Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. CLASS Литературный обзо CLASS р 9
1.1 Показатели заболеваемости раком мочевого пузыря 9
1.2 Классификация рака мочевого пузыря, используемая в работе 10
1.3 Характеристика поверхностного рака мочевого пузыря 11
1.4 Канцерогенез рака мочевого пузыря в свете современных представлений 13
1.5 Проблема диагностики поверхностного рака мочевого пузыря, выделение факторов прогноза развития опухолевого процесса 17
1.6 Иммунитет при раке мочевого пузыря 19
1.7 Лечение поверхностного рака мочевого пузыря 21
Глава 2. CLASS Материалы и методы исследовани CLASS я 35
2.1 Клиническая характеристика больных 35
2.2 Методы обследования больных 38
2.2.1 Общеклиническое обследование пациентов 40
2.2.2 Цитологическое исследование 41
2.2.3 Гистологическое исследование 41
2.2.4 Иммунологическое обследование 42
2.2.5 Исследование биоптатов опухолей на папилломавирусную инфекцию методом ПЦР 43
2.3 Методика проводимой противорецидивной иммунотерапии 43
2.4 Статистическая обработка материала 44
2.5 Програмное и техническое обеспечении 45
Глава 3. Результаты обследования больных поверхностным раком мочевого пузыря 46
Глава 4. Результаты иммунотерапии у больных поверхностным раком мочевого пузыря после хирургического лечения 62
4.1 Общая характеристика больных, получавших иммунотерапию 62
4.2 Характеристика больных поверхностным раком мочевого пузыря, получавших лечение по группам 63
4.3. Результаты лечения больных поверхностным раком мочевого пузыря..72
Заключение 78
Выводы 87
Практические рекомендации 88
Список литературы 89
- Проблема диагностики поверхностного рака мочевого пузыря, выделение факторов прогноза развития опухолевого процесса
- Клиническая характеристика больных
- Методика проводимой противорецидивной иммунотерапии
- Характеристика больных поверхностным раком мочевого пузыря, получавших лечение по группам
Введение к работе
Опухоли мочевого пузыря, включая новообразования типа папиллом с относительно доброкачественным течением, относятся к числу распространенной онкологической патологии. Рак мочевого пузыря в общей статистике всех злокачественных новообразований составляет около 4%. Изучение динамики структуры заболеваемости раком мочевого пузыря населения России за 1990-1997 гг. свидетельствует о росте показателей в 1,1-1,5 раза у мужчин во всех экономических районах [25].
За последние два десятилетия резко возросло количество информации о канцерогенезе, биологическом развитии, новых способах диагностики и лечения рака мочевого пузыря. В последние годы установлено, что развитие отдельных форм рака мочевого пузыря сопряжено с дефектами в специфических супрессорных генах и изменениями в онкогенезе. Известно, что в низкозлокачественных папиллярных переходноклеточных опухолях, ограниченных пределами слизистой, обнаруживается дефект хромосомы 9 и повышенная экскреция VEGF (васкулярный эндотелиальный фактор роста), тогда как изменения в хромосоме 17 (ген р53) выявляются только в опухолях, которые обладают высокой злокачественностью и становятся инвазивными. Поэтому корреляция между генетическими аномалиями и клиническим течением различных форм рака мочевого пузыря позволяет совершенно иначе рассматривать его биологическую сущность. В этой связи, поиск новых методов воздействия на опухолевый процесс с учетом появляющихся данных о канцерогенезе и биологическом «поведении» опухолей мочевого пузыря занимает умы исследователей всего мира и находит отражение в многочисленных публикациях последних лет. Не случайно разделение рака мочевого пузыря на так называемый поверхностный и инвазивный. Клиническое течение и подходы к лечению этих групп рака заметно отличаются. Известно относительно благоприятное длительное течение папиллярных, неинвазивных опухолей
