Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современные методы лечения первично-генерализованного рака яичников и его рецидивов 14
1.1. Введение 14
1.2. Прогностические факторы у больных первично-генерализованным раком яичников и его рецидивами 15
1.3. Комбинированное лечение первично-генерализованного рака яичников и его рецидивов 21
1.3.1. Роль хирургических вмешательств в комбинированном лечении первично-генерализованного рака яич-ников и его рецидивов 22
1.3.2. Лекарственное лечение первично-генерализованного рака яичников и его рецидивов 35
1.4. Резюме 41
Глава 2. Общая характеристика больных, методы исследования и лечения 44 '
2.1. Общая характеристика больных 44
2.2. Методы исследования 54
2.3. Общий дизайн исследования и статистическая обработка информации 58
2.4. Методы лечения 61
Глава 3. Влияние клинических и морфологических факторов на выживаемость больных первично-генерализованным раком яичников 69
3.1. Дизайн исследования и стратификация групп 69
3.2. Влияние клинических и морфологических факторов на выживаемость больных первично-генерализован ным раком яичников 76
3.3. Резюме 82
Глава 4. Эффективность программ комбинированного лечения первично-геітерализованного рака яичников 83
4.1. Дизайн исследования и стратификация групп 83
4.2. Эффективность комбинированного лечения первично-генерализованного рака яичников 91
4.2.1. Эффективность стандартного комбинированного лечения и химиотерапии первично-генерализованного рака яичников 91
4.2.2. Эффективность комбинированного лечения с нео-адъювантной химиотерапией у больных первично-генерализованным раком яичников 99
4.2.3. Эффективность различных объемов хирургических вмешательств при первично-генерализованном раке яичников 107
4.3. Прогностические факторы при первично-генерализованном раке яичников 118
4.4. Резюме 121
Глава 5. Лекарственная терапия первично-генерализованного рака яичников 124
5.1. Дизайн исследования и стратификация групп 124
5.2. Эффективность химиотерапии и выживаемость больных при различных схемах лекарственного лечения первично-генерализованного рака яичников 126
5.3. Эффективность химиотерапии у больных первично-генерализованным раком яичников с различной локализацией метастазов 134
5.4. Резюме 137
Глава 6. Лечение рецидивов первично-генерализованного рака яичников 138
6.1. Дизайн исследования и стратификация групп 138
6.2. Эффективность комбинированного лечения и особенности хирургических вмешательств при рецидиве первично-генерализованного рака яичников 141
6.3. Прогностические факторы выживаемости при рецидиве первично-генерализованного рака яичников 149
6.4. Резюме 159
Заключение 160
Выводы 175
Практические рекомендации 178
Список литературы 180
Приложение: статистические данные литературного обзора и их анализ 219
- Прогностические факторы у больных первично-генерализованным раком яичников и его рецидивами
- Дизайн исследования и стратификация групп
- Дизайн исследования и стратификация групп
- Дизайн исследования и стратификация групп
Введение к работе
Актуальность темы
Заболеваемость злокачественными новообразованиями яичников остается высокой и занимает третье место в структуре онкогинекологическои патологии [26,31,32]. В мире малигнизированные опухоли яичников диагностируются у 9-17 на 100 тыс. женщин в год. В России в 2006 г. стандартизированный показатель заболеваемости злокачественными опухолями яичников составил 10,73 на 100 тыс. населения [31]. Максимальная заболеваемость наблюдается в индустриально развитых странах, за исключением Японии [60]. Наибольшая заболеваемость злокачественными опухолями яичников наблюдается в Дании, что составляет 16,1 на 100 тыс. женщин, Латвии и Исландии - 15,8 на 100 тыс.; наименьшая в Египте - 1,2, Мали - 1,6 и Конго - 2,0 [32]. Эпидемиологические исследования показывают, что за последние десятилетия отмечается неуклонный рост заболеваемости малигнизированными опухолями яичников. Среднегодовой темп прироста заболеваемости раком яичников в России составляет 1,58 [31].
Несмотря на внедрение современных методов лечения, летальность при раке яичников занимает первое место в структуре смертности от онкогинеколо-гических заболеваний [26,32]. На первом году с момента установления диагноза умирает 27,4% больных [62]. Стандартизированный показатель смертности при малигнизированных опухолях яичников в России в 2006 г. составил 5,84 [31].
