Содержание к диссертации
Введение
Глава І.Обзор литературы 11
1.1. Современные представления о патогенезе острого флеботромбоза нижних конечностей 11
1.2. Изменения системы гемостаза, реологических свойств крови, повреждение эритроцитов - основные звенья патогенеза острого флеботромбоза 14
1.3. Активация процессов липопероксидации в плазме крови и эритроцитах как составляющая патогенеза флеботромбоза 19
1.4. Современные принципы лечения тромбозов вен нижних конечностей 28
1.5. Антиоксидантная система защиты организма и применение синтетических антиоксидантов в коррекции нарушений процессов перекисного окисления липидов 34
Глава II. Материалы и методы исследования 41
Глава III. Состояние системы гемостаза, интенсивность процессов липопероксидации в плазме крови и эритроцитах, реологические свойства крови при остром экспериментальном флеботромбозе 47
3.1. Динамика показателей системы гемостаза венозной крови при остром тромбофлебите вен нижней конечности 47
3.2. Выраженность эндогенной интоксикации, интенсивность процессов липопероксидации, активность каталазы в плазме крови и эритроцитах при остром тромбозе глубоких вен 56
3.3. Изменения реологических свойств крови при остром экспериментальном флеботромбозе 62
3.4. Корреляционная зависимость между некоторыми показателями системы гемостаза, перекисного окисления липидов и реологических свойств крови 65
Глава IV. Изменения свёртывания и фибринолиза, реологических свойств венозной крови, перекисного окисления липидов в плазме крови и эритроцитах при гепаринотерапии острого венозного тромбоза 69
4.1. Воздействие гепарина на системы прокоагулянтной и фибринолитиче ской активности крови, оттекающей от поражённой конечности при остром флеботромбозе 69
4.2. Интенсивность эндогенной интоксикации, процессов свободно радикального окисления липидов, антиокислительный потенциал плазмы крови и эритроцитов на фоне антикоагулянтной терапии острого флеботром боза гепарином 78
4.3. Влияние традиционной гепаринотерапии на реологические свойства крови при экспериментальной модели острого тромбофлебита 84
Глава V. Динамика изменений в системе гемостаза, реологических свойств крови, интенсивности свободно радикального окисления и антиокислительной активности плазмы крови и эритроцитов при сочетании гепарина и мексидола в лечении экспериментального флеботромбоза 89
5.1. Динамика показателей свёртывания и фибринолиза венозной крови при дополнении традиционной гепаринотерапии мексидолом 89
5.2. Влияние комбинированной терапии на содержание токсинов липидно-белкового происхождения, активность каталазы в плазме крови и эритроцитах при флеботромбозе конечности в эксперименте 98
5.3. Изменение реологических свойств крови под действием антикоагулянтно-антиоксидантной терапии острого флеботромбоза 105
Обсуждение результатов исследования 109
Выводы 130
Практические рекомендации 131
Литература 132
- Современные принципы лечения тромбозов вен нижних конечностей
- Выраженность эндогенной интоксикации, интенсивность процессов липопероксидации, активность каталазы в плазме крови и эритроцитах при остром тромбозе глубоких вен
- Интенсивность эндогенной интоксикации, процессов свободно радикального окисления липидов, антиокислительный потенциал плазмы крови и эритроцитов на фоне антикоагулянтной терапии острого флеботром боза гепарином
- Влияние комбинированной терапии на содержание токсинов липидно-белкового происхождения, активность каталазы в плазме крови и эритроцитах при флеботромбозе конечности в эксперименте
Современные принципы лечения тромбозов вен нижних конечностей
При всей серьезности проблемы неуклонного роста частоты тромботи-ческого поражения вен следует признать, что тактика лечения острых венозных тромбозов еще нестандартизирована как у нас в стране, так и за рубежом. (Савельев B.C., Акчурин Р.С., Бебуришвили А.Г.,2000).
