Содержание к диссертации
Введение. 6
Глава 1. Обзор литературы 18
Гистологическая классификация менингиом 20
Генетика менингиом 23
Инвазивный рост опухоли 42
Глава 2. Материалы и методы. 89
Глава 3. Диагностика и классификация инфильтративных 99 менингиом основания черепа
Классификация инфильтративных менингиом основания 99 черепа
Клиническая картина инфильтративных менингиом осно- 101 вания черепа с интра-, экстракраниальным ростом.
Менингиомы передней черепной ямки с экстракра- 101 ниальным распространением.
Менингиомы крыльев основной кости с преимуще- 106 ственным распространением в подвисочную ямку.
Менингиомы крыльев основной кости с преимуще- 112 ственным распространением в в орбиту.
КТ и МРТ диагностика 118
Глава 4 Гистобиологическая характеристика инфильтратив- 122 ных менингиом
Глава 5. Хирургическое лечение инфильтративных менин- 148 гиом основания черепа с экстра-, интракраниальным распространением. Результаты хирургии.
Менингиомы передней черепной ямки с экстракраниаль- 152 ным распространением.
Доступ через лобную пазуху. 169
Менингиомы крыльев основной кости с преимуществен- 176 ным распространением в подвисочную ямку.
Двухлоскутный орбитозигоматический доступ 179
Менингиомы крыльев основной кости с преимуществен- 189 ным распространением в орбиту
Пластика дефектов основания черепа после удаления ин- 199 фильтративных менингиом основания черепа.
Интраоперационная идентификация глазодвигательных 203 нервов.
Молекулярно-резонансный коагулятор Vesalius NEURO- 206 surgery N1.
Обсуждение 213
Результаты хирургического лечения инфильтративных 218 менинги01м основания черепа с интра-, экстракраниальным распространением.
Заключение. 226
Выводы. 244
Список литературы. 247
Приложения 295
Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ
К.
Менингиомы это медленно растущие, и большинстве своём доброкачественные опухоли, возникающие из арахкогтдэндотелиальных отщеплений твёрдой мозговой оболочки [338]. Менипгломы составляют примерно 20% всех внутричерепных опухолей.
.На сегодняшний момент следует констатировать, что механизм он- когенеза менингиом остается неясным. Отдельные фрагменты не позволяют составить более или менее полной картины. В подавляющем большинстве работ не проводится сопоставления между генетической и микроскопической характеристикой менингиом, т.е. м'уггппгиомы различных гистологических вариантов рассматриваются в о о щей группе. Хотя не только клиницисты, но и сами биологи отмечают различия в биологическом поведении менингиом различных гистологических типов, даже степень адгезии клеток к искусственному матриксу зависит от гистологического типа опухоли.
Сложность анатомических взаимоотношений функционально значимых нервных и сосудистых образований этой об.'^сгн и особенности роста менингиом основания черепа нередко ограничивают возможности радикального их удаления в особенности при больших размерах новообразования. Радикальное удаление больших опухолей основания черепа с интра- и экстракраниальным распространением — сло)лИ1.я междисциплинарная проблема [24, 31, 34, 35, 37, 51, 91, 145, 169, 331, ::34, 577].
Для планирования стратегии оперативных вмешательств необходима достоверная диагностическая информация, б./ючающая величину, исходное место роста и пути распространения опухоли, а также взаимоотношение ее с магистральными сосудами мозга [5,30,353,450, 4-52].
Прогноз заболевания определятся риском рецидива после хирургического вмешательства [14]. Наиболее па::::глми факторами, определяю...... 6
щими вероятность рецидива менингиомы, являются гистологическая стадия и степень резекции опухоли. Большинство менингиом является доброкачественными и классифицируется как Grade I по классификации опухолей нервной системы Всемирной Организации Здравоохранения [9, 14, 20]. Тем не менее, локализация доброкачественной менингиомы оказывает решающее Елияние на прогноз. В частности, менингиомы крыльев основной кости, основания передней черепной ямки часто инфильтрируют основание черепа и вызывают поражение кавернозного синуса, зрительных каналов с последующим вовлечением костных структур,"глазницы, околоносовых пазух и подвисочной ямки [22, 23, 25]. Инвазия менингиомы в эти структуры является неблагоприятным фактором течения заболевания, указывая на вероятность неполной резекции опухоли. Поэтому, частота возникновения рецидивов этих опухолей составляет до 30% в ранние сроки, в то время как большинство этих опухолей остается доброкачественными в течение многих лет, хотя иногда, при рецидивах, может наблюдаться ма- лигнизация опухоли [23].