Прошедшее десятилетие характеризуется бурным развитием диагностических технологий, основанных на современных достижениях науки в различных отраслях. Стандартной практикой стало определение опухолевых маркеров, молекулярная диагностика, ультразвуковые исследования, компьютерная, магнитно-резонансная и позитронно-эмиссионная томография, различные изотопные методы исследования [4,6,15,33,48,50,57,69,70,74,164,280]. Несмотря на проведение диспансерного наблюдения, доступность для населения современ ных методов диагностики, у значительного числа больных злокачественными опухолями яичников заболевание выявляется в IV стадии. По данным различных Национальных баз и онкологической отчетности, первично-генерализованный рак яичников диагностируется в 21,6-30% случаев [2,26,32,54,62,91]. В России этот показатель в 2007 г. составил 21,6%о [62]. В исследовании W. Janni и соавт. (2000) показано, что даже при I-III стадии рака яичников в 30% случаев выявляются отдаленные микрометастазы в костном мозге, что еще в большей степени увеличивает удельный вес больных первично-генерализованным раком яичников [104]. Значительное число больных первично-генерализованным раком яичников обусловлено отсутствием скрининговой программы для населения. Такие методы диагностики, как определение опухолевого маркера СА-125, трансабдоминальное и влагалищное ультразвуковое исследование, бимануальное исследование, не показали себя достаточно специфичными для того, чтобы по отдельности или в комбинации использоваться для скрининга рака яичников. Их предположительная ценность при ранних ста- { днях заболевания составляет 9,8% [41]. При профилактических осмотрах рак яичников выявляется у 7,7-10,4%) пациенток [32,62].
В связи с этим разработка методов лечения первично-генерализованного рака яичников остается актуальной проблемой современной онкогинекологии.
Проблема лечения рака яичников IV стадии имеет и большое социальное значение для общества сегодняшнего дня и будущих поколений. Рак яичников IV стадии приводит к нетрудоспособности, нередко - к инвалидизации, навсегда лишает женщину радости нового материнства [39]. Летальный исход матери не может остаться бесследным для психики ребенка и семьи в целом [3,14,24].
Если эту же проблему рассматривать с точки зрения фармакоэкономики, то можно отметить, что программы лечения рака яичников являются одними из дорогостоящих [262,334].
Для лечения рака яичников применяется различные методы. В последнее десятилетие широко применяются комбинированное и комплексное лечение, сочетающее хирургические вмешательства различных объемов с химио- и лучевой терапией [8,11,13,37,66].
В настоящее время имеются тенденции к изменению общепринятых объемов хирургического вмешательства при раке яичников [49,51,53]. При распространенном раке яичников все чаще встречаются сведения, свидетельствующие о целесообразности выполнения комбинированных и расширенных операций [1,7,8,44,46,83,85,140]. В то же время в ряде научных исследований не выявлено повышения эффективности лечения при увеличении объема хирургических вмешательств у этой группы больных [78,102,143,266,311]. Оценка роли оперативного лечения первично-генерализованного рака яичников не однозначна до настоящего времени [27,36,96,271]. Известно, что оптимальная циторедуктив-ная операция увеличивает показатели выживаемости больных раком яичников, но не у всех больных при IV стадии заболевания она выполнима [1,8,44,46,140,148,149,150,204,283,310]. Кроме того, даже при выполнении оптимальной циторедуктивной операции отдаленные метастазы могут являться причиной дальнейшего прогрессирования болезни [147].
Химиотерапия является одним из основных компонентов лечения рака яичников [66,73,281], а при противопоказаниях к операции — основным методом лечения [36,96]. Значение химиотерапии в настоящее время возрастает вследствие внедрения в клиническую практику новых противоопухолевых препаратов, применения различных модификаторов и физических методов воздействия, повышающих чувствительность опухоли к цитостатикам [21,35,55,72, 153,161].
Таким образом, одним из путей повышения эффективности лечения первично-генерализованного рака яичников и его рецидивов является комбинирование различных методов, обусловливая тем самым локальное и системное воздействие на опухоль [27,36,37,74,96].