Для лечения больных применяют разнообразные хирургические вмешательства и схемы консервативного лечения. Отсутствие общепринятой системы лечебных мероприятий приводит к частому развитию тромбоэмболии легочных артерий, значительному числу рецидивов тромбоза и постоянному увеличению числа больных тяжелыми формами хронической венозной недостаточности нижних конечностей, вплоть до возникновения трофических язв. (Матюшенко А.А.,Дубровский А.В., Андрияшкин В.В.,2000). На всех этапах лечебной помощи пациентам с венозными тромбозами, которые заключаются во-первых, в ранней и объективной диагностике заболевания, во-вторых, в адекватном лечении и в третьих, в полноценной реабилитации, врач должен предусматривать решение определенных задач. Их хорошо сформулировала известный специалист в области терапии сосудистых заболеваний S. Haas (1999):
1 .Остановить распространение тромбоза.
2. Предотвратить тромбоэмболию легочных артерий, которая угрожает жизни больного в острой фазе и является причиной хронической гипертензии малого круга кровообращения в отдаленном периоде.
3. Не допустить прогрессирования отека и тем самым предотвратить возможную венозную гангрену и потерю конечности.
4. Восстановить проходимость вен с тем, чтобы в последующем избежать развития постгромбофлебитической болезни.
5.Предупредить рецидив тромбоза, который существенно ухудшает прогноз заболевания.
Указанные лечебные задачи решаются с помощью разнообразных средств, применяемых как в стационарных, так и в амбулаторных условиях. Подозрение на тромбоз глубоких вен нижних конечностей, тем более установленный диагноз являются показанием к экстренной госпитализации больного (Крыгин С.Г., Замятин В.В.,2000). Выбор метода лечения при остром тромбофлебите нижних конечностей остается одним из актуальных вопросов современной флебологии. Цель лечения сводится к быстрой ликвидации острого воспалительного процесса, восстановлению венозной гемодинамики и функции пораженной конечности. Принципиально его можно разделить на два способа: хирургический и консервативный. (Кунгурцев В.В., Чиж В.Р., Гольдина И.М.,2000).
Современная тактика хирургического лечения острых тромбозов наряду с активной профилактикой ТЭЛА предусматривает и активные способы восстановления проходимости магистральных вен нижних конечностей, способствующих восстановлению регионарной венозной гемодинамики и предотвращающих развитие тяжелой хронической венозной недостаточности (Дубровский А.В., Капранов С.А., Ан Е.С., Савельев B.C. и др., 2000).
В настоящее время с этой целью при выявлении в процессе проводимого обследования эмбол о опасного (флотирующего ) тромба в зависимости от конкретной клинической ситуации выполняют прямую или катетерную тромбэктомию (Матюшенко А.А, Дубровский А.В и др.2000), чрескожную имплантацию кава-фильтров различной конструкции (Короткое Н.И., Живарев Г.А.,Плеханов В.Г.,2000), перевязку магистральных вен или пликацию нижней полой вены (Васютков В.Я и др.,2000). Дубровским А.В., Капрановым С.А., Ан Е.С. (2000), предлагаются различные варианты хирургической тромбэктомии: 1) расширенная тромбэктомия из подвздошных, общей и поверхностной бедренных вен, подколенной вены, устьев глубокой вены бедра, огибающей вены, большой подкожной вены; 2) частично расширенная тромбэктомия из подвздошных и бедренных вен, устьев глубокой вены бедра и большой подкожной вены, без перевязки поверхностной бедренной вены; 3) парциальная тромбэктомия из подвздошных и общей бедренной вены, также без перевязки поверхностной бедренной вены; 4) частичная тромбэктомия из подвздошных и общей бедренной вены, дополненная перевязкой поверхностной бедренной вены. Однако, в отдаенном периоде некоторым методам присущи серьезные недостатки, такие как тотальные тромбозы инфраренального отдела нижней полой вены ниже зоны парциальной окклюзии (у 26-87% пациентов) (Millward S. et al., 1994; Linsenmaier U. et al., 1998), а также - рецидивы тромбоэмолии легочной артерии (у 2-6% больных) (Ballew К. et al., 1995;PolettiP. et al., 1998).
