Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современное состояние проблемы диагностики и лечения сепсиса у хирургических больных , 9
1.1. Этиология и патогенез сепсиса, 11
1.2. Классификация сепсиса, 22
1.3. Микроциркуляторные нарушения при сепсисе , 27
1.4. Клиническая картина хирургического сепсиса, 38
1.5. Прогнозирование нехода сепсиса, 43
1.6. Лечение хирургического сепсиса, 45
Глава 2. Материалы и методы , 59
2.1. Характеристика клинического материала. 59
2.2. Характеристика методов обследования, 67
2.3. Системы балльной оценки полиорганной недостаточности , 68
2.4. Методы лечения пациентов. 70
2.5. Статистические методы обработки результатов исследований, 73
Глава 3. Критерии тяжести системных нарушений у больных с гнойно-воспалительными заболеваниями мягких тканей . 75
3.1. Развитие сепсиса и полиорганной недостаточности у больных с гнойно-воспалительными заболеваниями мягких тканей 75
3.2. Динамика изменения сывороточного альбумина у больных с гнойно-воспалительными заболеваниями мягких тканей , 81
3.3. Динамика изменения сывороточного альбумина при развитии полиорганной недостаточности, 93
3.4. Критерии неблагоприятного течения гнойно-воспалительных заболеваний мягких тканей, 98
Глава 4. Применение сулодексида у больных с гнойно-воспалительными заболеваниями и сепсисом , 108
4.1. Воздействие сулодексида на систему коагуляции при сепсисе, 109
4.2. Влияние сулодексида на проницаемость эндотелия микроциркуляторного русла при сепсисе , 115
4.3. Клиническая эффективность препарата, 123
Заключение, 134
Выводы. 151
Практические рекомендации. 152
Список литературы. 154
- Микроциркуляторные нарушения при сепсисе
- Системы балльной оценки полиорганной недостаточности
- Динамика изменения сывороточного альбумина у больных с гнойно-воспалительными заболеваниями мягких тканей
- Влияние сулодексида на проницаемость эндотелия микроциркуляторного русла при сепсисе
Введение к работе
В последние годы отмечается тенденция к росту числа больных с сепсисом и предсказывается, что эта тенденция сохранится в последующие десятилетия [163, 165, 166, 238, 301]. Это связано со снижением иммунного статуса пациентов вследствие неблагоприятных экологических воздействий и стрессов, широким применением глюкокортикоидов и цитостатиков, увеличением в общей структуре населения лиц пожилого и старческого возраста, онкологических больных и пациентов с сахарным диабетом, а также с увеличением выживаемости пациентов с тяжелыми заболеваниями и, соответственно, ростом количества больных в критических состояниях. Исследования показывают, что сепсис регистрируется у 7-10% пациентов хирургических отделений и у 17% больных, прошедших интенсивную терапию, при этом в 62% случаев он является осложнением госпитальных инфекций [149].
Летальность при сепсисе в течение последних лет практически не изменяется и остается чрезвычайно высокой [53, 96, 131, 135, 230, 242, 318]. В структуре инфекционных заболеваний, приводящих к летальному исходу, сепсис в 90-х годах вышел на 3 место, уступая лишь инфекционным заболеваниям легких и СПИДу [181]. У пациентов реанимационных отделений некоронарного профиля сепсис является лидирующей причиной смерти [163, 218, 277, 295]. При этом средняя длительность нахождения пациентов с сепсисом в ОРИТ около 7 суток, и около 35 дней составляет их пребывание в стационаре. Общие расходы, связанные с лечением септического больного, в 6 раз выше, чем у пациентов без тяжелых инфекционных осложнений. Сепсис как никакое другое заболевание ответственен за чрезмерные расходы здравоохранения [275]. Доля заболеваний кожи и мягких тканей в структуре заболеваний, вызывающих сепсис, за последние 20 лет повысилась до 7% [57].
Таким образом, лечение гнойно-воспалительных заболеваний мягких тканей, протекающих с развитием сепсиса, остается одной из наиболее сложных проблем
хирургии, а поиск новых методов диагностики, оценки тяжести течения и терапии этих заболеваний является весьма актуальным. Перспективы этого поиска напрямую связаны с учетом особенностей патогенеза сепсиса, приводящих к развитию тяжелых системных нарушений [263].
Исходя из вышеизложенного, поставлена цель исследования.
Целью настоящей работы является улучшение результатов лечения больных с гнойно-воспалительными заболеваниями мягких тканей путем коррекции нарушений, связанных с развитием синдрома системной воспалительной реакции.