Основной причиной летальности больных раком яичников является рецидив заболевания с развитием опухолевой интоксикации и нарушением функции жизненно важных органов вследствие поражения их метастазами [58]. При IV стадии заболевания отдаленные метастазы присутствуют у всех больных изначально. Это создает дополнительные трудности при выборе лечебных программ и не позволяет полностью экстраполировать методы лечения распространенного рака яичников для этой категории пациенток. Кроме того, у значительного числа больных IV стадией заболевания имеются опухолевая интоксикация, белково-энергетическая недостаточность, снижение неспецифической резистентности, нарушения психической деятельности, что дополнительно ограничивает применение стандартных программ при лечении первично-генерализованного рака яичников [11].
Таким образом, современная проблема лечения больных первично-генерализованным раком яичников обусловлена несколькими аспектами:
1. Высокая летальность у больных первично-генерализованным раком яичников.
2. Наличие у данной категории больных ряда специфических особенностей, ограничивающих использование стандартных программ лечения рака яичников.
3. Отсутствие единого мнения в оценке значения оперативных вмешательств и, соответственно, комбинированного лечения у этой группы больных.
4. Существование противоречивых оценок эффективности таксаносодер- жащих схем при лечении распространенного рака яичников.
5. Наличие высокой частоты рецидивов у больных первично- генерализованным раком яичников и отсутствие единых позиций при выборе тактики лечения данной патологии.
Цель работы: на основании комплексной оценки состояния больных и изучения эффективности современных противоопухолевых программ, разработать научно обоснованную тактику лечения первично-генерализованного рака яичников и его рецидивов в целях повышения выживаемости больных и улучшения ближайших результатов лечения.
Задачи исследования:
1. Изучить влияние клинических и морфологических характеристик на отдаленные результаты лечения первично-генерализованного рака яичников.
2. Сравнить эффективность различных программ лечения первично-генерализованного рака яичников.
3. Изучить особенности хирургических вмешательств у больных раком яичников IV стадии.
4. Оценить результаты комбинированных операций и определить их роль в лечении рака яичников с отдаленными метастазами.
5. Сравнить эффективность различных режимов химиотерапии при лечении рака яичников IV стадии.
6. Оценить эффективность программ комбинированного лечения и химиотерапии рецидива первично-генерализованного рака яичников.
7. Выявить особенности хирургических вмешательств при рецидиве рака яичников IV стадии.
8. Определить прогностическое значение клинических и морфологических факторов у больных раком яичников IV стадии и его рецидивами.
Научная новизна
. 1. Для изучения компенсаторных возможностей организма больных первично-генерализованным раком яичников впервые в комплекс обследования включена оценка системы адаптационных реакций. Выявлено, что в 66,7% случаев первично-генерализованного рака яичников и в 69,2% при рецидиве, заболевание сопровождается развитием реакции стресса.
2. В однородной группе больных первично-генерализованным раком яичников при изучении результатов различных методов лечения доказано, что при проведении комбинированного лечения с неоадъювантной химиотерапией по сравнению со стандартными программами достигается наиболее высокая общая выживаемость и выживаемость без прогрессии опухоли. Это позволило рекомендовать данную программу в качестве первой линии лечения рака яичников IV стадии.
3. На основании комплексного обследования больных и изучения отдаленных результатов лечения впервые показано, что статус ECOG и локализация отдаленных метастазов определяют эффективность комбинированных операций при первично-генерализованном раке яичников.
4. На основании вновь выявленных факторов, влияющих на эффективность лечения, сформулированы показания к выполнению комбинированных хирур- і гических вмешательств у больных раком яичников IV стадии. Данные объемы хирургических вмешательств увеличивают выживаемость больных при статусе ECOG не более 2, отсутствии метастазов в печени и возможности выполнения оптимальной циторедуктивной операции.
5. Получены новые данные о причинах равноэффективности стандартного комбинированного лечения и химиотерапии первично-генерализованного рака яичников. Показано, что отсутствие статистически значимых различий в отдаленных результатах этих двух лечебных программ обусловлено низкой частотой выполнения первичных оптимальных циторедуктивных операций (32,4%) при проведении комбинированного лечения и отсутствием данных о чувствительности опухоли к химиотерапии.