Г.Р. Аскерханов, С.Г. Адильханов, Г.М. Махатилов, З.Г. Лугуев (2000) предложили оригинальный метод хирургического лечения острых тромбозов магистральных вен нижних конечностей. Больным с острым илео-феморальным тромбозом авторы производили венозную тромбэктомию из внебрюшинного доступа с использованием баллонного катетера. В течение 4 суток послеоперационного периода проводилась непрерывная регионарная инфузия реополиглюкин-гепариновой смеси с добавлением в нее, начиная со 2-х суток, целиазы или стрептазы. Авторы добились восстановления магистрального кровотока в 81% (при использовании бедренного доступа с дробным введением дезагрегантов и антикоагулянтов в послеоперационном периоде венозная гемодинамика восстанавливалась в 65,2%). Активная хирургическая тактика при острых флеботромбозах должна проводится в специализированных флебологических учреждениях (Ивченко О.А., Савельев И.О., Демихов СВ., Ивченко А.О., 2000). В ангиохирургических отделениях может быть выполнена тромбэктомия в случаях сегментарного тромбоза бедренных, подвздошных и нижней полой вен. Вместе с тем при послеоперационных тромбозах глубоких вен нижних конечностей, развивающийся в среднем у 14-59%) больных и приводящий нередко - до 8-11% - к фатальной тромбоэмболии легочной артерии (Пекарский В.Т. и др., 2000), тяжесть состояния больных, обусловленная характером и объемом первичного хирургического вмешательства и сопутствующими заболеваниями, позволяет прибегать к этой процедуре в весьма ограниченном числе случаев (Савельев B.C. и др., 2000). Э.А. Восканян и соавт. (2000) считают, что венозная тромбэктомия показана не более чем у 30-40% больных, поступивших в стационар.
Большинство больных с флеботромбозами поступают в клинику с большим опозданием после безуспешной консервативной терапии, проводимой в поликлиниках или домашних условиях (в среднем, по данным А.В.Дубровского и соавт., 2000, через 12,3 суток от начала заболевания). В.Я. Васютков (2000) связывает это с отставанием клинических проявлений заболевания (на 3-7 дней и более) от истинных сроков возникновения тромбов в глубоких венах. На основании своих наблюдений автор пришел к выводу, что оптимальными сроками для тромбэктомии являются первые 2-5 дней с момента появления признаков тромбоза. Оперативное вмешательство на тромбированном сосуде после 5 дней нерационально, так как не всегда дает эффект из-за интимной связи тромба со стенкой сосуда, и может привести к ретромбозу вены в послеоперационном периоде.
Консервативная терапия показана при дистальных формах тромбоза вен без тенденции к прогрессирующему росту (Кунгурцев В.В., Чиж В.Р., Голь-дина И.М., 2000). Она предусматривает применение тромболитиков, антикоагулянтов, дезагрегантов, спазмолитиков, реологически активных препаратов, венотоников, средств, улучшающих обменные процессы (актовегин, солкосерил), фототерапию, физиотерапию, паравенозные блокады (Пиксин И.Н, Романов М.Д., Телегин А.В.,2000). В последнее время с успехом применяются методы экстракорпоральной гемокоррекции: аутоультрафиолетовое облучение крови (АУФОК), лазерное облучение крови. Основными механизмами лечебного действия используемых методов являются: ускорение венозного оттока по системе коллатералей, неспецифическое противовоспалительное действие, коррекция звеньев Т-клеточного иммунитета, иммуносупрес сорное действие на гуморальный иммунитет, дезагрегационный эффект, нормализация фибринолитической активности крови (Жуков Б.Н. и др., 2000).
С.Г. Крыгин, В.В. Замятин (2000), считают, что у большинства больных флеботромбозом эффективно именно консервативное лечение.
Выраженность эндогенной интоксикации, интенсивность процессов липопероксидации, активность каталазы в плазме крови и эритроцитах при остром тромбозе глубоких вен
Нами изучались также изменения биохимических показателей в плазме венозной крови и эритроцитах при остром флеботромбозе.
На сегодня накоплены достоверные данные о том, что у больных с тяжелой венозной недостаточностью значительно нарушается лимфатический дренаж в субфасциальном пространстве (Whiston R.J., 1994). Так как повышается проницаемость капилляров и посткапиллярных венул для белков при остром флеботромбозе, то, соответственно, увеличивается жидкостная и белковая нагрузка на лимфатические пути (Chaundry H.L. et al., 1997). По мнению, этого автора, если объем ультрафильтрата, образующегося за единицу времени, превышает транспортную емкость лимфатических сосудов, резерв лимфатической помпы истощается и возникает динамическая лимфатическая недостаточность с высоким выбросом, которая проявляется отеками. Hawley et al. (1998) считает, что скорость лимфотока падает вследствие выделения свободных радикалов кислорода нейтрофилами и макрофагами и возникновения асептического воспаления и тромбоза лимфатических путей.