Для достижения цели поставлены следующие задачи:
Оценить влияние различных факторов на вероятность развития сепсиса и тяжелого сепсиса у больных с гнойно-воспалительными заболеваниями мягких тканей.
Разработать количественные критерии риска развития полиорганной недостаточности и летального исхода у пациентов с гнойно-воспалительными заболеваниями мягких тканей.
Оценить возможности медикаментозной коррекции системных нарушений эндотелиальной проницаемости и «капиллярной протечки» у больных с сепсисом на фоне гнойно-воспалительных заболеваний мягких тканей.
Оценить возможности медикаментозной коррекции системных коагуляционных нарушений у больных с сепсисом на фоне гнойно-воспалительных заболеваний мягких тканей.
Оценить клиническую эффективность препарата сулодексид при различной степени риска развития полиорганной недостаточности у больных с сепсисом на фоне гнойно-воспалительных заболеваний мягких тканей.
Научная новизна
Показана возможность прогнозирования течения гнойно-воспалительных заболеваний мягких тканей с учетом возраста пациента, количества признаков системной воспалительной реакции и тяжести нарушений эндотелиальной проницаемости.
Впервые получены количественные прогностические критерии, позволяющие оценить риск развития полиорганной недостаточности и тяжелого сепсиса у больных с гнойно-воспалительными заболеваниями мягких тканей.
Впервые произведена оценка эффективности использования препарата сулодексид для коррекции системных нарушений в комплексной терапии сепсиса у пациентов с гнойно-воспалительными заболеваниями мягких тканей.
Практическая ценность
Полученные критерии тяжести течения гнойно-воспалительных заболеваний мягких тканей позволяют определить категорию риска развития тяжелого сепсиса у каждого больного и производить обоснованное назначение препаратов, обладающих протективным действием на эндотелий микроциркуляторного русла.
Использование сулодексида в комплексной терапии больных с сепсисом позволяет быстрее купировать системные нарушения эндотелиальной проницаемости и коагуляционного гемостаза, и у части больных предотвратить развитие тяжелого сепсиса. В случаях развития полиорганной недостаточности применение сулодексида позволяет снизить выраженность ее проявлений и улучшить результаты лечения пациентов.
Внедрение результатов работы в клиническую практику
Прогнозирование развития тяжелого сепсиса и назначение сулодексида в комплексной терапии больных с сепсисом внедрены в работу отделения гнойной хирургии и отделений реанимации и интенсивной терапии ПСБ№13 г.Москвы.
Апробация работы
Основные положения и результаты работы были обсуждены на Международном хирургическом конгрессе «Новые технологии в хирургии» 5-7 октября 2005, на XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» 3-7 апреля 2006, на совместной конференции кафедры общей хирургии лечебного факультета РГМУ и сотрудников хирургической службы ГКБ № 13 и МСЧ№1 АМО ЗИЛ 22 февраля 2007 года.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 182 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций.
Библиографический указатель содержит ссылки на 325 источников: 151 отечественных и 174 зарубежных. Иллюстративный материал представлен 25 таблицами и 25 рисунками.
Публикации
По теме диссертации опубликованы 6 печатных работ.
Положения, вынесенные на защиту
Частота развития сепсиса при гнойно-воспалительных заболеваниях мягких тканей зависит от возраста и не зависит от пола пациента. У больных старше 70 лет сепсис развивается в 1,5 раза чаще, чем у более молодых пациентов.
Частота развития полиорганной недостаточности у больных с гнойно-воспалительными заболеваниями мягких тканей зависит от количества признаков синдрома системной воспалительной реакции и возраста пациентов. При этом у больных с сепсисом старше 60 лет относительно редко наблюдается большое количество признаков ССВР, а развитие ПОН характерно на фоне невыраженных проявлений ССВР или даже при синдроме локальной воспалительной реакции.
В качестве дополнительного показателя риска неблагоприятного течения сепсиса может использоваться уровень сывороточной концентрации альбумина, являющийся маркером повреждения эндотелия. Вероятность развития ПОН у больных сильнее коррелирует со степенью снижения сывороточного альбумина, чем с выраженностью классических проявлений ССВР. Оценка степени снижения концентрации альбумина с учетом количества признаков ССВР позволяет определить категорию риска развития тяжелого сепсиса у всех пациентов с гнойно-воспалительными заболеваниями мягких тканей.
4) Риск летального исхода у больных с гнойно-воспалительными
заболеваниями мягких тканей существует только при развитии тяжелого сепсиса.