Из обсуждаемых критериев вероятности рецидива менингиомы следует отметить иммуногистохимические методики, в частности, выявление с помощью моноклональных антител MIB-1 антигена пролиферирующих клеток Ki-67 в ткани менингиомы. По данн:-.:м Nakaguchi, логарифм индекса мечения здесь обратно пропорционален времени удвоения объема опухоли и вероятности ее рецидива.
Несоответствие между доброкачественной гистологией инвазивных менингиом и их агрессивным биологическим поведением предполагает наличие молекулярных механизмов, лежащих в основе этого феномена. В инфильтративных менингиомах были выявлены изменения в регуляции белков внеклеточного матрикса, усиливающие инвазивные свойства клеток, включая гиперэкспрессию матриксных металлопротеиназ 2 и 9, катеп- синов В и L, SPARC (secreted protein, acidic, cysteine-rich), тенасцина и стромелизина 3 [9, 14, 20]. Тем не менее, цитогенетические исследования не позволили выявить аберраций, свойственных менингиомам более высокой степени злокачественности в гистологически доброкачественных опухолях, сопровождающихся инвазией в мозг, костные структуры [9, 14, 20, 30]. При помощи новой технологии матриксной сравнительной геномной гибридизации (СГГ) (или матриксной СГГ), одновременно может исследоваться статус сотен и даже тысяч геномных мишеней. Метод позволяет выявить нарушение баланса отдельных хромосомных фрагментов.
Парадоксальным признаком этой группы опухолей является различная степень риска продолженного роста у больных с одинаковой гистологической структурой новообразования. Единственным критерием, позволяющим дифференцировать группу больных с неблагоприятным прогнозом в отношении продолженного роста опухоли, до настоящего времени является субъективное мнение хирурга об инфильтративном ^характере роста доброкачественной менингиомы, полученное во время операции.
Традиционные методы гистологического и иммуногистохимического анализа не позволяют достоверно прогнозировать риск рецидива или продолженного роста менингиомы.
Понимание характера роста опухоли дает возможность'адекватно спланировать операцию. Определение инвазии мозга, оболочки, кости, мышц, нервов и слизистой оболочки опухолью этих структур требует тщательной гистологической оценки.
Открытым остается вопрос об объеме необходимой резекции костей основания черепа в зависимости от распространенности этих новообразований. Отсутствует единое мнение об оптимальных методах пластики дефектов основания черепа после удаления данных опухолей.
Таким образом, проблема инфильтративных менингиом связывается с изучением молекулярной онкобиологии в сопоставлении с патоморфоло- гическими и клиническими данными, и разработкой на этом основании дополнительных методов лечения.
К традиционным признакам опухоли - локализация, распространенность, гистология, иммуногистохимия — прибавляется существенный малоизученный признак "инфильтративность", который существенно влияет на тактику лечения и прогноз. Возможно, "инфильтративность" является проявлением агрессивного течения гистологически доброкачественных менингиом.
Подытоживая все вышеизложенное, полная клинико- морфологичеекая характеристика инфильтративных менингиом основания черепа с интра-, экстракраниальным распространением является актуальной для современной нейрохирургии. Особенность исследования заключается в совместной работе нейрохирурга, рентгенолога, невролога, морфолога, радиолога.
По нашему мнению, только комплексный подход, включающий рентгенологические, клинические, интраоперационные гистобиологиче- ские данные, позволит определить степень "инфильтративности" (агрессивности) менингиомы и предположить риск рецидива и продолженного роста.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ
Установить клинико-морфологические критерии инфильтративных менингиом основания черепа на основании результатов молекулярной он- кобиологии в сопоставлении с патоморфологическими и клиническими данными для улучшения результатов хирургического лечения этих опухолей.
ЗАДАЧИ РАБОТЫ
Разработать классификацию инфильтративных менингиом основания черепа, с интра-, экстракраниальным распространением с учетом преимущественного распространения процесса и выбора хирургического доступа. . /,.<'
Провести иммуногистохимическое исследование инфильтративных и не инфильтративных менингиом
Оценить и проанализировать результаты генетических, морфологических и клинических методов исследований.