Эти изменения в периферических звеньях лимфатической системы при различной патологии оказываются более ранними и более чувствительными, чем изменения состава крови (Панченков Р.Т. и соавт., 1982; Махров В.И., 1986). Отёк поражённой конечности, по данным наших исследований, развивался в большей или меньшей степени у всех экспериментальных животных, достигал наибольшей выраженности к 5 суткам наблюдения. На стороне поражения в подколенной области пальпировался плотный увеличенный лимфатический узел, визуально больная конечность была увеличена в объёме по сравнению со здоровой.
Развивающиеся при венозной гипертензии изменения реологических свойств крови (увеличение вязкости крови, снижение деформируемости и агрегация эритроцитов, адгезия лейкоцитов) затрудняют диффузный перенос кислорода из крови в ткань (Седов В.М., Лукьянов Ю.В.,2000). В результате гипоксии происходит интенсификация процессов перекисного окисления липи-дов и патологического белкового распада (Дорохин К.М.,Спас В.В.).
Представляется интересным сравнительное исследование в динамике данных явлений в плазме венозной крови и эритроцитах при остром флебот-ромбозе, таких данных в доступной литературе нами не обнаружено.
По результатам наших исследований, в острый период тромбоза глубоких вен выявлялись изменения биохимических показателей в плазме венозной крови и эритроцитах, оттекающих от зоны повреждения(ТаблицаЗ .3 )
Исследования показали, что при остром тромбозе глубоких вен происходит интенсификация процессов свободно-радикального липопереокисления и повышением ферментативной активности. Это подтверждалось следующим.
К 5 суткам течения заболевания концентрация малонового диальдегида в плазме крови увеличилась на 85%, а Fe-индуцированного малонового диальдегида на 122,3% от исходного (Р 0,001).Пик увеличения концентрации малонового диальдегида приходился на 10 сутки острого флеботромбоза. Как видно на рисунке 3.6, к этому сроку наблюдалось увеличение содержания данного токсина в 2,62 раза по сравнению с исходным значением, индуцированного малонового диальдегида - в 2,33 раза (Р 0,001). В отдалённые сроки наблюдениям 15 суткам концетрация данных токсинов удерживалась на высоком уровне - МДА 228,2 % (Р 0.001), а индуцированный МДА на отметке в 222,3% от начального уровня.
Острый флеботромбоз приводил к развитию синдрома эндогенной интоксикации. (Таб.3.3). Содержание молекул средней массы (254 и 280 нм ) нарастало, увеличиваясь к 5 суткам на 8,3% (РО.05), на 9% (Р 0.001),к 10 - на 25% и 18%о (Р 0.01) и достигало максимума к 15 суткам наблюдения на-75% и 40,9% соответственно по сравнению с исходным значением (Р 0,001) (Рис. 3.7)
Исследования показали, что увеличение содержания ТБК-активных продуктов в плазме крови и сопровождалось изменениями активности фермента, отвечающего за защиту организма от токсичных перекисей-каталазы. К 5 суткам эксперимента активность каталазы в плазме крови была ниже исходных данных на 20% (Р 0,05), на 10 день находилась на исходном уровне и повышение активности данного фермента наблюдалось лишь к 15 суткам - на 20% (Р 0,01) от начального уровня (Рис 3.8).
В эритроцитах уровень МДА возрастал к 5 и 10 суткам на 41,4% и 101,3% при РО.001, Fe-МДА на 39,8% и 86,3% (РО.001) соответственно (Таб 3.5) В отдалённые сроки наблюдения, к 15-му дню, содержание ТБК- реагирующих продуктов также удерживалось на достаточно высоком уровне : МДА-185,3% от исхода при РО.001, Fe-МДА -188,3% от данной отметки при Р 0,001 (Рис. 3.6).
В эритроцитах, в отличии от плазмы, уже с самого начала наблюдения происходило достоверное повышение антиокислительной активности: на 5,10 и 15 сутки на 44%, 68% и 144% ( Р 0,001) от уровня исхода соответственно (Рис 3.8).