6. Среди изученных критериев, впервые доказана прямая сильная коррелятивная связь между объективным ответом опухоли на неоадъювантную химио терапию и эффективностью комбинированного лечения рака яичников IV стадии.
Практическая значимость
Предложена тактика лечения рака яичников IV стадии, обладающая наибольшей эффективностью и возможностью применения в лечебно-профилактических учреждениях. Определены показания к комбинированным операциям при раке яичников IV стадии. Выявлены особенности хирургических вмешательств у больных раком яичников IV стадии, позволяющие планировать работу операционных и анестезиологических бригад.
Реализация результатов исследования
Основные положения диссертации и предложенные методики используются при лечении больных первично-генерализованным раком яичников в ФГУ і «Главный военный клинический госпиталь им. Н.Н. Бурденко МО РФ», ФГУ \ «Российский научный центр рентгенорадиологии Росмедтехнологий», в учебном процессе на кафедре онкологии ГИУВ МО РФ, на кафедре женских болезней и репродуктивного здоровья ИУВ ФГУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова»
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
Комбинированное лечение с неоадъювантной химиотерапией является оптимальной программой лечения первично-генерализованного рака яичников.
Комбинированные операции у больных раком яичников IV стадии с распространением на органы брюшной полости увеличивают выживаемость больных при статусе ECOG не более 2, отсутствии множественного метастатического поражения печени и возможности выполнения оптимальной циторедуктив-ной операции.
Таксаносодержащие схемы химиотерапии являются наиболее эффективными в первой линии лечения рака яичников IV стадии. Объективный ответ опухоли на неоадъювантную химиотерапию имеет прямую корреляцию с эффективностью комбинированного лечения больных первично- генерализованным раком яичников.
При лечении рецидивов первично-генерализованного рака яичников программы комбинированного лечения и химиотерапии равноэффективны по критерию выживаемости.
Апробация диссертации
Материалы диссертации доложены и обсуждены на: научно-практической конференции акушеров-гинекологов ФГУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова» (Москва, 2005); VI Всероссийском съезде онкологов (Ростов-на-Дону, 2005); научно-практической конференции «Актуальные проблемы клинической онкологии» (Москва, 2005); секции онко-гинекологии I Международного конгресса «Репродуктивная медицина» (Москва, 2006); научно-практической конференции «Оптимизация акушерско-гинекологической помощи в военно-медицинских учреждениях Московского региона» (Москва, 2006); межкафедральном совещании кафедр: женских болезней и репродуктивного здоровья; хирургии с курсами урологии, травматологии и ортопедии Института усовершенствования врачей ФГУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова Росздрава», онкологии Государственного института усовершенствования врачей МО РФ (Москва, 2007); межкафедральном совещании кафедры онкологии и кафедры хирургии Государственного института усовершенствования врачей МО РФ (Москва, 2008).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 45 печатных работ, из них 13 — в журналах, рекомендованных ВАК, оформлено и внедрено рационализаторское предложение.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 234 страницах машинописного текста и состоит из введения, 6 глав (обзор литературы, описание материала и методов исследования, собственные результаты и их обсуждение), заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы из 334 источников (77 отечественных и 267 иностранных авторов), приложения. Работа иллюстрирована 58 таблицами и 74 рисунками.
Прогностические факторы у больных первично-генерализованным раком яичников и его рецидивами
Под термином «прогностические факторы» подразумеваются признаки, которые коррелируют с выживаемостью независимо от лечения и используются для определения группы пациентов, нуждающихся в дополнительном системном лечении. «Предсказывающие факторы» (predictive factors) коррелируют с ответом на лечение независимо от прогноза [9, 96].
В настоящее время выделено достаточное число прогностических факторов у больных раком яичников.
Наиболее важными благоприятными факторами прогноза для больных раком яичников являются: заболевание в нераспространенной стадии, молодой возраст, хороший общесоматический статус, высокая степень дифференциров- , ки опухоли, небольшой объем первичной опухоли до начала лечения, отсутствие асцита, оптимальный размер резидуальной опухоли после выполнения первичной циторедуктивной операции, любой гистологический тип, кроме свет-локлеточной или слизеобразующей аденокарциномы [38,185,255,316,337].