При этом вероятность летального исхода зависит от тяжести ПОН.
5) Своевременное использование сулодексида при лечении больных с сепсисом позволяет значительно снизить тяжесть системных нарушений и у части больных предотвратить развитие тяжелого сепсиса. У пациентов, имеющих средний и высокий риск развития тяжелого сепсиса, применение сулодексида позволяет снизить летальность и сроки госпитализации.
Автор выражает глубокую признательность коллективу кафедры общей хирургии лечебного факультета (зав. кафедрой проф. Кузнецов Николай Алексеевич) и всем сотрудникам 3 хирургического отделения (зав. отделением К.М.Н. Оболенский Владимир Николаевич) и отделения реанимации и интенсивной терапии № 6 (зав. отделением Скоробулатов Андрей Владимирович) городской клинической больницы №13 (главный врач Аронов Леонид Семенович) за практическую помощь и содействие в реализации поставленных задач.
Микроциркуляторные нарушения при сепсисе
Ранние стадии сепсиса характеризуются гипердинамическим типом кровообращения с увеличением сердечного выброса и низким сосудистым сопротивлением из-за сосудорасширяющего действия медиаторов. К медиаторам, участвующим в повреждении эндотелия и увеличении проницаемости сосудистой стенки, относятся ФНО, ИЛ1,4,6,8, ФАТ, лейкотриены, тромбоксан, гфостагландиньї, интерферон. Привлекаемые цитокинами активированные нейтрофилы выделяют протеолитические ферменты и свободные радикалы, также повреждающие эндотелий [31]. «Капиллярная протечка» в результате увеличения сосудистой проницаемости приводит к перемещению жидкости из сосудистого русла в ткани и гемодинамическим нарушениям [36, 181]. Гипоксия тканей ведет к еще большему прогрессированию эндогенной интоксикации, поддерживая порочный круг. Доказано, что микрососудистые изменения при сепсисе более серьезны у пациентов с летальным исходом заболевания [199].
Таким образом, извращение иммунного реагирования с дисбалансом между провоспалительной и противовоспалительной медиаторными системами приводит к повреждению эндотелия и серьезным микроциркуляторным, реологическим и гемодинамическим нарушениям, нарушению перфузии и, как следствие, повреждению различных тканей и органов [306]. Повреждение микрососудистого эндотелия является важнейшим фактором танатогенеза при сепсисе.
Сосудистый эндотелий охватывает огромную площадь в человеческом теле -около 900 м2, имеет общий вес около 1 кг и выполняет важные функции во взаимодействии тканей и крови. Эндотелий капилляров - динамическая структура, реагирующая на различные стимулы, имеющая многочисленные ферменты и рецепторы к веществам крови и способная к пиноцитозу некоторых белков. Эндотелий является гормонально активной тканью, которую называют «самой большой эндокринной железой» человека. Эндотелиоциты взаимодействуют с белками сыворотки [304] и синтезируют многие вещества, участвующие в регуляции воспаления [300].
В их функции входит: атромбогенность сосудистой стенки, тромбогенность, регуляция адгезии лейкоцитов, регуляция тонуса сосудов, регуляция роста сосудов, участие в иммунном ответе, барьерные функции. Известно, что эндотелиоциты гетерогенны как в сосудах различных органов, так и в пределах одного органа, их фенотип зависит от давления в сосуде, скорости кровотока, его характера, вида экстрацеллюлярного матрикса. Кроме различия непрерывного, фенестрированного и синусоидального эндотелия существуют различия в продукции веществ эндотелиальными клетками.
Эндотелий-зависимая вазодилатация связана с синтезом оксида азота, эндотелиального гиперполяризующего фактора и простациклина и других факторов, вазоконстрикция - с синтезом эндотелина-1 и 20-НЕТЕ. Оксид азота образуется из аргинина NO-синтазами. Существует две конституциональные кальций зависимые -эндотелиальная и нейрональная NO-синтаза и одна индуцируемая - образуется в разных клетках под воздействием цитокинов. Эндотелиальный гиперполяризующий фактор стимулируется брадикинином и ацетилхолином и образуется преимущественно в резистивных сосудах, он более важен в мелких артериолах. Простациклин - метаболит арахидоновой кислоты, образуется в эндотелии под воздействием ЦОГ1 (конституциональный фермент, реагаруюший на напряжение сдвига) и ЦОГ2 (индуцируется в различных клетках цитокинами, ЛПС, гормонами). Рецепторы к простациклину обнаружены только в артериальных сосудах [50].