мочевого пузыря, и крайне агрессивное - в случаях вторжения рака в мышечные слои стенки мочевого пузыря. Особое место занимает рак in situ, который хотя и относится к группе поверхностного рака, по сути своей, обли-гатный прединвазивный рак, и является высокозлокачественным. Установлено, что существующие формы рака мочевого пузыря могут развиваться на фоне действия различных этиологических факторов, или как сейчас принято говорить, факторов риска. Проведенные исследования С.Н. Spruck et al. (1993), Т. Uchida et al. (1995) доказали воздействие курения на мутацию гена-су прессора р53, играющего ключевую роль в развитии инвазивного рака мочевого пузыря. Вместе с тем имеются сообщения об этиологической роли человеческого папилломавируса (HPV) в развитии папиллярных форм рака мочевого пузыря [110]. В то же время, сведения о частоте обнаружения папило-мавирусной инфекции в различных опухолях мочевого пузыря скудны. Так М. Ludvig et al. (1996) нашли данную инфекцию в 29% случаев переходнок-леточного рака мочевого пузыря. Не установлено влияние папилломавирус-ной инфекции на течение и развитие рака мочевого пузыря, и соответственно методы воздействия на инфекционный процесс в современных схемах лечения опухолей мочевого пузыря не предусмотрены. На долю поверхностного (стадии CIS, Та, Т]) рака мочевого пузыря (ПРМП) приходится более 70% уротелиальных опухолей мочевого пузыря в мире. Его особенностью является высокая склонность к развитию рецидивов после хирургического лечения, число которых может достигать 90%. «Золотым» стандартом в хирургическом лечении ПРМП по сей день является трансуретральная резекция мочевого пузыря (ТУР). Являясь эндоскопической и малотравматичной операцией, ТУР позволяет радикально удалить опухоль, при этом данную операцию можно проводить многократно. Но, несмотря на все преимущества, ТУР не может претендовать на исключительную роль в лечении ПРМП ввиду очень большого числа рецидивов заболевания после операции.
В качестве противорецидивного лечения после хирургического удаления опухолей мочевого пузыря чаще всего прибегают к внутрипузырным ин-
стилляциям различных химиопрепаратов (митомицин С, доксорубицин, фармрубицин, ТиоТЭФ), иммунопрепаратов (вакцина БЦЖ, интерфероны, интерлейкин-2). Наиболее эффективными агентами признаются митомицин С и вакцина БЦЖ. Внутрипузырная терапия позволяет снизить количество рецидивов ПРМП более чем на половину. Однако, результаты лечения ПРМП до сих пор нельзя назвать удовлетворительными [15]. В доступной нам литературе не найдено сведений о системном воздействии на макроорганизм больного ПРМП с целью улучшения результатов лечения, кроме назначения бропиримина.
Цель исследования
Улучшение результатов хирургического лечения поверхностного рака мочевого пузыря за счет улучшения обследования больных и применения системной иммунотерапии.
Задачи исследования
Изучить состояние иммунитета у больных поверхностным раком мочевого пузыря на различных этапах течения заболевания.
Изучить корреляцию системных иммунных нарушений и изменений происходящих в самой опухоли.
Изучить влияние папилломавирусной инфекции на течение онкологического процесса, ассоциированного с HPV.
Разработать и обосновать схему противорецидивного лечения поверхностного рака мочевого пузыря с включением системного применения человеческого рекомбинантного интерферона- а2Ь.
Оценить ближайшие и отдаленные результаты лечения больных поверхностным раком мочевого пузыря по разработанной нами методике.
Научная новизна работы
Изучено состояние иммунитета у больных поверхностным раком мочевого пузыря на различных стадиях течения заболевания.
Впервые установлена взаимосвязь системных иммунных нарушений и патологических изменений происходящих непосредственно в опухоли мочевого пузыря.
Исследованы удаленные опухоли на папилломавирусную инфекцию. Впервые изучено течение онкологического процесса, ассоциированного с HPV.
Впервые разработана, обоснована и внедрена в клиническую практику схема противорецидивного лечения поверхностного рака мочевого пузыря с включением системного применения человеческого рекомбинантного интерферона- а2Ь.