Возрастной аспект в прогнозе заболевания представляется весьма важ- , ным фактором [138]. Однако при IV стадии рака яичников сведения о влиянии возраста на выживаемость достаточно противоречивы. По данным Е. Stoeckle и соавт. (2004), возраст является независимым фактором прогноза общей выживаемости при II 1-ІV стадии злокачественных опухолей яичников [300]. Возраст менее 65 лет рассматривается как один из признаков, определяющих общую выживаемость больных IV стадией рака яичников [131]. В то же время в крупном многоцентровом исследовании из 225 больных с IV стадией рака яичников показано, что возраст не влиял на отдаленные результаты лечения [80]. Аналогичные результаты были получены и в других работах с однородными исследуемыми группами, включающими только IV стадию заболевания [329, 342].
Интересные данные о влиянии возраста на общую выживаемость были получены J. Chan и соавт. (2003). В этом исследовании, включающем больных с III-IV стадией рака яичников, показано, что группа в возрасте до 45 лет имеет лучшую выживаемость по сравнению с больными старше 45-летнего возраста. Однако при исключении из исследуемой группы пациенток с IV стадией заболевания различия в выживаемости становятся еще более значимыми [121]. Это свидетельствует о меньшей прогностической роли возраста для больных с IV стадией рака яичников по сравнению с другими стадиями заболевания. G. Во-zas и соавт. (2006) на основании изучения влияния возраста на выживаемость у 591 больной гетерогенной исследуемой группы больных распространенным ра- ком яичников делают вывод, что более высокая выживаемость в возрасте до 40 лет может быть связана с хорошим соматическим статусом и большей частотой выполнения оптимальных циторедуктивных операций [108]. Показано, что у больных старше 80 лет оптимальная циторедукция достигается в 25% случаев [127]. В то же время, по данным S. Sharma (2005), возраст старше 65 лет не яв- ; ляется препятствием для выполнения оптимальных циторедуктивных операций [292].
Работы R. Board (2006) и Н. Lambert и соавт. (2004), а также других исследователей подтверждают вывод G. Bozas и соавт. о важности соматического статуса как прогностического фактора [103,113,205,326]. В когортном исследовании при анализе множества факторов, в т.ч. и возраста, соматический статус выделен как независимый фактор прогноза с потерей прогностической значимости фактора возраста у больных первично-генерализованным раком яичников [80].
Рассматриваются и другие признаки, ассоциирующиеся с прогнозом у больных раком яичников [86,133,326]. В крупном ретроспективном исследовании Di Maio и соавт. (2006) уровень гемоглобина у больных раком яичников рассматривается как независимый фактор прогноза общей выживаемости и выживаемости без прогрессии опухоли [133]. Н. Alphs и соавт. (2006) показано, что при уровне альбумина 3,7 г/л и выше послеоперационная летальность у больных раком яичников снижается на 40% [86].
В последние годы большое внимание уделяется изучению опухолевых маркеров, а именно СА-125 [4,57,74,164,280]. В ряде работ со смешанными группами больных первично-генерализованным и местно-распространенным раком яичников уровень СА-125 до начала лечения рассматривается как прогностический фактор общей выживаемости [103,156,196,252,335]. Известно, что уровень СА-125 коррелирует со стадией заболевания [4]. Поэтому трудно оценить, что больше было прогностическим фактором: стадия заболевания или уровень СА-125 до начала лечения. В крупном многоцентровом исследовании, включающем больных только с IV стадией заболевания, не выявлено прогностического значения уровня СА-125 до начала лечения для общей выживаемости [80]. Отсутствие снижения уровня СА-125 после 3 циклов химиотерапии по сравнению с начальным считается неблагоприятным фактором прогноза [314]. Этот факт может определять чувствительность опухоли к проводимому лече- нию. Достаточно противоречивыми являются сведения о предсказывающей роли дооперационного уровня СА-125 для выполнения оптимальной циторедук-тивной операции. В одном из исследований со смешанной группой больных III и IV стадией рака яичников демонстрируется, что уровень СА-125 586 ЕД/л и выше является прогностическим тестом выполнения субоптимальной циторе-дуктивной операции с чувствительностью 80,0%, специфичностью 88,5%), положительной прогностической ценностью 85,7% [115]. В тоже время, по данным Н. Martinez-Said и соавт. (2004) уровень СА-125 выше 1000 ЕД/мл в совокупности с двумя другими неблагоприятными признаками может рассматриваться как предсказывающий фактор выполнения субоптимальной циторедук-тивной операции [234]. Однако на большом материале из 289 женщин с III-IV стадией рака яичников Т. Barlow и соавт. (2006) не выявили предсказывающего значения СА-125 для выполнения оптимальной циторедуктивной операции [94]. Аналогичные результаты были получены S. Memarzadeh и соавт. (2003).
