Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Актуальность проблемы лечения воспалительных заболеваний лицевой области и шеи (литературный обзор) 13
1.1 . Динамика транспорта антибиотиков в преимущественном направлении между кровью и лимфой при воспалении ...13
1.2. Структурные и физиологические особенности лимфатической системы 19
1.3. Механизмы проникновения лекарственных веществ в лимфу и лимфатические узлы при лимфогенных способах введения 24
1.4. Клиническое внедрение лимфологических методов введения лекарственных препаратов 30
Глава II. Материал и методы исследования 38
2.1. Экспериментально-морфологические методы исследования 38
2.1 1.Эндолимфатический метод введения кетонала 38
2.1.2. Методы электронной микроскопии 46
2.1.3. Методы гистологического исследования 47
2.1.4. Иммуногистохимические методы 47
2.2. Изучение фармакокинетики роцефина при различных способах его введения при экспериментальном воспалении 48
2.3. Изучение состояния мягких тканей лицевой области и регионарных лимфатических узлов при воспалении 51
2.4.Тактивиновый метод регуляции иммунитета при воспалительных процессах лицевой области 52
2.5.Клиническая характеристика больных 52
2.6. Математическая обработка полученных результатов 55
Глава III. Экспериментальное обоснование эндолимфатического и лимфотропного применения лекарственных средств для лечения обширных флегмон лицевой области и шеи 56
3.1. Влияние кетонала при эндолимфатическом и внутривенном его введении в условиях экспериментального воспаления на аденилатциклазу мягких тканей лицевой области 56
3.2. Влияние кетонала на пролиферативную активность клеток лимфоидного ряда подчелюстных лимфатических узлов 60
3.3.Фармакокинетика роцефина у экспериментальных животных в условиях модели воспаления 64
3.4. Клинико-морфофункциональное обоснование лимфотропной антибиоти-котерапии 70
3.5. Содержание гистамина в мягких тканях шеи у больных при проведении региональной претрахеальной профилактической лимфотропной антибиоти-котерапии 72
Глава IV. Результаты лимфологической лекарственной терапии у больных при обширных флегмонах лицевой области шеи 74
Глава V. Сравнительная характеристика лимфологической терапии с традиционными методами лечения обширных воспалительных заболеваний лицевой области и шеи 86
Заключение 91
Выводы 106
Практические рекомендации 108
Список литературы 109
- Динамика транспорта антибиотиков в преимущественном направлении между кровью и лимфой при воспалении
- Экспериментально-морфологические методы исследования
- Влияние кетонала при эндолимфатическом и внутривенном его введении в условиях экспериментального воспаления на аденилатциклазу мягких тканей лицевой области
- Результаты лимфологической лекарственной терапии у больных при обширных флегмонах лицевой области шеи
Введение к работе
Актуальность темы. В настоящее время больные с гнойно-воспалительными заболеваниями составляют 35-40% больных хирургического профиля, 10-20% хирургических больных, обращающихся в стоматологические поликлиники и около 50% больных лечатся в челюстно-лицевых стационарах. В структуре гнойно-воспалительных заболеваний лицевой области особое место принадлежит флегмонам одонтогенной этиологии (80-95% больных), как наиболее тяжелым заболеваниям, приводящим при распространенном процессе в 28-50% наблюдений к смертельному исходу (Шаргородский А.Г., 2001) за счет синдрома системного воспалительного ответа, нередко осложняющиеся медиастинитом и сепсисом. (Губин М.А. и соавт., 1998; Харитонов Ю.М., 1999; Егоров О.А. и соавт., 2001; Mallagray R. et al., 1999; Hasegawa Т. et al., 2000). При распространении процесса с головы на шею и средостение летальность возрастает до 60%, а при генерализации воспалительного процесса, приводящего к септическому шоку, возрастает до 90% (Тимофеев А.А., 1995; Furst I.M. et al., 2001). В современной хирургии изменилась этиологическая и экобиологическая сущность гнойно-воспалительных процессов в результате повышения устойчивости микробов к антибиотикам и снижения иммунобиологической реактивности человека под влиянием техногенных факторов (Столяров Е.А., 2003; Чадаев А.П., 2003). Лечение таких больных длительное, дорогостоящее и далеко не всегда успешное.
Хирургическое лечение больных с обширными флегмонами лицевой области и шеи выполняют челюстно-лицевые хирурги, активность которых распространяется как правило на дно полости рта, и до яремной вырезки, хирурги общего профиля оперируют только на шее, торакальные хирурги — на средостении. При этом опускается из виду единая патогенетическая сущность инфекционного процесса, отсутствует единая лечебная концепция, требующая единовременного адекватного радикального вмешательства. В
5 результате запаздывает диагностика, увеличивается число клинических тяжелых и запущенных случаев.
