности ПЭА, тогда как при стандартных несостоятельность ПДА выявлена у 7(23,3%) больных.
В литературе описываются такие факторы a несостоятельности ПДА как неизмененная паренхима ПЖ, малый диаметр ГПП и оперативная техника наложения анастомоза (Bartoli FG., 1991; Hamanaka Y., 1996; Sato N., 1998; Friess H., 1996; Al. Sharaf Ch., 1997). Нами не обнаружено статистически значимой зависимости между диаметром ГПП (р=0,08), состоянием остающейся паренхимы ПЖ(р=0,8) и частотой несостоятельности ПДА. Не отмечено связи частоты несостоятельности ПДА с до- и послеоперационным уровнем общего белка и альбумина. При неизмененной паренхиме ПЖ несостоятельность зарегистрирована у 2 (9,5%) из 21 пациента и еще у 3(14,2%) пациентов отмечались явления послеоперационного панкреатита, т.е. осложнения при неизмененной паренхиме ПЖ развились у 23,8 % пациентов. При уплотненной ткани у 5(12,8%) из 39 пациентов отмечена несостоятельность ПДА и у 1(2,5%) -послеоперационный панкреатит, т.е осложнения развились у 15,3% пациентов. При неизмененной ткани и узком ГПП из 16 пациентов несостоятельность зарегистрирована у 1(6,2%) и у 3(18,7%) диагностирован панкреатит (частота осложнений - 25%). В нашем исследовании отмечена статистически достоверная связь между типом анастомоза и частотой его несостоятельности(р 0,05). При использовании 2-х рядного терминолатерального панкреатоеюноанастомоза с прицизионным вшиванием протока и однорядного инвагинационного анастомоза конец в конец несостоятельностей не отмечено (табл. 31). Несостоятельность ПДА в зависимости от вида анастомоза. В литературе предлагались различные виды модификаций ПДА. Небольшие модификации, такие как наружное стентирование протока (Biehl Т, 1992), и использование для укрепления анастомоза фибринового клея (Kram НВ, 1991; D Andrea АА, 1994), достоверно не влияют на состоятельность анастомоза. Только одно исследование показало снижение частоты несостоятельности с 29% до 7% при использовании временного наружного дренирования (Roder JD, 1999). Другие исследования не выявили каких либо премуществ при использовании наружного дренирования вирсунгова протока (Gilsdorf RB, 1973; Kingsnorth AN 1994; Matsusue S, 1998). В нашем исследовании наружное дренирование ГПП выполнено только в одном случае, когда на фоне несостоятельности ПДА возникло аррозионное кровотечение из ВБВ, что потребовало разобщения и наружного дренирования ПДА. Ранее несколько авторов сообщили о преимуществах панкреатогастроанастомоза по сравнению с панкреатоеюноанастомозом при ПДР (Delcore R, 1990; Kapur ВМ: 1986; Mason GR, 1995; Icard-Р, 1988). Однако проспективное рандомизированное исследование Yeo et al. (Yeo CJ, 1995) не выявило разницы в частоте несостоятельности при использовании ПГА и ПЭА(12.3% и 11.1%), показав, что опыт хирурга более важен чем тип анастомоза. Некоторыми авторами сообщается о большей частоте несостоятельности ПДА при использовании панкреатоэнтероанастомоза конец- в- бок по сравнению с анастомозом конец в конец в хирургии рака ПЖ (15-17% vs. 3-11%) (Greene BS, 1991; Marcus SG, 1995). Другие исследования не обнаружили различий в частоте несостоятельности при этих видах анастомозов (Crist DW, 1987; Grace PA, 1986; Braasch JW, 1986; Sikora SS, 1995). Friess H. с соавторами в университете Берна выполняли ПЭА конец- в- бок 2-х рядным узловым швом с дополнительными швами между ГПП и слизистой тонкой кишки, с частотой несостоятельности 3% (Pascal О. 1999). Эта техника использовалась при любом диаметре протока и любой консистенции ПЖ. По данным некоторых авторов, при таком типе анастомоза создаются оптимальные условия его заживления (Trede М, 1998; Andivot Т, 1996). В нашем исследовании именно при использовании этих двух видов анастомозов не отмечено несостоятельности ПДА. Объясняя большую частоту несостоятельностей ПДА после расширенных операций, Yeo (2002) предположил, что причиной является отсутствие прикрывающей анастомоз поверхности желудка (все расширенные ПДР в его исследовании сопровождались гемигастрэктомией). По данным нашего исследования вообще не отмечено несостоятельностей ПДА после ГПДР. Из 11 ГПДР в стандартной группе несостоятельность развилась у 2 пациентов(18,1%), а при ППДР у 5 из 19 (26,3%). Так же мы не можем согласиться с предположением этих же авторов о том, что несостоятельности встречаются чаще при мобилизации и резекции тела ПЖ. При расширенной операции ререзекция тела ПЖ для достижения резекции R0 выполнена у 6 (20%) пациентов, а при стандартной операции у 3(10%) пациентов и не у одного такого больного не было несостоятельности ПДА. Внутрибрюшные кровотечения: В нашем исследовании внутрибрюшное кровотечение зарегистрировано у 4 пациентов(6,6%).
По данным литературы, кровотечения после ПДР возникают в 5-16% (Miedema BW, 1992; Rumstadt В, 1998; van Berge Henegouwen MI, 1995; Shankar S, 1989;Meinke WB, 1983). Летальность в случае несостоятельности ПДА сопровождающейся послеоперационным кровотечением составляет 15-58% (Rumstadt В., 1998; van Berge Henegouwen MI., 1995).
Описаны ранние и поздние внутрибрюшные кровотечения после ПДР. Причиной ранних кровотечений являются дефекты хирургической техники (недостаточный гемостаз, особенно при отделении крючковидного отростка).
Существуют три возможные причины позднего кровотечения (Rumstadt В., 1998; de Castro SM., 2005; Reber PU., 1998). Первая - это несостоятельность ПДА ведущая к аррозии стенки сосуда и кровотечению, либо аррозии линии швов, что способствует образованию псевдоаневризмы.