Оценены ближайшие и отдаленные результаты лечения больных поверхностным раком мочевого пузыря по разработанной методике.
Практическая ценность
Практическая ценность работы состоит во внедрении в клиническую практику методики противорецидивного лечения поверхностного рака мочевого пузыря с включением системного применения человеческого рекомбинантного интерферона-а2Ь (имеются 3 акта внедрения на местном уровне). Доказано, что применение сочетания системной и внутрипузырной иммунотерапии при ПРМП эффективно и безопасно. Разработанные методики обследования используются в алгоритме диагностики рака мочевого пузыря, используемом в работе Уронефрологического центра МУЗ ГКБ № 11 г.Рязани.
Апробация работы
Основные положения и результаты доложены на заседании Совета Областного Уронефрологического центра, (март 2005г г.Рязань), на Городской конференции, посвященной вопросам лечения онкоурологических больных (апрель 2005г. г.Рязань). Окончательные результаты работы доложены на Всероссийской конференции, посвященной 60-летию Рязанского Областного Клинического Онкологического Диспансера (сентябрь 2006г. г.Рязань).
Проблема диагностики поверхностного рака мочевого пузыря, выделение факторов прогноза развития опухолевого процесса
Выявление РМП на ранних стадиях представляется трудной задачей. Скудность клинических проявлений ПРМП заставляет внимательно относиться к такому, по сути, единственному симптому заболевания как гематурия. Важным является не только выявление рака на наиболее ранних стадиях, но и точное стадирование опухолевого процесса [150,165,].
Основными методами диагностики РМП в настоящее время являются цистоскопия и ультразвуковые методы исследования, позволяющие выявить опухоль, а также определиться с дальнейшим объемом диагностических мероприятий. В стандарт диагностики в настоящее время входят также: физи-кальное исследование, внутривенная пиелография, цитологическое исследование мочи, ТУР [92,104, 111,] с:
а) с биопсией из основания опухоли
б) случайной биопсией при наличии положительной цитологии, имеющейся большой или непапиллярной опухоли
в) биопсией простатического отдела уретры в случаях CIS или по дозрении на нее [174].
Данный объем должен быть направлен на определение прежде всего стадии местного процесса. Из всего арсенала методов, позволяющих отдифференцировать поверхностный рак от инвазивного, наиболее точным является ТУР- биопсия [12,20,155,174]. Компьютерная томография, являясь высокоинформативным методом исследования, не имеет ценности в диагностике поверхностного рака мочевого пузыря [18]. Не существует единой точки зрения на необходимость проведения биопсии при ПРМП, поскольку считается, что при поверхностном раке имеется мультицентричное поражение слизистой (дисплазия, CIS)- изменения в слизистой в стороне от основного очага.
Однако, тщательное изучение результатов «слепых» биопсий показало, что они как правило бесполезны и не добавляют информации в отношении прогноза и лечения ПРМП [155,169].
Гистологическая градация опухоли является наиболее важным фактором, определяющим выбор дальнейшей тактики ведения больных ПРМП. Выполненная трансуретральная резекция при папиллярных опухолях мочевого пузыря, являясь оперативным пособием, позволяет также ответить на вопрос о характере новообразования (глубина инвазии, степень дифференци-ровки). Учитывая вышеизложенное о течении ПРМП, ТУР стоит только в начале комплекса лечебно- диагностических мероприятий у данной категории больных. Основываясь на полученных данных после ТУР для назначения адъювантного лечения, в настоящее время принято выделять так называемые факторы прогноза. В соответствии с рекомендациями Рабочей Группы EAU по Поверхностному Раку Мочевого Пузыря пациенты с поверхностным раком мочевого пузыря можно разделить на 3 группы- низкого, умеренного и высокого риска рецидивирования и прогрессии:
- опухоли с низким риском: единичные, TaGl, до 3 см в диаметре
- опухоли с высоким риском: ТЮЗ, мультифокальные или с высокой склонностью к рецидивированию, CIS.