Вазодилатацию при сепсисе вызывают самые различные вещества. Пуриновые основания (АТФ, АДФ, УТФ, УДФ) стимулируют синтез всех 3 дилататоров (источник - тромбоциты, нейроны, эндотелий), но при этом потенцируют суживающее действие норадреналина. Эндогенные каннабиоиды образуются в больших количествах при активации тромбоцитов и моноцитов и, как считается, активно участвуют в снижении давления при септическом шоке. Цитокины стимулируют образование в эндотелиальных и гладкомышечных клетках адреномедуллина, который является в 10 раз более сильным дилататором, чем простациклин. Калликреин-кининовая система дает при активации несколько дилататоров: в крови образуется брадикинин, а под действием тканевого калликреина - каллидин, он еще сильнее действует на тонус сосудов. Их метаболиты, образующиеся в интерстициальном пространстве, тоже активны. Кинины обладают системным эффектом и играют большую роль при воспалении.
Эндотелины образуются в эндотелии под воздействием адреналина, ангиотензина 2, вазопрессина, тромбина, цитокинов. Они вызывают констрикцию, которая не всегда снимается N0 и другими дилататорами. Эндотелий-зависимым констриктором является также 20-НЕТЕ, под воздействием брадикинина, эндотелина и N0 ее синтез снижается. В эндотелии образуется тромбоксан А2, являющийся констриктором, а также АПФ и ангиотензиноген, последний участвует в образовании ангиотензина 2-4, которые являются констрикторами, ускоряют апоптоз эндотелиоцитов и вызывают выработку ингибитора активатора плазминогена, снижая тромборезистентность.
Эндотелий синтезирует тромбогенные факторы (Виллебранда, ФАТ, АДФ, ТХАг) и атромбогенные факторы (простациклин, оксид азота, эктоАДФаза). Ингибиторы образования тромбина (ингибитор тканевого фактора TFPI, тромбомодулин, протеогликаны) предотвращают избыточное фибринообразование на поверхности сосуда, а также, вместе с плазменными ингибиторами, -внутрисосудистое свертывание. Еще в эндотелии образуются тканевой и урокиназный активаторы плазминогена и их ингибиторы. Благодаря активаторам фибринолиза и протеиназам эндотелиоцитов возможно разрушение базальной мембраны сосуда. Протеолитическая система плазминоген-активатор-ингибитор играет большую роль при сепсисе. Тромборегуляторы действуют не только на гемостаз, но и на проницаемость, тонус сосудов, клеточную пролиферацию. Эндотелиальные тромборегуляторы - тканевый фактор, простациклин, тканевый активатор и ингибитор плазминогена, имеют большой период полураспада и поэтому оказывают системное действие. В физиологических условиях преобладает синтез атромбогенных веществ эндотелием, что обеспечивает тромборезистентность сосудов. Матрикс вокруг эндотелия содержит гепаран-сульфат и другие гликозаминогликаны, они повышают активность антитромбинаЗ и гепарин-кофактора2, ограничивая тромбиногенез. Тромбомодулин - гликопротеин мембраны эндотелия, образует соединение с тромбином, активируя этим протеин С, то есть ингибируя образование тромбина. При воздействии цитокинов происходит экспрессия синтеза тканевого фактора, он запускает внешний путь свертывания. При повреждении сосудистой стенки тромбомодулин отделяется от эндотелия и поступает в кровь. Поэтому степень увеличения тромбомодулина в крови имеет диагностическое и прогностическое значение при претромботических состояниях.
Гемодинамические факторы сильно влияют на тромбогенные и тромборезистентные свойства эндотелия. Больше всего на механосенсоры влияет градиент сдвига, его увеличение стимулирует синтез различных веществ. В реальных условиях действует сразу несколько факторов. Например, ШП и ФНО стимулируют синтез тканевого фактора во всех сосудах, но большие скорости сдвига в артериях одновременно усиливают продукцию его ингибитора и тромбомодулина, то есть риск тромбоза увеличивается только в венах и микрососудах. Эндотелий также является основным регулятором адгезии лейкоцитов. Стимуляция или повреждение эндотелия при воспалении ведут к усилению экспрессии молекул адгезии [50].
Системы балльной оценки полиорганной недостаточности
Критерии А.Ваие использовались для диагностики полиорганной недостаточности (ПОН диагностировалась при наличии дисфункции 2 и более систем):
Сердечно-сосудистая система - САД ниже 90 или среднее АД ниже 70 мм рт. ст. не менее 1 часа при коррекции гиповолемии.