Стоматологи широкого профиля стремятся применять все разработанные перспективные методики на практике. Несмотря на улучшение диагностики, современное анестезиологическое и реанимационное обеспечение, совершенствование способов оперативного лечения, появление новых поколений антибиотиков, интенсивную послеоперационную терапию, летальность среди больных с одонтогенными флегмонами лицевой области по данным современных авторов достигает 17-36%, а при тяжелых формах, в случае развития инфекционно-токсического шока и полиорганной недостаточности — 76-90% (Каримов Ш.И., Бабаджанов Б.Д., 1994; Мартов Ю.Б. и соавт., 1998; Шуркалин Б.К., 2000; Ярема И.В. и соавт., 2000; Ерюхин И.А. и соавт., 2004; Ханевич М.Д. и соавт., 2004; Савельев B.C. и соавт., 2006; Wittman D.H., 1991-2000; Wittman D.H., Wittman-Taylor А., 1998 и др.). При этом ряд авторов даже отмечают тенденцию к увеличению летальности за последние годы, особенно при тяжелых формах таких флегмон (Гридчик И.Е. и соавт., 2004; Савельев B.C., 2006). Ведущими причинами летальности являются некупированный эндотоксикоз, сепсис и обусловленные ими острая печеночно-почечная и сердечно-сосудистая недостаточность, легочные и метаболические нарушения. Причем почки одними из первых страдают при развитии выраженной эндотоксической реакции у больных с обширными гнойными поражениями (Савельев B.C. и соавт., 2006; Мишнёв О.Д. и соавт., 2004; James A., Shayman 1997). Считается, что практически все органы и системы вовлекаются в процесс полиорганной недостаточности почти с одинаковой частотой, однако количество органов, задействованных в процессе, определяет прогноз заболевания. Так, при вовлечении в синдром четырех и более органов, летальность достигает 100% (Гологорский В.А. и соавт., 1988).
В настоящее время успех лечения воспалительных заболеваний лицевой области определяют адекватная хирургическая тактика, рациональная антибактериальная терапия, борьба с эндогенной интоксикацией и комплекс-
ная интенсивная терапия. Причем в отношении хирургической тактики большинство современных исследователей имеют схожие принципиальные позиции, но остается почва для дискуссий в отношении таких вопросов, как способы завершения операций и эффективной санации очага воспаления, выбора вида санационных растворов, дренирования гнойника, экстракорпоральной детоксикации и оценки ее эффективности.
Одним из противоречивых вопросов в этой проблеме до настоящего времени остается вопрос о выборе метода введения антибиотика. На первом этапе внедрения в хирургическую практику антибиотики использовались внутримышечно, внутривенно, внутрь полости, внутрь тканей. Важным являлось повысить местно концентрацию препарата в очаге воспаления при флегмонах лицевой области. Для этих целей был предложен способ регионарного внутриартериального введения лекарственных веществ (Стадии Г.И., 1985). Однако этот способ не возможен при обширных поражениях гнойным процессом больших площадей лица и шеи, и не эффективен, при распространении гнойного процесса на ткани средостения. А в случаях гнойно-некротических процессов в этих областях оперативные вмешательства на сосудах в пограничных с пораженными некрозом областях часто невозможны и противопоказаны.
Дискуссия о способах послеоперационной санации очага одонтогенной флегмоны продолжается до сих пор (Аскарин А.Д., 1998; Гостищев В.К. и соавт., 2002, Савельев B.C., 2006).
Одним из важнейших механизмов тканевого гомеокинеза в лицевой области является нормальное функционирование местных иммунных процессов, за осуществление которых ответственны Т-лимфоциты, плазматические клетки и дендритные макрофаги. Известно, что при любых воздействиях, в том числе, и механических, в первую очередь, реагируют иммунокомпе-тентные клетки.
Фундаментальные исследования в области клинической лимфологии и накопленный практический опыт использования лекарственной терапии по-
7 зволили применять методы насыщения лимфатической системы различными препаратами. Полученные практические результаты подтверждены теоретическими исследованиями в области морфофункциональных, патофизиологических, гистохимических и иммунологических аспектов лимфатической системы, участвующей в поддержании гомеокинеза внутренней среды в физиологических и патологических условиях (Выренков Ю.Е и др. 1995; Шуркалин Б.К., 1996; Луцевич Э.В, Чепеленко Г.В. 1998; Ярема И.В.и соавт.,1999; 2002, 2005; Уртаев Б.М. и др. 2002, 2005).
Эндолимфатическое введение лекарственных препаратов оказывает положительное лечебное воздействие на очаг воспаления в тканях лицевой области и в этой связи представляется целесообразным дальнейшее обоснование применения лимфатических методов введения препаратов с лечебной целью. Одним из важных факторов возникновения воспалительной реакции в лицевой области может быть также «стресс-реакция».