- опухоли с умеренным риском: Та-1, G1-2, мультифокальные, более 3 см в диаметре
Для рецидива болезни имеют значение (в порядке убывания) [103,181, 144,155]:
1. Число опухолей при первоначальном диагнозе.
2. Скорость рецидивирования в предыдущем периоде; развитие рецидива в Зх-месячный срок. 3. Размер опухоли: чем больше опухоль, тем выше риск рецидива
4. Степень анаплазии опухоли
Для развития инвазии рака первостепенное значение имеют степень анаплазии и Т-категория (прямая зависимость). Опухоли шейки мочевого пузыря имеют худший прогноз, чем при локализации в другом месте [103].
В последнее время большое внимание уделяется роли иммунологических факторов в этиологии и патогенезе злокачественных заболеваний. Важнейшим достижением иммунологии опухолей явились экспериментальные исследования, доказавшие существование специфических опухолевых антигенов в развитии злокачественных новообразований. В настоящее время существуют и достаточные теоретические основания для разработки методов иммунодиагностики опухолей, включая как методы раннего выявления опухолевого роста, так и контроль за клиническим течением заболевания. Известно, что иммунная система способна распознавать клетки опухоли. Опухолевые клетки вырабатывают антигены, которые отсутствуют у большинства нормальных клеток. Вышеуказанные антигены относятся к группе антигенов, ассоциированных с опухолью (ТАА). В результате, опухолевые клетки могут быть распознаны и атакованы иммунной системой организма. Т-клетки представляют собой первичный эффекторный механизм, на который возложены вышеописанные функции. Посредством рецепторов Т-клетки способны распознавать антигены (ТАА), специфичные для опухоли, появляющиеся на поверхности и сцепленные с основным комплексом гистосовмести мости класса 1 [102]. Более того, специальные антиген демонстрирующие клетки (дендритные) стимулируют иммунный ответ путём обработки антигенов, высвобождаемых при разрушении опухолевых клеток, предоставляя антиген специфичным Т-клеткам. По мере активации Т-клетки размножаются и выделяют различные цитокины (интерфероны, интерлейкины и др.)
Наличие в опухолевых клетках при раке мочевого пузыря антигенов, отличных от гомологичных, нормальных, а также специфической реакции со стороны иммунной системы на их появление свидетельствуют, что развитие опухолей указанных локализаций происходит с участием иммунологических механизмов. На основании сказанного, а также успехов иммунотерапии при опухолях других локализаций можно считать патогенетически обоснованным включение в схему комплексного лечения больных раком мочевого пузыря и почек иммунотерапевтических воздействий, направленных на восстановление и стимуляцию механизмов противоопухолевой защиты организма. Конечная цель иммунотерапии — разрушение опухоли и элиминация остающихся в организме опухолевых клеток [6,63,69,117]. Само оперативное удаление опухоли можно рассматривать как иммунотерапевтическое воздействие, поскольку из организма устраняется источник «нового» (опухолеассо-циированного) антигена, устраняется токсическое воздействие на организм, в том числе и на иммунную систему, продуктов жизнедеятельности и распада опухоли [1].
Приведенные данные свидетельствуют о необходимости комплексного лечения опухолей мочевого пузыря, причем следует признать целесообразность иммунотерапии, направленной на ликвидацию возможных микроскопически не определяемых клеток опухоли. Оправдан поиск новых методов, позволяющих контролировать радикальность проведенного лечения, выявлять опухоли, рецидивы или метастазы в более ранних, доклинических стадиях, что позволило бы улучшить результаты проводимого лечения.