Мочевыделителъная система - мочеотделение менее 0,5 мл/кг/ч не менее 1 часа при коррекции гиповолемии или повышение креатинина в 2 раза выше нормы.
Дыхательная система - РаОгМОг ниже 250 или билатеральные инфильтраты на рентгенограмме или необходимость ИВЛ.
Печень - уровень билирубина выше 20 мкмоль/л в течение 2 суток или уровень трансаминаз вдвое выше нормы.
Система гемостаза - число тромбоцитов ниже 100 тысяч или их снижение на 50% в течение 3 суток.
Метаболическая дисфунщия - рН ниже 7,3, дефицит оснований выше 5,
Лечение больных проводилось в соответствии с современными представлениями об этиологии и патогенезе инфекпионно-воспалительных заболеваний мягких тканей. При локальных инфекциях проводилась необходимая хирургическая обработка и назначалась этиотропная антибактериальная терапия. Лечение больных с сепсисом кроме этого включало необходимую интенсивную терапию и применение различных методов детоксикации. Лечение больных основной группы дополнительно включало медикаментозное воздействие на микроциркуляторное русло - коррекцию дисфункции эндотелия. Ниже приведена схема, иллюстрирующая основные моменты лечения септических больных (схема 1). Схема 1. Современные представления о патогенезе сепсиса позволяют искать пути улучшения результатов лечения сепсиса в нескольких основных направлениях. В настоящее время считается, что генерализованная воспалительная реакция развивается тогда, когда неблагоприятные условия со стороны инвазирующей микрофлоры и макроорганизма вкупе с генетической предрасположенностью приводят к неконтролируемому синтезу провоспалительных медиаторов и их выходу в системную циркуляцию. В условиях дисбаланса провоспалительной и противовоспалительной систем развивается цитокиновая аутоагрессия.
Ключевым моментом является повреждающее действие цитокинов на эндотелий микроциркуляторного русла с повышением проницаемости сосудистой стенки, «утечкой» плазменных белков в интерстиций, стазом, микротромбозами и, в итоге, с тяжелым нарушением тканевой перфузии. Именно нарушение тканевой перфузии приводит к появлению и нарастанию органной дисфункции, а полиорганная недостаточность является главной причиной летальных исходов при сепсисе. Традиционные максимально радикальная хирургическая обработка и адекватная антимикробная терапия позволяют воздействовать на первичное звено патогенеза сепсиса, снижая интенсивность стимуляции лейкоцитов к выработке цитокинов. Влияние на процессы каскадного синтеза цитокинов оказывают различные методы иммунотерапии (применение иммуномодуляторов и противовоспалительных средств). Для снижения уровня цитокинов, уже вышедших в системную циркуляцию, а также уровня токсических метаболитов, нарастание которого сопровождает органные дисфункции, применяются методы детоксикации, в том числе экстракорпоральные. Перспективным представляется воздействие на ключевое звено патогенеза сепсиса - нарушение свойств микрососудистой стенки.
Предполагается, что увеличение капиллярной проницаемости с утечкой белка и развитием тканевого отека могут являться следствием вызванного дисфункцией эндотелиоцитов нарушения продукции орозомукоида и других существенных частей гликокаликса [304]. В норме клетки эндотелия синтезируют гликозоаминогликаны, которые обеспечивают: поддержание отрицательного заряда сосудистой стенки, препятствующего проникновению через нее средних и крупных молекул, связывание и инактивацию биологическиактивных веществ, повреждающих эндотелий (гистамин, серотонин, лизоцим), активацию антитромбиновых факторов, и в результате ингибирование тромбина и адгезии и агрегации тромбоцитов, стимуляцию выделения активатора плазминогена и торможение его ингибитора, подавление пролиферации миоцитов, регуляцию почечной фильтрации, защиту от токсических веществ.
Таким образом, натуральные гликозаминогликаны участвуют в регуляции гемостаза и микроциркуляции, обеспечивают селективную проницаемость сосудов, защиту органов от повреждающего действия токсинов, иммунных комплексов, протеолитических ферментов и пр. Как показывает обзор современной литературы, дисфункции эндотелия при сепсисе во многом связаны с повреждением гликокаликса, поэтому улучшение результатов лечения можно ожидать при применении препаратов гликозаминогликанов, таких как сулодексид.