Эритроциты подвержены кислородному повреждению и токсическому действию свободных радикалов кислорода и продуктов ПОЛ плазмы (Novelli G.P., 1992, Максина А.Г. и др., 1996). Они являются чрезвычайно чувствительными к окислительному стрессу благодаря повышенному содержанию полиненасыщенных жирных кислот (субстрата для ПОЛ) в их мембранах, высокой концентрации кислорода в клетке, гемоглобина и железа, катализи рующих окислительные реакции, а также в связи с невозможностью ресинте-зировать поврежденные структуры (Балашова Т.С. и др., 1996).
Продукты ПОЛ, взаимодействуя с эритроцитарной мембраной, могут нарушать ее структуру и свойства, снижая ее эластичность (Федорова З.Д. и др.,1989; Цыганский А.А., Кваша А.И., 1998) и изменяя проницаемость (Стариков А.В. и др., 1992; Мищук И.И. и др., 1993; Михайлович В.А. и др., 1993), и, накапливаясь в значительных количествах, приводить к лизису клеток (Заводник И.Б. и др., 1995; Гаврилов В.Б. и др., 2000; Stoltz Y., 1982; Redl Н. et al., 1993).
В связи с этим эритроциты отличаются от других клеток рядом особенностей метаболизма, которые прежде всего направлены на защиту структурной организации от вредного воздействия кислорода и его агрессивных радикалов.
Эритроциты обладают мощной антиоксидантной системой (Гуща А.П. и др., 1996; Кумерова А.О. и др., 1996; Микаелян Н.П. и др., 1997), которая включает как антирадикальное звено, так и энзимный механизм защиты (Бобырев В.Н. и др., 1994; Егоров И.В., Слепушкин В.Д., 1999). Эритроциты как носители кислорода имеют весьма высокий уровень активности антиокси-дантных ферментов (каталазы, супероксиддисмутазы, глутатионпероксида-зы) (Климова Л.В. и др., 1999).
СОД дисмутирует супероксидные радикалы до перекиси водорода, повышение ее активности приводит к увеличению концентрации Н2О2 (Сирота Т.В., 1999). В этих условиях возрастает роль каталазы, которая разлагает перекись водорода нерадикальным способом. Каталазе принадлежит главная роль в защите эритроцитов от повреждающего действия Н2Ог (Лынев С.Н., Кен-герли Г.С., 2000; Толкач А.Б. и др., 2000). Кроме того, каталаза инициирует процесс оксигенации гемоглобина за счет кислорода, получающего ускорение от каталазы при разложении перекиси водорода (Сторожук П.Г., Строжук А.П., 1998). особенностью этих клеток является большая концентрация в них антиперекисных ферментов (Кумерова А.О. и др., 1996).
Поэтому, несмотря на нарастание содержания токсинов липидного происхождения, активность каталазы эритроцитов не угнеталась, а наблюдался рост антиокислительного потенциала данных клеток на протяжении всего периода наблюдения.
Учитывая всё это, можно предположить, что наибольшей интенсивности процессы липопереокисления достигают именно к 10 суткам течения экспериментального тромбоза, причём в плазме венозной крови свободно-радикальные реакции протекают с большей выраженностью, чем в эритроцитах. Активизация процессов ПОЛ приводила к срыву компенсаторных возможностей антиокислительной защиты организма. Активность каталазы плазмы крови была угнетена именно в период нарастания содержания спонтанного и индуцированного МДА и повышалась только во время снижения уровня этих продуктов.
Интенсивность эндогенной интоксикации, процессов свободно радикального окисления липидов, антиокислительный потенциал плазмы крови и эритроцитов на фоне антикоагулянтной терапии острого флеботром боза гепарином
В нашей работе показано, что гепарин в некоторой степени влияет на интенсивность процессов липопероксидации в тканях конечности, поражённой острым тромбофлебитом. Подтверждением тому служило достоверное изменение в динамике содержания токсинов белково-липидного происхождения и активности каталазы как в плазме венозной крови, так и в эритроцитах ( Таб 4.5 ).