Сформулировать клинико-морфологические критерии инфильтративных менингиом основания черепа.
Изучить возможности современных методов нейровизуализации (MPT, КТ) и их влияние на результаты хирургии.
Обосновать дифференцированную тактику хирургического и лучевого лечения больных с инфильтративными менингиомами основания черепа, распространяющимися экстракраниально' в зависимости от локализации, распространенности процесса и биологических особенностей опухоли.
Усовершенствовать и внедрить новые хирургические доступы и ин- траоперационные методики позволяющие достичь- максимального положительного эффекта в лечении данных опухолей. _. л
Проанализировать результаты хирургического лечения больных с инфильтративными менингиомами основания черепа, с интра-, экстракраниальным распространением.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА:
Разработана топографо-анатомическая классификация инфильтративных менингиом основания черепа, с интра-, экстракраниальным распространением. Основным принципом этой классификация является обоснование хирургического доступа в зависимости от локализации и распространенности процесса. Из выделенных трех типов опухоли первый поражает основание передней черепной ямки; второй - среднюю черепную ямку с преимущественным распространением в подвисочную ямку, третий тип включает в себя мениигиомы крыльев основной кости с преимущественным распространением в орбиту.
Выделены клинические синдромы поражения структур основания черепа, глазницы, околоносовых пазух, характерные для каждого из типов менингиом, в соответствие с предложенной классификацией. Это имеет важное значение для ранней диагностики и своевременного направления больных на КТ или МРТомографию.
Определено прогностическое значение современных нейровизуали- зационных методик. Показана роль КТ-перфузии е определении опухолевого кровотока, что влияло на хирургическую тактику. С помощью КТ и МРТ методик до операции определялась степень инфильтрации окружающих опухоль тканей и степень резекции опухоли.
Применение интраоперационной идентификации глазодвигательных нервов и соответствующих им мышц позволяет повысить эффективность хирургического вмешательства при удалении инфильтративных менингиом основания черепа, распространяющихся на верхнюю глазничную щель и кавернозный синус, и, соответственно, качество жизни и социальную адаптацию пациентов.
Впервые показано, что поражение кости - это опухолевая инвазия, а не реактивный гиперостоз. Инфильтративный рост в костную ткань обнаруживался преимущественно при менинготелиоматозном варианте опухоли. Внутрикостный рост характеризовался распространением менинготе- лиоматозных структур по сосудам гаверсовых каналов с разрушением или без нарушения целостности костных балок. Выявлено 3 варианта поражения кости менингиомой:
Впервые выполнено полное иммуногистохимическое исследование инфильтратквных менингиом. Сравнение значений индекса мечения Ki-67 в инфильтративных и неинфилыративных менингпомах между собой показало, что различия не достигали статистической значимости. Также не обнаружено прямой корреляции между количеством клеток, меченных этими антителами.
Впервые настоящее молекулярно-биологическое исследование позволило выявить значительные цитогенетические различия между инва- зивными и неинвазивными менингиомами. Среднее количество генетических аберраций было значительно выше в инвазивных опухолях.
Впервые показано, что в инвазивных доброкачественных менингио- мах верифицировались частые делеции на хромосомах 1р, 9<\, 14q и добавки на хромосомах и 20. Эти изменения являются молекулярными паттернами злокачественной трансформации меииигиом. Таким образом, гистологически доброкачественные инвазивные менингиомы обладают ци- тогенетическим сходством с их атипичными и анапластическими вариантами.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ
Полученные данные дают наиболее полное представление об анато- мо-топографических вариантах инфильтративных менингиом основания черепа. Это позволяет улучшить диагностику и выработать оптимальную тактику лечения этих новообразований.
Разработана и внедрена в практику методика интраоперационной идентификации глазодвигательных нервов при удалении инфильтративных менингиом основания, распространяющихся в кавернозный синус
Внедрена в клиническую практику методика послеоперационного ведения больных с иифильтративными менингиомами основания черепу, распространяющимися экстракраниально.