Сулодексид - специфический гликозаминогликан с высокой тропностью к эндотелию (90% адсорбируется на эндотелии), он состоит из гепариноподобной и дерматан сульфатной фракций 4/1. Гепариноподобная фракция действует на антитромбинЗ, усиливая его тормозящее влияние на циркулирующий тромбин и активированный десятый фактор. Дерматановая фракция действует на кофактор2 гепарина и, следовательно, на тромбин, связанный с фибрином. Антитромботическое действие выраженное, антикоагулянтное - слабое. Через тромбин проявляется антиагрегационное действие сулодексида.
Еще он обладает фибринолитическим действием, снижает уровни фибриногена и ЛПНП, снижая этим вязкость крови и улучшая микроциркуляцию, подавляет пролиферацию и миграцию миоцитов и сохраняет целостность базальной мембраны, усиливает синтез простациклина, уменьшает продукцию экстрацеллюлярного матрикса, обладает нефропротективным действием, влияет на синтез различных эндотелиальных факторов, уменьшает связывание эндотелия с прокоагулянтами и действие повреждающих факторов. Сулодексид в 2 раза уменьшает количество десквамированных эндотелиоцитов при повреждении и снижает проницаемость капилляров [7,50,141].
Динамика изменения сывороточного альбумина у больных с гнойно-воспалительными заболеваниями мягких тканей
Хорошо известно, что концентрация сывороточного альбумина снижается при тяжелых гнойно-воспалительных заболеваниях, в связи с чем альбумин принято относить к отрицательным реактантам острой фазы воспаления. Этот белок, 60% которого находится в тканях, вьшолняет в организме множество функций. Он на 80% обеспечивает онкотическое давление, транспортирует биологически-активные, минеральные и лекарственные вещества и липиды, обладает буферными и антиоксидантньми свойствами, влияет на вязкость крови и агрегацию тромбоцитов, участвует в регуляции проницаемости и процессах репарации [3, 4, 36, 222, 279]. Во многих работах показано, что степень снижения концентрации сывороточного альбумина является высоко-информативным прогностическим показателем, позволяющим оценить тяжесть заболевания [36,78,108,110,112 -114,221].
Между тем убедительные данные о причинах и механизмах потери альбумина крови при гнойно-воспалительных заболеваниях пока отсутствуют. Длительное время считалось, что главной причиной является уменьшение синтеза и увеличение разрушения альбумина в условиях преобладания катаболических процессов, хотя синтез печеночных белков при воспалении, напротив, возрастает, а о конкретных механизмах разрушения альбумина пока нет точных данных. Так как один из главных объектов воздействия медиаторов воспаления это сосудистая стенка, системное повышение ее проницаемости для протеинов, вероятно, является таким же характерным признаком ССВР, как лихорадка, тахикардия, тахипноэ и лейкоцитоз. А чем сильнее действие провоспалительных медиаторов, приводящее при сепсисе к аутоповреждению организма, тем выше проницаемость микрососудов для альбумина, и тем большее его количество перераспределяется из циркуляции в ткани с соответствующим снижением концентрации в сыворотке крови. Перераспределение альбумина изучается довольно давно [36,215,221,266].
В связи со сказанным выше изменение концентрации сывороточного альбумина должно отражать степень нарушения проницаемости микроциркуляторных сосудов и являться индикатором выраженности системной воспалительной реакции. При прогрессировании ССВР увеличение проницаемости микрососудов приводит к увеличению выхода альбумина в ткани, лимфатическая система «не успевает» возвращать его в кровеносное русло, и концентрация в сыворотке снижается. При стихании ССВР прекращается усиленный выход альбумина в ткани, лимфатическая система постепенно возвращает альбумин в сосудистое русло, его сывороточная концентрация восстанавливается.
Таким образом, если связь выраженности ССВР и изменения концентрации альбумина сыворотки существует и независима от направления изменений, то есть повышение концентрации альбумина при стихании ССВР происходит также, как и ее понижение при прогрессировании ССВР, то это является доказательством выдвинутого предположения. Быстрое восстановление сывороточной концентрации означает отсутствие значимого повышения необратимого катаболического разрушения альбумина при воспалении. Не исключено, что перераспределение альбумина между кровью и тканями при воспалении может играть неизвестную пока положительную роль. Отрицательные стороны хорошо известны, это снижение онкотического давления, ОЦК и пр.