Вместе с тем, важным представляется вопрос о состоянии иммунной системы у больных раком мочевого пузыря на разных этапах его развития и рецидивирования. Имеются сведения, о том, что при раке мочевого пузыря у больных снижается абсолютное количество Т-лимфоцитов в периферической крови, а также падает функциональная активность Т-лимфоцитов [47]. Целесообразно исследование иммунного статуса у больных ПРМП в процессе лечения т.к. например, при иммунотерапии вакциной БЦЖ клинический эффект наблюдается лучший у пациентов с более высокими показателями общего количества Т-лимфоцитов [47]. 1.7 Лечение поверхностного рака мочевого пузыря
Основные принципы лечения поверхностного рака мочевого пузыря заключаются в радикальном удалении опухоли, и в предотвращении в последующем периоде рецидивов и прогрессии болезни. Этим принципам в настоящее время отвечает трансуретральная резекция мочевого пузыря (ТУР) и послеоперационная инстилляционная внутрипузырная терапия [3,14,15,16,24, 27,28,41,49,101,128,132,175]. ТУР позволяет удалить поверхностную опухоль радикально, вместе с тем, приносит полезную информацию о стадии заболевания, является малотравматичной операцией. [3,28,35,36,41,50,178]. Открытая резекция мочевого пузыря при поверхностных опухолях мочевого пузыря в связи с относительно большим количеством рецидивов, травматичностью, уменьшением объема мочевого пузыря, сложностью повторных вмешательств и появлением современных трансуретральных методик в настоящее время применяется все реже. [35, 53]. Учитывая большое число рецидивов заболевания после ТУР, вряд ли оперативное лечение можно считать достаточным и самостоятельным методом воздействия на ПРМП [44,101,180].
Получив данные после ТУР о местном процессе, можно адекватно планировать следующий этап лечения, опираясь на указанные выше факторы прогноза. К настоящему моменту послеоперационное лечение сводится к двум основным видам: внутрипузырная химиотерапия и внутрипузырная иммунотерапия. Вид терапии зависит от характеристик новообразования, установленной группы риска. Считается, что к внутрипузырной терапии не нужно прибегать только в ограниченных случаях, а именно при первичных монофокальных опухолях стадии pTaGl [83,196]. Степень дифференцировки и мультифокальность первичной опухоли имеют важнейшее прогностическое значение: высокодифференцированные опухоли прорастают lamina propria только в 0-6%, не сопровождаясь прогрессией, а при средней степени дифференцировки подобная инвазия имеется у 22-52% больных, при низкой до 82% случаев.
Клиническая характеристика больных
Работа выполнена на кафедре хирургических болезней с курсом урологии (зав.- проф. Аристархов В.Г.) Рязанского Государственного медицинского университета им. академика И.П. Павлова, (ректор - проф. В.Г. Макарова) База - уронефрологический центр МУЗ ГКБ №11. В работу включены результаты обследования, хирургического и противорецидивного лечения 147 больных поверхностным раком мочевого пузыря за период 1999 -2006гг. Пациенты с ПРМП поступали по направлениям поликлиник города Рязани и области а также в экстренном порядке по линии Станции скорой медицинской помощи с явлениями макрогематурии.
Обследованные нами больные разделены на 2 группы:
1. 86 больных ПРМП, подвергнутых хирургическому лечению, у которых исследованы показатели системного и местного иммунитета на различных этапах лечения и наблюдения.
2. Из них 74 пациента с ПРМП, которые с 2002г. обследованы на папилломавирусную инфекцию методом ПЦР, и у которых исследованы иммунологические показатели.
Возраст больных - от 21 до 78 лет (в среднем 54,5 года). Соотношение больных по возрасту и полу в группе обследованных пациентов представлено в таблице 8.
Из 86 обследованных 48 (55,8%) больных имели первичный рак, у 38 (44,2%) пациентов отмечалось рецидивное течение заболевания. Мужчин было 62 (72%), женщин- 34 (28%).
У 86 больных, подвергнутых хирургическому лечению кроме исследования системного иммунного статуса, оценен также местный иммунный процесс в опухоли на гистологическом материале. Исследование проведено на кафедре гистологии и биологии РГМУ (зав. Проф. Ю.И. Ухов) Изучена качественная и количественная сторона клеточных изменений в строме опухоли.
Больные ПРМП, получавшие иммунотерапию в качестве противореци-дивного лечения разделены на 3 группы + 4 группа - контроля:
1. 29 больных, у которых выявлен папилломавирус (HPV+) получали внутрипузырную иммунотерапию БЦЖ в сочетании с системным введением человеческого рекомбинантного интерферона- а2Ь (5 пациентов HPV+ не вошли в эту группу по разным причинам).