Выявлены характерные нейровизуализационные, интраоперацион- ные, морфологические, молекулярно-биологические критерии инфильтративных менингиом. Эти критерии влияют на хирургическую тактику и рекомендации для дальнейшей радиотерапии.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
Выявлены клинические синдромы поражения структур основания черепа, глазницы, подвисочной ямки, околоносовых пазух, характерные для менингиом основания черепа, с интра-, экстракраниальным распространением. Это имеет важное значение для ранней диагностики и своевременного направления больных на компьютерную или магнитно- резонансную томографию. Клиническая картина поражения структур основания черепа у пациентов с инфильтративными менингиомами основания черепа не отличается от клиники у пациентов с неинфильтративными менингиомами.
При планировании хирургической тактики лечения больных с инфильтративными менингиомами основания передней и средней черепных ямок с интра- , экстракраниальным распространением целесообразно при-., менение современных нейровизуализационных исследований, позволяющих оценить взаимоотношения опухоли с магистральными сосудами, кавернозным синусом, околоносовыми пазухами, а также определить источники и степень кровоснабжения для решения вопроса о возможной эмбо- лизации сосудов опухоли. Спиральная КТ в режиме перфузии дает возможность определить показатели локального опухолевого кровотока, коррелирующего с данными ангиографии и интраоперационными данными, что имеет прогностическое значение.
Выбор хирургического доступа к инфильтративным менингиомам передней и средней черепных ямок и границы резекции костей основания черепа зависят от распространенности процесса. При иптракраниальном варианте роста опухоли целесообразно применять традиционные доступы (субфронтальный (одно-, двусторонний), лобно-височный). Базальные доступы (расширенный субфронтальный, доступ через лобную пазуху, супра- орбитальный, варианты орбитозигоматического доступа) эффективны при экстракраниальном распространении процесса. Эти доступы позволяют значительно уменьшить тракцию мозга по сравнению с традиционными
доступами, открыть зрительные каналы, верхнюю и нижнюю глазничные щели, круглое отверстие с резекцией, при необходимости, крыловидных отростков, суставного отростка нижней челюсти.
В большинстве наблюдений инфильтративных гиперостотических краниоорбитальных менингиом в гиперостоз включаются верхняя и нижняя глазничные щели и зрительный канал. Применение высокоскоростного бора и формирование орбитального или орбитозигоматического лоскутов позволяет повысить радикальность удаления инфильтративных гиперостотических краниоорбитальных менингиом.
Применение интраоперационной идентификации глазодвигательных нервов при удалении инфильтративных менингиом крыльев основной кости, распространяющихся в кавернозный синус, верхнюю глазничную щель, подвисочную ямку позволяет сохранить глазодвигательные функции, при этом достаточно радикально удалить опухоль, сохраняя при этом качество жизни пациентов.
При инфильтративных менингиомах медиальных отделов крыльев основной кости, распространяющихся в кавернозный синус, верхнюю глазничную щель и орбиту, с целью сохранения качества жизни, целесообразно резецировать костные структуры основания (пораженные или нет) с декомпрессией верхней глазничной щели и латеральной (иногда и нижней) стенки орбиты, заведомо частичным удалением опухоли или биопсией, с последующей стереотаксической радиотерапией.
Оптимальными методами пластики дефектов основания черепа после удаления менингиом являются: герметичное закрытие базального дефекта твердой мозговой оболочки свободным лоскутом жировой клетчатки с фиксацией швами и фибрин-тромбиновым клеем с дополнительной пластикой дефекта основания черепа местными перемещенными тканями на ножке (височным мышечно-фасциально-надкостничным лоскутом, лоскутом надкостницы лобно-теменной области, лоскутом жировой клетчатки Биша).
Во всех инвазивных менингиомах инфильтрация опухолью твердой мозговой оболочки, мышц подвисочной ямки, слизистой, тканей глазницы была подтверждена гистологически. При детальном исследовании выявлено, что во всех случаях гиперостоз - это опухолевая инвазия и удаление его напрямую связано с риском рецидива опухоли.
Средний индекс мечения Ki-67 не различался в инвазивных менингиомах (6,1%) по сравнению с неинвазивными менингиомами (5,9%) (точный критерий Фишера, р = 0.4). Таким образом, пролиферативные маркеры не дали решающей информации для определения биологического поведения доброкачественных менингиом.
Частота 24 повторных ГА (6 потерь и 18 добавок), встречающихся в более чем 50% исследованных опухолей, была относительно сходной в обеих подгруппах менингиом. Необходимо отметить, что все исследованные опухоли имели геномные делеции в области 22q, с наиболее частой делецией клона GSCL, за ним следовали клоны ТВХ1 и В CR.