Для проверки предположения о том, что альбумин является индикатором тяжести системной воспалительной реакции, была исследована связь между выраженностью общепринятых критериев ССВР и степенью снижения сывороточной концентрации альбумина при различном течении и исходе гнойно-воспалительных заболеваний у пациентов первой группы. Кроме измерения температуры, ЧСС, ЧДД, лейкоцитов и формулы крови в динамике заболевания, производилось определение концентрации сывороточного альбумина с помощью флуоресцентного теста. Всего у 140 пациентов было произведено 350 измерений концентрации альбумина.
В таблице 3.2.1 представлены величины коэффициентов корреляции между численным значением каждого из признаков ССВР и величиной сывороточной концентрации альбумина. В подавляющем большинстве случаев при регистрации признака наблюдалось превышение показателем граничного значения (температура выше 38С и лейкоциты выше 12" 109 в литре). Температура ниже 36С имела место в 6 случаях (у 3 пациентов) и лейкоциты ниже 4 109 в литре - всего в 3 случаях (у 3 пациентов), поэтому отклонение показателей ниже граничных значений не оказало заметного влияния на вычисленные коэффициенты корреляции.
Хорошо видно, что у любого из показателей, определенная величина которых является признаком ССВР, отсутствует сильная корреляция с величиной концентрации альбумина. Однако, принятые в клинике критерии состояний, связанных с сепсисом, учитывают не изменение величин этих показателей, а количество таких измененных признаков независимо от того, насколько каждый из них превышает граничное значение. Поэтому был вычислен коэффициент корреляции между количеством имеющихся у пациентов признаков ССВР (от 0 до 4 возможных) и концентрацией сывороточного альбумина по всей группе обследованных больных. Он оказался равен -0,7 ± 0,04. Величина t равна 18,42, поэтому с уровнем значимости р 0,001 можно утверждать, что существует сильная обратная корреляционная связь количества имеющихся у пациентов признаков ССВР с уровнем концентрации альбумина сыворотки.
Эта корреляция выявляется не только при рассмотрении всей группы, но и на отдельных пациентах. Индивидуальные коэффициенты корреляции больных, обследованных несколько раз в процессе развития заболевания, в 57% случаев по модулю выше 0,7 (то есть корреляция является сильной), причем в 24% случаев выше 0,9. Итак, в целом по группе больных с гнойно-воспалительными заболеваниями мягких тканей корреляция альбуминовой концентрации с количеством признаков ССВР достаточно сильная. Однако если выделить подгруппу пациентов с летальным исходом заболевания, то в ней коэффициент корреляции совсем мал (-0,17±0,11), и концентрация альбумина, как правило, снижена очень сильно даже в тех случаях, когда количество признаков ССВР не велико. То есть особенностью пациентов с летальным исходом гнойно-воспалительных заболеваний является сильное падение концентрации альбумина уже при малом количестве признаков ССВР (рис. 3.2.1).
Влияние сулодексида на проницаемость эндотелия микроциркуляторного русла при сепсисе
В главе 3 было показано, что уровень сывороточного альбумина может служить косвенным показателем степени системных нарушений у больных с сепсисом. Поэтому при сравнении с контрольной группой анализировались как клинические результаты лечения, так и динамика сывороточного альбумина в основной группе. Для корректности сравнения все пациенты были разбиты на подгруппы в зависимости от степени риска развития тяжелого сепсиса. В главе 3 были получены критерии оценки риска развития ПОН у пациентов с гнойно-воспалительными заболеваниями мягких тканей, и было выделено 3 категории риска. Для пациентов с уже развившимся сепсисом это следующие категории:
1 категория - риск развития тяжелого сепсиса минимален
- если весь срок заболевания концентрация альбумина остается выше 28 г/л 34 г/л.
2 категория - имеется риск развития тяжелого сепсиса
- если при возрасте до 60 лет в любой срок заболевания регистрируется 4 признака ССВР,
- если в любой срок заболевания концентрация альбумина падает ниже 28-34 г/л и вплоть: до 20 г/л при отсутствии признаков ССВР, до 16 г/л при 1-2 признаках и до 14 г/л при 3 признаках ССВР.
3 категория - очень высокий риск развития тяжелого сепсиса
- если при возрасте старше 60 лет в любой срок заболевания регистрируется 4 признака, а при возрасте старше 70 лет - 3 признака ССВР,
- если в любой срок заболевания концентрация альбумина ниже 20 г/л при отсутствии признаков ССВР, ниже 16 г/л при 1-2 признаках и ниже 14 г/л при 3-4 признаках ССВР.
При этом риск летального исхода имеется у всех пациентов с развившейся полиорганной недостаточностью, группу особо высокого риска формируют больные с суммой баллов по SOFA 6 и более.