Содержание малонового диальдегида в плазме крови после 5 дней применения антикоагулянта было ниже контрольного значения на19,6%(Р 0.001), Fe-индуцированного МДА на 33,7%(Р 0.001), после 10 суток лечения на 75,6% и на 19,6% ( Р 0,001) соответственно (Таб.4.5). В отдалённый период наблюдения уровень МДА в плазме снизил контроль на 92,2%, Fe-МДА на 43,4% при Р 0,001 (Рис. 4.7). В целом, динамика содержания ТБК-реактивных продуктов в плазме крови на фоне лечения отличалась от таковой без лечения более интенсивным снижением показателей после 10-х суток наблюдения и значительно более низкими значениями данных токсинов. Однако при применении гепарина мы не наблюдали снижения показателей до уровня исхода.
Гипоксия является провоцирующим фактором в цепи изменений окислительно-восстановительных процессов в клетках тканей пораженной конечности. Происходит перестройка деятельности различных систем клетки, а в случаях глубокой гипоксии происходит распад белка и белково-липидных комплексов, входящих в состав биомембран клеток, различных органов и систем организма (Оболенский СВ. и со-авт., 1991). Промежуточными продуктами распада белка являются молекулы средней массы или среднемолекулярные (Габриэлян Д.И. и со-авт., 1985). По мнению З.А. Тупикова, В.К. Осипович (1990), в процессе ПОЛ среднемолекулярные пептиды защищают ненасыщенные кислоты от деструкции, то есть по сути являются факторами антиок-сидантной защиты организма.
Гепаринотерапия способствовала замедлению процесса распада белков, что подтверждалось снижением концентрации среднемолеку-лярных пептидов (254 нм) в плазме крови к 5 суткам на 8,3% от уровня контроля при Р 0.01, к 10 - была на контрольном уровне (125% от исхода, но статистически не достоверно), к концу периода наблюдения на 58,4% ниже контроля (Р 0,001). Динамика изменения молекул средней массы 280 нм. была схожей: на 5 и 10 сутки показатель был ниже контроля на 9% в обоих случаях при Р 0.001, на 15 -на 27,3% при Р 0,001 (Рис 4.8).
В плазме крови гепарин способствовал восстановлению каталазной активности: на 5 сутки антиокислительный потенциал плазмы крови был ниже исходных данных на 20%, к 10 - на уровне исхода, к 15 суткам эксперимента активность данного фермента была на 40% ниже контрольного значения (РО.01) (Рис. 4.9).
В эритроцитах влияние гепарина на содержание токсичных продуктов липидного обмена выявлялось в целом к середине периода наблюдения, при этом к 5 дню наблюдения уровень МДА был ниже контроля на 12,6% (Р 0.01), Fe-МДА-на 7,6% (РО.01), на 10-е сутки происходило достоверное снижение контроля: МДА на 57,7%, Fe-МДА на 58,8% (РО.001) (Рис.4.9). В дальнейшем, их концентрация стабилизировалась и начала несколько снижаться, но исходного значения не достигала. К 15 дню на фоне лечения эритроциты содержали спонтанного и индуцированного МДА меньше, чем в серии без лечения на 54,4% (РО.001) и 76,5%) (Р 0.001) соответственно.
В эритроцитах к 5 и 10 суткам каталазная активность была выше, чем в группе животных без лечения соответственно на 44% ( Р 0,001) и на 84% (Р 0,001). К окончанию наблюдения под воздействием гепарина антиокислительная активность эритроцитов снижалась в 2 раза по сравнению с контрольным показателем в этот же срок при Р 0,001.(Рис. 4.10).
Можно сделать вывод, что экспериментальное применение гепарина позволило несколько снизить интенсивность процессов патологического белкового распада и липопероксидации, повысить антиокислительный потенциал, что связано с уменьшением ишемии в тканях за счёт улучшения реологических свойств крови и микроциркуляции.
Влияние комбинированной терапии на содержание токсинов липидно-белкового происхождения, активность каталазы в плазме крови и эритроцитах при флеботромбозе конечности в эксперименте
Сочетание препаратов гепарина и мексидола в остром периоде экспериментального флеботромбоза приводило к значительному снижению реакций свободно-радикального окисления в поражённых тканях, чему свидетельствует достоверное снижение содержание ТБК-реактивных продуктов в плазме крови и эритроцитах по сравнению с контрольной группой животных на протяжении всего периода наблюдения.