Настоящее исследование позволило выявить значительные цитогенетические различия между инвазивными и неинвазивными менингиомами. Среднее количество ГА было значительно выше в инвазивных опухолях - 35 ГА (16 потерь и 19 добавок). Это позволяет предположить, что возникновение большого числа генетических аберраций составляет молекулярную основу для агрессивного роста гистологически доброкачественных менингиом.
Среди инвазивных менингиом обнаружено преобладание геномных добавок, включающих в себя гены, вовлеченные в активацию транскрипции РНК клеточного цикла и митоза (TIF1, E2F5, РАК1, WNT1, ТОРТ) а также вирусные онкогены (REL, MOS), факторы роста {FGFR1, ERBB2), и компоненты внеклеточного матрикса (ELN, LAMA3).
В инвазивных менингиомах обнаруживались частые делеции на хромосомах lp, 6q, 9q, 14q и добавки на хромосомах 15q и 20. Таким образом, наличие в доброкачественной менингиоме множественных цитогене- тических аберраций, сопровождающихся добавлением онкогенов и деле- ций локусов генов супрессоров, ассоциируется с их возрастающим инва- зивным потенциалом.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ
Основные положения диссертации внедрены в хирургическую практику НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н.Бурденко и НИИ Онкологии им. П.А. Герцена. Материалы диссертации доложены на научных конференциях НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н.Бурденко РАМН (2001-2007), на Всероссийских научно-практических конференциях «Поленовские чтения» (Санкт-Петербург, 2001, 2005), 3 съезде нейрохирургов России (С- Петербург, 2002), 7-й Московской научно-практической нейроофтальмо- логической конференции (Москва, 2003), 1-й Научно-практической конфе-;;,
С,
ренции нейрохирургов и неврологов Северо-Запада России (Калининград- Светлогорск, 2005), 98 заседании общества нейрохирургов Москвы и Московской области (2006), II научно-практической конференции неврологов и нейрохирургов Юга России «АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ НЕВРОЛОГИИ И НЕЙРОХИРУРГИИ» (Ростов-на-Дону, 2005), 4 съезде нейрохирургов России (Москва, 2006), XIV международной конференции и дискуссионном научном клубе «Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии» (Украина, Крым, Ялта-Гурзуф, 2006), Anniversary Symposium (Hannover, Germany, 2002), 12th European Congress of Neurosurgeiy (Lisbon, Portugal, 2003), 7-th Asian-Oceanian International Congress on Skull Base Surgery (Taipei, Taiwan, 2004), 13-th World Congress of Neurological Surgeiy (Marrakesh, Morocco, 2005), Joint Meeting of the Franch and Russian Societies of Neurosurgery(Caen, France, 2006), 13th European Congress of Neurosurgery - EANS (Glasgow, United Kingdom, 2007). Основные положения работы были представлены в виде 43 публикаций, из них 7 - в "Журнале Вопросы нейрохирургии" , 1 - в Архиве патологии, 2 - в NEURO-ONCOLOGY, 1 - в Journal of Neuro-Oncology, главы в монографиях (Хирургия опухолей основания черепа под редакцией А.Н.Коновалова, М., 2004; Клиническая неврология, Т III, Основы нейрохирургии под редакцией А.Н.Коновалова, М., Медицина, 2004), 9 - в научных сборниках по нейрохирургии, остальные — в виде тезисов на отечественных и международных конгрессах и симпозиумах.
![Клинико-морфологическая характеристика и оптимизация хирургического лечения узловых эутиреоидных поражений щитовидной железы (клинико-анатомическое исследование) [Электронный ресурс]](/i/i/4705/208959.png "Клинико-морфологическая характеристика и оптимизация хирургического лечения узловых эутиреоидных поражений щитовидной железы (клинико-анатомическое исследование) [Электронный ресурс] Мирошников Сергей Владимирович")
![Клинико-эпидемиологическая характеристика травмы сердца в г. Красноярске [Электронный ресурс]](/i/i/4331/186976.png "Клинико-эпидемиологическая характеристика травмы сердца в г. Красноярске [Электронный ресурс] Белобородов Алексей Александрович")