Полученные критерии могут быть использованы на любом сроке, прошедшем с начала заболевания. Естественно, что в ходе прогрессирования патологического процесса категория риска у конкретного пациента может меняться. Например, пациент, имевший в начале заболевания 2 категорию риска, при неэффективности лечения, дальнейшем прогрессировании перфузионных нарушений и снижении сывороточного альбумина может перейти в 3 категорию риска. Поэтому для сравнения групп, в лечении которых использовались разные методы, необходимо ориентироваться на категорию риска, определенную в начале заболевания - до того, как проявятся эффекты этих методов. У большинства пациентов основной группы сулодексид начинали применять в течение первых 3 суток заболевания, поэтому для сравнения между собой пациенты обеих групп были разбиты на подгруппы в соответствии с категорией риска, определенной в течение первых 3 суток.
В основной группе «утяжеление» категории риска в ходе заболевания по сравнению с категорией, определенной в первые 3 суток, произошло у 6 больных (у 5 категория изменилась с первой на вторую и у 1 - со второй на третью) - это 16,2% пациентов. В контрольной группе - у 8 пациентов (у 3 категория изменилась с первой на вторую и у 5 - со второй на третью), это 16,7% пациентов - такой же процент, как и в основной группе. В таблице 4.2.1 приведена характеристика сравниваемых подгрупп. Различия основной и контрольной групп каждой категории риска по всем показателям возрастного и полового состава являются недостоверными. На рис. 4.2.1 представлена динамика сывороточной концентрации альбумина в ходе заболевания у больных 1 категории риска основной и контрольной групп.
Хорошо видно, что исходная средняя концентрация альбумина в основной группе ниже, чем в контрольной, на 5,5 г/л (при использовании критерия Стьюдента разница достоверна, Р 0,05). Динамика изменений концентрации альбумина в обеих группах совершенно одинакова. Ее значение остается практически на одном уровне в течение всего заболевания: это величина, близкая к нижней границе нормы в основной группе и нормальная величина в контрольной группе. На одном уровне остается и разница средних значений между группами. В контрольной группе только 1 раз, а в основной группе 4 раза у пациентов в различные дни регистрировались значения концентрации альбумина незначительно ниже 30 г/л. Таким образом, у пациентов 1 категории - с минимальным риском развития тяжелого сепсиса, и без применения сулодексида не происходило существенного снижения альбумина. А применение сулодексида никак не повлияло на динамику его изменений.
На рис. 4.2.2 представлена динамика сывороточной концентрации альбумина в ходе заболевания у больных 2 категории риска основной и контрольной групп. Здесь исходная средняя концентрация альбумина в основной и контрольной группе не имеет достоверных различий. Но если в контрольной группе среднее значение концентрации альбумина остается примерно на одном уровне в течение всего заболевания, то в основной группе оно минимально на 3-4 сутки (25,3±0,7 г/л) и начинает повышаться к 5 суткам заболевания.
Динамика сывороточной концентрации альбумина в ходе заболевания у больных 2 категории риска основной и контрольной групп.
Использование парного критерия Стьюдента позволяет утверждать, что уже на 5-7 сутки значения концентрации альбумина в основной группе достоверно повышаются по сравнению со значениями в предьщущие четверо суток (р 0,03). Соответствующее изменение средних значений составляет 3 г/л, а 95%-й доверительный интервал для этого изменения: 0,5-5,5 г/л. К 8 суткам среднее значение концентрации альбумина в основной группе повышается еще на 3 г/л, а на
3 неделе заболевания почти достигает нормы, принимая значение 32±1 г/л. Дисперсионный анализ показывает наличие различий между значениями концентрации альбумина в основной и контрольной группе (р 0,05). Применение множественного сравнения с использованием критерия Стьюдента и поправки Бонферрони позволяет утверждать, что различия средних значений концентрации альбумина в группах достоверны начиная с 8-14 суток и до конца лечения (р 0,05). На 8-14 сутки разница средних составляет 7 г/л, ее 95%-й доверительный интервал: 3,8-10,8 г/л - превышает величины стандартных отклонений.
Таким образом, при применении сулодексида наблюдается устойчивый и клинически значимый рост сывороточной концентрации альбумина, средние значения которой становятся достоверно выше, чем в контрольной группе, со 2 недели лечения. При этом в контрольной группе положительная динамика отсутствует вовсе, и даже на 4 неделе лечения концентрация альбумина остается очень низкой, ее среднее значение - всего 24,6±2 г/л