Дизайн исследования и стратификация групп
На первом этапе изучалось влияние возраста на выживаемость. Для этого группа лечившихся больных IV стадией заболевания была разделена на две подгруппы - зрелого (п = 108), пожилого и старческого возраста (n = 83).
На следующем этапе проводилась оценка статуса ECOG. Для этого вся когорта больных первично-генерализованным раком яичников была разделена на три подгруппы: со статусом ECOG 0-1 (п = 137), ECOG 2 (п = 35), ECOG 3-4 (п -19). Больные были стратифицированы по основным характеристикам и проведенному лечению. Группы различались по одному фактору - локализации отдаленных метастазов, который совместно со статусом ECOG мог оказать влияние на выживаемость больных (табл. 7 и 8).
Учитывая снижение компенсаторных резервов при развитии хронического стресса, изучена выживаемость больных с различными адаптационными реакциями. Для этого вся когорта больных первично-генерализованным раком яичников была разделена на две группы: с реакцией хронического стресса (n = 125), реакцией тренировки и активации (n = 66). Сравниваемые группы больных были сбаланОценка влияния различной локализации метастазов на выживаемость осуществлялась сравнением четырех групп, сформированных из 191 лечившейся больной IV стадией рака яичников. В 1-й группе было 26 человек с отдаленными метастазами вне органов грудной и брюшной полостей (метастазы в костях скелета, передней брюшной стенке, надключичных, шейных или подмышечных лимфатических узлах). Во 2-ю группу вошли 104 больные с изолированными метастазами в плевре и развитием гидроторакса. Третью группу соста вили 37 человек с изолированным метастатическим поражением паренхимы печени. В 4-й группе было 22 больных с одновременным поражением метастазами плевры и паренхимы печени. Уровень опухолевого ответа определен у 181 больной, так как 10 пациенток умерли в раннем послеоперационном периоде.
Сравниваемые группы с различной локализацией метастазов при оценке отдаленных результатов были стратифицированы по характеристикам опухоли, лечению и т.д., что исключало воздействие др. факторов на выживаемость больных, кроме локализации отдаленных метастазов (табл. 14).
Исследование различий в группах проводилось методом случай-контроль. Группы не были связаны между собой. Для оценки различий в группах определялись критерии % , точный двусторонний Фишера, Манна-Уитни, лог-ранг тест.
Общая выживаемость больных первично-генерализованным раком яичников представлена на рис. 20. Более 60 мес прожили 15% больных первично-генерализованным раком яичников с медианой общей выживаемости 15 мес.
Анализируя влияние возраста на общую выживаемость больных раком яичников IV стадии не выявлено статистически значимых различий в общей 5-летней выживаемости между различными возрастными группами (р=0,3 между группами, лог-ранг тест) (рис. 21). Медианы общей выживаемости в группах зрелого и пожилого, старческого возраста были одинаковы - 16 месяцев. Общая 5-летняя выживаемость составила 18% в группе зрелого возраста, 9% - в группе пожилого и старческого возраста.
сированы по основным признакам, способным оказать влияние на результаты лечения (табл. 9 и 10).
Дизайн исследования и стратификация групп
Для оценки эффективности программы стандартного комбинированного лечения рака яичников (операция+химиотерапия) методом случай-контроль сравнивались две группы больных. В исследуемой группе было 65 больных, которые получали комбинированное лечение. В этой группе цитостатическое лечение проведено у 61 пациентки, т.к. 4 умерли в послеоперационном периоде. Контрольную группу составили 40 больных, которым проведено консервативное лечение — только химиотерапия. Результаты консервативного лечения оценивались по эффективности химиотерапии, выживаемости без прогрессии опухоли и общей 5-летней выживаемости. Для исключения влияния на результаты лечения других факторов, кроме хирургического вмешательства, группы были стратифицированы по основным характеристикам опухолевого процесса (табл. 15). По возрасту сравниваемые группы различались между собой статистически значимо. Пациентки, получавшие консервативное лечение, относились к более старшей возрастной группе.