2. 21 больной (HPV-) так же получавших БЦЖ и а2Ь- интерферон.
3. 22 пациента, пролеченных в стандартном режиме вакциной БЦЖ
4. 75 больных ПРМП, не вошедшие в группу обследованных пациентов и которые в послеоперационном периоде не получали противорецидивного лечения. В этой группе ретроспективно оценены результаты хирургического лечения по частоте рецидивов и прогрессии за 1996-2005 гг.
В таблицах 9 и 10 представлены соотношение показателей пола и возраста в группах пациентов, получавших БЦЖ терапию и не получавших противорецидивное лечение. У всех больных был верифицирован переходно-клеточный рак различной степени дифференцировки: G1-89 (60,5%), G2-77 (52,3%), G3- 17 (11,6%).
По степени местной распространенности ПРМП у обследованных больных стадия Та определена у 60 (31,4%) пациентов, стадия ТІ- у 123 (68,6%), рак in situ у наших больных выявлен не был.
Методика проводимой противорецидивной иммунотерапии
2002 года методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) обследовано 53 пациента на предмет папилломавирусной инфекции. Материал, взятый непосредственно из опухоли исследовался на присутствие ДНК высокоонко-генных типов HPV 16, 18. Исследование проводилось в Центральной научно-исследовательской лаборатории РГМУ и в Центре «Чернобыль и здоровье». Забор материала осуществлялся специальным одноразовым зондом (мазок) с поверхности и основания опухоли тотчас после хирургического удаления последней. Затем материал помещался в одноразовую пластиковую пробирку стандартного (для ПЦР) образца и транспортировался в лабораторию немедленно. При отсутствии возможности немедленной транспортировки материал помещался в холодильник и хранился при температуре +4 С не более суток.
Иммунотерапию проводили на 3-7 сутки после операции при отсутствии температурной реакции; начинали проводить курс системной иммуноте рапии человеческим рекомбинантным интерфероном- а2Ь (препарат «Вифе-рон», ректальные суппозитории по 500 000 ME, производства ООО Ферон, РФ). Суточная доза 1млн. ME, длительность курса 3-4 недели.
Сразу по окончании курса системной иммунотерапии, начинали инсталляционный курс внутрипузырной иммунотерапии (препарат «Имурон» в амп. по 25мг производства НИИЭМ им. Гамалеи, РФ). Инстиляции не производились с учетом противопоказаний: наличие активного туберкулеза в анамнезе, при длительных хронических системных заболеваниях с резким снижением иммунитета (ВИЧ-инфекция и.тд.), при резком снижении емкости мочевого пузыря ( 100мл), острых воспалительных заболеваниях сопровождающихся лихорадкой, при некупируемой макрогематурии.
Вакцину хранили при температуре 4 гр С в холодильнике. Перед применением разводили препарат в 50мл физиологического раствора.
Перед проведением инстилляции пациенту рекомендовалось воздержаться от приема жидкости в течении 4 часов. Саму процедуру производили со строжайшим соблюдением стерильности. Перед вливанием предлагали пациенту помочиться, затем укладывали горизонтально, обрабатывали наружное отверстие уретры раствором антисептиков и вводили пластиковый катетер №16-18 в мочевой пузырь максимально нетравматично. При появлении уретрорагии или макрогематурии, от инстилляции воздерживались. Затем укладывали пациента в палату на 2 часа и предлагали часто менять положение тела (на боку, на спине, на животе). Рекомендовалось не мочиться до 2 часов. По истечении 2 часов пациент мочился в специальную банку с раствором хлорамина, и в последующем содержимое банки утилизировалось. При удовлетворительной переносимости процедуру повторяли через 1 неделю.