В наших исследованиях показано, что к 5 суткам содержание малонового диальдегида в плазме крови уменьшалось и по сравнению с исходными данными было выше на 61,1% (Р 0,001). В последующие контрольные сроки наблюдения (10 сутки ) снизилось ещё на 35,3% (РО.001), а к концу периода наблюдения (15 сутки ) было даже ниже исходного уровня на 5,1% (Р 0.001). По сравнению с результатами контрольной группы, содержание малонового ди-альдегида было меньше на 23,9, 137,1 и 133,3% (Р 0.001) соответственно этапам динамического наблюдения (Рис. 5.6).
Количество индуцированного малонового диальдегида в плазме крови к 5 суткам превысило исходный уровень всего на 17,4% (РО.001) и было ниже, чем в группе без лечения на 114,4% (Р 0.001). В дальнейшем показатели приближались к исходным-выше его на 5,5% и меньше на 0,5% на 10 и 15 сутки соответственно (РО.001). По сравнению с контрольными значениями количество Fe-МДА к этим срокам было меньше соответственно на 117% и 122,8% (РО,001) (Рис.5.6).
При дополнении гепаринотерапии препаратом с антиоксидантним механизмом действия титр молекул средней массы (254 и 280 Нм) статистически не достоверно удерживался на исходном уровне на протяжении всего периода наблюдения и был ниже контрольных значений на 8,3%, 25% и 75% (соответственно 5, 10 и 15 сутки, при РО.001 и длине волны 254 Нм.).
Титр среднемолекулярных пептидов длинноволновой фракции ( длина волны 280 Нм.) в группе животных, получавших лечение, был ниже показателей без соответствующей терапии через 5 дней на 9% (РО.001 %), через 10 су-ток-на18% (Р 0,001) и через 15 суток-на 40,9% (Р 0,001).
Активность каталазы плазмы венозной крови, оттекающей от поражённой конечности на всём периоде наблюдения была низкой и не имела достоверных отличий с исходным уровнем. По сравнению с контрольными цифрами через 5 суток активность данного фермента была достоверно выше на 20% (Р 0,001), па 10 сутки достоверных изменений не было и через 15 суток ниже на 20% (Р 0,01).
В эритроцитах уровень МДА на фоне комбинированной терапии (Таб.5.6) уже после пятикратного применения был ниже контроля на 37,8% (РО.001), к середине периода наблюдения приближался к исходу (Р 0.001), к 15 суткам даже на 10,7% (Р 0,01) меньше исходного показателя, по сравнению с результатом контрольной группы ниже на 96% (Р 0.001).
Концентрация Fe-индуцированного МДА в эритроцитах после 10-кратного введения было на 91,6% ниже контроля (Р 0.001) и на 5,3% меньше исхода (РО.001), к конечному этапу наблюдения снизилось ещё на 3,6% (РО.001) (Рис.5.9).
В эритроцитах добавление мексидола способствовало резкому усилению антиокислительного потенциала - уже через 5 суток активность каталазы превысила контрольный показатель на 100% (РО.001), но в дальнейшем к 10 суткам была ниже контроля на 12%, а к 15-почти в 2 раза ниже контрольного показателя в эти же сроки (РО,001) (Рис 5.10).
Приведённые данные показывают, что комбинированная терапия значительно уменьшает интенсивность процессов липопероксидации как в плазме крови, так и в эритроцитах. Об этом говорит снижение содержания ТБК-активных продуктов, наиболее выраженное после 10-кратного введения препарата (в 2 раза к 10 суткам по сравнению с результатами в группе животных без лечения). Снижение концентрации токсинов липидного происхождения сопровождалось повышением антиоксидантного потенциала, прежде всего красных клеток крови, причём пик активности каталазы эритроцитов приходился на 5 сутки исследования, в дальнейшем антиокислительная активность была несколько подавленной. В плазме же венозной крови активность данного фермента находилась на исходном уровне на протяжении всего периода наблюдения. Уровень молекул средней массы обеих фракций, характеризующих как почечную, так и печёночную детоксикационную функцию на протяжении эксперимента также находился на уровне исхода.
Указанные изменения можно объяснить способностью данного препарата нейтрализовать губительное действие на клетки свободных радикалов, оказывать мембранопротекторное действие, и тем самым уменьшать ишемию тканей.