В целях выявления признаков, определяющих выживаемость больных при стандартном комбинированном лечении первично-генерализованного рака яичников, выделена подгруппа, в которой выживаемость была выше по сравнению с больными, лечившимися по программе «химиотерапия». Далее проведено сравнение методом случай-контроль выделенных подгрупп комбинированного лечения с «низкой» выживаемостью (1-я подгруппа) и «высокой» выживаемостью (2-я подгруппа) по основным признакам, характеризующим эти подгруппы.
Для этого методом случай-контроль сравнивались две группы комбинированного лечения. В исследуемую группу вошли 86 больных с неоадъювант-ной химиотерапией. Контрольную группу составили 65 больных, которым проведено лечение по программе операция + химиотерапия. В группе комбинированного лечения с неоадъювантной химиотерапией в послеоперационном периоде умерло 6 больных, в группе стандартного комбинированного лечения — 4 пациентки. Соответственно химиотерапия проведена у 80 и 61 пациентки.
Больные в сравниваемых группах были стратифицированы по возрасту, характеристикам опухоли, режимам химиотерапии (табл. 16). По количеству проведенных циклов лечения больные статистически значимо различались, что было обусловлено более ранним прогрессированием заболевания без неоадъювантной химиотерапии.
В последующем изучались особенности проведения хирургических вмешательств в этих двух группах больных (п = 86 и n = 65) по критериям длительности хирургических вмешательств, операционной кровопотере, объему і трансфузий компонентов крови, койко-дню в отделении реанимации; уровням операционных, послеоперационных осложнений и летальности.
Для оценки результатов лечения при различных объемах хирургических вмешательств больные были разделены на две группы (табл. 17). Исследуемую группу составили 63 пациентки, которым стандартные оперативные пособия при раке яичников (операции на женских половых органах и большом сальнике) дополнялись хирургическими вмешательствами на органах брюшной полости (комбинированные операции). В этой группе химиотерапия проведена 55 больным, т.к. 8 умерли в послеоперационном периоде. Контрольную группу составили 88 больных, которым выполнены стандартные операции - на женских половых органах и большом сальнике. В послеоперационном периоде в контрольной группе умерло 2 человека, поэтому химиотерапия проведена 86 больным. Стратификация сравниваемых групп представлена в табл. 17, 18 и на рис. 27 и 28.
Этим больным не выполнялись циторедуктивные операции или же были выполнены субоптимальные хирургические вмешательства с большой остаточной опухолью в брюшной полости вследствие технических трудностей во время операции (только удаление придатков матки с одной стороны, только резекция сальника или удаление опухолевых масс). Оценка эффективности проводилась по количеству осложнений со стороны органов желудочно-кишечного тракта, бессобытийной выживаемости. Бессобытийная выживаемость оценивалась как период времени от начала лечения до развития кишечной непроходимости или перфорации толстой кишки вследствие распада опухоли.
Все вышеуказанные сравниваемые группы были не связаны между собой. Различия в группах определялись по критериям Манна-Уитыи, х", точному двустороннему критерию Фишера и лог-ранг тесту.
Для выявления прогностических факторов общей выживаемости больных раком яичников IV стадии была построена модель независимых рисков Кокса (п=191). В качестве независимых признаков были выбраны возраст, статус ECOG, гистологический тип и степень дифференцировки опухоли, наличие асцита, локализация отдаленных метастазов, выполнение циторедуктивной операции, выполнение оптимальной циторедуктивной операции, объективный ответ опухоли на химиотерапию. Полученная модель независимых рисков Кокса была устойчива (р 0,001).
Для возможности прогнозирования эффективности цикловой химиотерапии был оценен коэффициент гамма-корреляции объективного ответа опухоли при проведении неоадъювантной и цикловой химиотерапии у 80 больных, т.к. у 6 пациенток после проведения лечения по программе «неоадъювантная химиотерапия + операция + химиотерапия» (n = 86) наступил летальный исход в послеоперационном периоде.