Расчеты проводились на персональном компьютере ASUS A4500L с использованием базы данных Microsoft Access 97 for Windows 98. Рассчитывали следующие показатели: М - средняя арифметическая, т-ошибка средней арифметической, коэффициент вариации, асимметрию и эксцесс с оценкой их репрезентативности по t - критерию Стьюдента, г- коэффициент корреляции, р - степень вероятности возможной ошибки. При оценке существенности различий между средними величинами вычисляется коэффициент достоверности (Р) по критериям Стьюдента. За уровень достоверности была принята вероятность различия 95,0% (р 0,05). Для выявления доли факториального и случайного влияния проводился дисперсионный анализ полученных результатов.
Определение достоверности показателей, выраженных в процентах, проводились по точному методу Фишера.
Обработка и хранение материалов диссертации проводились на персональном компьютере ASUS A4500L с использованием пакета Microsoft Office for Windows 98
Для сканирования иллюстрированного материала использован сканер Mustec 1200 UB Plus. Для печати диссертации применялся лазерный принтер Canon Laser Shot LBP-1120.
Характеристика больных поверхностным раком мочевого пузыря, получавших лечение по группам
Все 29 пациентов из этой группы имели переходно-клеточный рак мочевого пузыря. Оперативное лечение выполнялось в плановом порядке. При обследовании пациентов в предоперационном периоде кроме общепринятых анализов с целью уточнения диагноза, выполнялось иммунологическое обследование, в ряде случаев выполняли повторную цистоскопию, когда диагноз был установлен амбулаторно. Эндовезикальную биопсию у данной группы больных на догоспитальном этапе не выполняли. Операционный риск не превышал 3 ст. Произведено 7 плоскостных резекций мочевого пузыря и 22 ТУР.
Показаниями для выполнения трансуретральных резекций являлось наличие признаков поверхностного рака мочевого пузыря при цистоскопии, доступность опухоли для ТУР.
Предоперационная подготовка заключалась в назначении стола 0 в день операции, накануне устанавливалась очистительная клизма и проводился туалет наружных половых органов с выбриванием волос.
В день операции вводились системно антибактериальные препараты, чаще цефалоспорины 3-4 поколений однократно.
Трансуретральные резекции выполняли на оборудовании фирм Karl Storz (Германия), и АВВА-ЛЭНД (Россия). Источник света- галлогеновый. Мощность электрохирургического блока 300 Вт. Операции выполнялись под внутривенным наркозом, при больших объемах резекции в качестве анестезиологического пособия выбиралась спинно-мозговая анестезия.
Операции проводили при постоянном орошении полости мочевого пузыря раствором 5% глюкозы. Во избежании перфорации стенки мочевого пузыря объем не доводили до максимального. Опухоли с тонкой ножкой, легко подвижные, срезались первым шагом резекционной петли. Затем производилась электрокоагуляция окружающей поверхности слизистой по окружности в радиусе 1,5см от края опухоли.
Опухоли с разветвлениями и непросматривающимися ножками удалялись поэтапно.
Вначале резецировали экзофитную часть опухоли. Далее выполняли поэтапное, шаг за шагом (step by step) удаление частей опухоли с ее основанием. Заключительный этап- биопсия и резекция пузырной стенки, непосредственно прилегающей к опухоли. По мере продвижения к основанию опухоли вскрываются питающие сосуды, что требует их методичной коагуляции. До полного удаления всех имеющихся опухолеподобных тканей резекция проводилась с захватом мышечного слоя, иногда до прикрытой перфорации стенки мочевого пузыря. Затем проводили коагуляцию слизистой циркулярно в радиусе 1,5см от края опухоли. Из опухоли сразу после ее удаления производился забор материала на ПЦР- исследование. Взятие материала осуществлялось с поверхности и из глубины опухоли специальным мягким ворсинчатым зондом и далее материал помещался в специальную герметичную пластиковую пробирку со средой для ПЦР- исследований. Пробирка немедленно доставлялась в ПЦР- лабораторию. В случае невозможности сразу отправить материал на исследование, пробирку помещали в рефрежиратор при температуре 40С, и отправляли в лабораторию на следующий день. Удаленная опухоль консервировалась в 15% формалине и отсылалась на патогистологи-ческое исследование в специальной колбе с маркировкой.
Операция заканчивалась установкой постоянного уретрального катетера Фолей с мочеприемником. В послеоперационном периоде больные получали ненаркотические анальгетики, гемостатическую терапию по показаниям. Уретральный катетер удаляли на 2-5 сутки в зависимости от объема резекции. Показаниями для назначения противорецидивной иммунотерапии являлись:
1. Для назначения системной иммунотерапии- снижение показателей клеточного иммунитета при обследовании в предоперационном периоде.
2. Для назначения внутрипузырной вакцинотерапии БЦЖ- опухоли с умеренным и высоким риском рецидивирования.
Т.е. у всех больных данной групп установлены показания для проведения иммунотерапии.
Иммунотерапию проводили на 3-7 сутки после операции при отсутствии температурной реакции; начинали проводить курс системной иммунотерапии человеческим рекомбинантным интерфероном- а2Ь, длительность курса 3-4 недели. Зх недельный курс иммунотерапии считали достаточным, т.к. к этому времени у больных, получавших ИНФ-а, отмечено повышение процентного содержания CD4, CD 16 и иммунорегуляторного индекса; достоверным было увеличение CD 16 в абсолютных цифрах (Таблица 20).
Сразу по окончании курса системной иммунотерапии начинали проводить внутрипузырную иммунотерапию вакциной БЦЖ.
Показаниями для выполнения открытых резекций мочевого пузыря являлись: локализация опухоли на передней стенке мочевого пузыря, недоступной для ТУР (3), невозможность выполнить ТУР ввиду отсутствия технической возможности (3), анкилоз тазобедренного сустава (1).
Предоперационная подготовка включала в себя: стол 0, бритье операционного поля и очистительную клизму.
Все плоскостные резекции выполнялись под спинно-мозговой анестезией. Перед операцией наполняли мочевой пузырь стерильным раствором фурациллина 1: 5000. При данном виде оперативного пособия разрез кожи выполняли над лоном по средней линии, длиной 5-7см. После продольного рассечения мышечного апоневроза, тупо разводили прямые мышцы живота, брюшинную складку смещали тупо кверху, обнажалась передняя стенка мочевого пузыря. Мочевой пузырь вскрывали в поперечном направлении, полость его осушивали и открывали при помощи пузырных зеркал. Опухоль с ножкой захватывали ложкой Овнатаняна, осторожным подтягиванием поднимали стенку мочевого пузыря и отступя 1-1,5 см выполняли овальный разрез стенки мочевого пузыря до мышечного слоя электроножом. Гемостаз производили путем электрокоагуляции или прошивания стенки мочевого пузыря викрилом 3-0 на атравматической игле. Переднюю стенку мочевого пузыря ушивали 2-рядным непрерывным швом наглухо используя викрил 3-0 на атравматической игле. Переднюю брюшную стенку ушивали послойно до кожи викрилом 1-0 узловыми швами, на кожу накладывали капроновые швы 1-0. Предпузырное пространство дренировали резиновым перчаточным дренажем. Операцию заканчивали установкой постоянного уретрального катетера Фолей с мочеприемником.
В послеоперационном периоде больным назначались ненаркотические анальгетики и антибактериальные препараты коротким курсом до 3-5 дней. Уретральный катетер удаляли на 6-8 день после операции. На 3-7 день после операции при отсутствии температурной реакции назначали человеческий рекомбинантный интерферон а2Ь 3-4х недельным курсом с последующей внутрипузырной иммунотерапией вакциной Имурон, по приведенной выше схеме.
Результаты лечения оценивали при контрольной цистоскопии в сочетании с цитологическим исследованием смывов из мочевого пузыря ежеквартально в течение первого года после операции, а затем, при отсутствии рецидива в течение года, осуществлялся цистоскопическии и цитологический контроль 2 раза в год. В случае отсутствия рецидивов по прошествии 2 лет наблюдения, выполняли цистоскопию ежегодно до 5 лет наблюдения. Иммунологическое обследование производили через 1и 3 месяца после операции, и через год.