Дизайн исследования и стратификация групп
Для оценки эффективности химиотерапии с использованием бесплатиновых (CMF, CAF) и платиносодержащих схем (препараты плати-ны+циклофосфан, препараты платины+паклитаксел) больные были разделены В группе больных, которым проводилось лечение с использованием бесплатиновых схем, было 32 пациентки. У 149 больных лечение проведено пла-тиносодержащими схемами химиотерапии. Больные были стратифицированы по основным характеристикам, способным оказать влияние на результаты лечения (табл. 28). Группы различались между собой по числу циклов лечения, что было обусловлено меньшей чувствительностью опухолей к бесплатиновым схемам и более ранним прогрессированием заболевания по сравнению с группой пациенток, где проводилось лечение препаратами платины.
Для оценки эффективности платиносодержащих схем без таксанов и с так-санами сравнивались две группы больных: у 37 пациенток лечение проведено препаратами платины с циклофосфаном и у 112 — препаратами платины с так-санами. Больные были стратифицированы по основным характеристикам, способным оказать влияние на результаты лечения (табл. 29).
Полной регрессии опухоли не удалось достичь ни у одной пациентки. Прогрессирование опухолевого процесса на фоне проводимого лечения было у 18 (59,4%о) больных. В результате лечения платиносодержащими схемами полной регрессии опухоли удалось достичь у 70 (47,0%) больных, частичной per рессии - у 20 (14,1%), стабилизации опухолевого процесса - у 37 (24,2%). Заболевание прогрессировало на фоне проводимого лечения у 22 (14,7 8%) пациенток. Различия между группами по уровню опухолевого ответа были статистически значимы между группами (р 0,001 между группами, критерий %2) Таким образом, объективный ответ опухоли при бесплатиновых режимах достигнут у 3 (9,3%)) больных, платиносодержащих - у 91 (61,1%) (рис. 53). Клинический ответ при платиновых режимах был также выше. (р 0,001 между группами, критерий Фишера)
Как выживаемость без прогрессии опухоли, так и общая 5-летняя выживаемость больных первично-генерализованным раком яичников после лечения платиносодержащими режимами была значительно выше и отличалась от группы больных, лечившихся бесплатиновыми схемами химиотерапии (рис. 55 и рис. 56). При проведении цитостатической терапии бесплатиновыми схемами не было больных, проживших более 60 мес без прогрессии опухоли. Медиана выживаемости без прогрессии заболевания в этой группе составила 4 мес. В группе больных, лечившихся платиносодержащими схемами химиотерапии, 5-летняя выживаемость без прогрессии опухоли составила 9% с медианой выживаемости 11 мес (р 0,001 между группами, лог-ранг тест).
Медиана общей 5-летней выживаемости у больных, лечившихся с использованием бесплатиновых схем, составила 7 мес. В группе не было больных, проживших более 5 лет. Общая 5-летняя выживаемость у больных, лечившихся платиносодержащими режимами, была 19% с медианой выживаемости 36 месяца (р 0,001 между группами, лог-ранг тест).
При оценке эффективности платиносодержащих схем без таксанов и с так-санами у больных раком яичников IV стадии были получены статистически значимые различия по всем оцениваемым показателям. В группе больных, лечившихся с использованием платиносодержащих схем без таксанов, эффективность химиотерапии была значительно ниже (табл. 31).
В результате лечения больных первично-генерализованным раком яичников платиносодержащими схемами химиотерапии без таксанов полной регрессии опухоли удалось достичь у 11 (29,8%) больных, частичной регрессии - у 4 (10,8%)), стабилизации опухолевого процесса - у 12 (32,4%). У 10 больных (27,0%)) заболевание прогрессировало на фоне проводимого лечения.
![Хирургическое лечение рецидивов болевых синдромов после удаления грыж поясничных межпозвонковых дисков [Электронный ресурс]](/i/i/4230/185817.png "Хирургическое лечение рецидивов болевых синдромов после удаления грыж поясничных межпозвонковых дисков [Электронный ресурс] Байкалов Андрей Александрович")