Об эндолимфатическом комплексном введении антибиотиков, нестероидных противовоспалительных аналгетиков и иммуномодуляторов для использования в качестве лечебных мер в послеоперационном периоде обширных тяжелых флегмон лицевой области с распространением на шею и средостение сведений в отечественной и зарубежной литературе очень мало.
Таким образом, в многогранной и сложной проблеме лечения тяжелых обширных флегмон лицевой области и шеи, осложнившихся медиастинитом и сепсисом остается много вопросов, требующих углубленного изучения, которые определили цель данного исследования
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Улучшить результаты лечения больных обширными флегмонами лицевой области и шеи путем научного обоснования использования в комплексе лечебных мер лимфологической лекарственной терапии (эндолимфатической и претрахеальной лимфотропной).
8 ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
Определить основные причины приводящие к развитию обширных флегмон лицевой области и шеи, зачастую осложняющихся медиастинитом и сепсисом.
Выявить наиболее частый возбудитель обширных флегмон лицевой области и шеи, осложняющихся медиастинитом и сепсисом, выбрать антибиотик, с которого следует начинать терапию, как наиболее оптимального препарата и корригировать лечение после определения чувствительности возбудителя к антибиотикам.
Изучить фармакокинетику в сыворотке крови, лимфе и регионарных лимфатических узлах выбранного для лечения антибиотика при его эн-долимфатическом и претрахеальном лимфотропном введениях в условиях эксперимента. Определить влияние выбранного препарата при эн-долимфотическом их введении на структуру регионарных лимфатических узлов.
Разработать схему комплексной лимфологической терапии воспалительных заболеваний лицевой области и шеи с использованием антибактериальных, противовоспалительных и иммуномодулирующих препаратов.
Определить эффективность внутрилимфатического применения лекарственных препаратов с лечебной целью у больных обширными воспалительными заболеваниями лицевой области и шеи.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
Определены основные причины (кариес, лимфаденит и травма), приводящие к развитию обширных флегмон лицевой области и шеи, зачастую осложняющихся медиастинитом и сепсисом.
Выявлен наиболее частый возбудитель обширных флегмон лицевой области и шеи, осложняющихся медиастинитом и сепсисом. Выбран антибиотик роцефин, с которого следует начинать терапию, как наиболее опти-
9 мального препарата и корригировать лечение после определения чувствительности возбудителя к антибиотикам.
S исследовано действие роцефина и кетонала на регионарные лимфатические узлы при эндолимфатичеком способе их введения;
/ определена концентрация роцефина в сыворотке крови, лимфе и регионарных лимфатических узлах при его лимфотропном претрахеальном и эн-долимфатическом введении в эксперименте;
S доказано что реактивные преобразования в регионарных лимфатических узлах при эндолимфатическом введении обратимы;
V" предложено использование эндолимфатического способа введения роцефина, кетонала и иммуномодулятора в комплексе мероприятий, направленных на лечение тяжелых воспалительных заболеваний лицевой области;
S установлено положительное действие эндолимфатического введения роцефина, кетонала и тактивина на показатели иммунного статуса, на ускорение очищения раны и на стимуляцию репаративных процессов в ране больных, а также на сокращение сроков пребывания больных в стационаре. ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ Разработан метод комплексного (эндолимфатического и претрахеального лимфотропного) введения лекарственных препаратов для лечения обширных гнойно-воспалительных заболеваний лицевой области и шеи. Его эффективность доказана данными сравнительного анализа клинико-лабораторных, бактериологических, цитологических и иммунологических исследований у больных с обширными флегмонами лицевой области и шеи.
Предложена и внедрена в практику клинической стоматологии методика лимфатической терапии гнойно-воспалительных заболеваний лицевой области, которая позволила уменьшить в 1,7 раза сроки очищения, начала появления грануляций и краевой эпителизации гнойных ран, предотвратить переход воспалительного процесса на средостение, определить прогноз лечения и обосновать план индивидуальных комплексных лечебных мер, а также сократить сроки лечения больных.
10 Применение лимфологических методов лечения позволили снизить кратность введения препаратов и их дозу. При этом установлена высокая эффективность применения лимфологических методов лечения больных с острыми обширными флегмонами лицевой области и шеи. Полученные результаты дают основание рекомендовать эндолимфатическую и лимфотропную претрахеальную терапию к применению в хирургической практике.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
В эксперименте подтверждено, что при традиционных методах введения из-за кристаллоидных свойств применяемых антибиотиков не происходит их накопление в лимфатической системе, которая является мощным барьером на пути распространения инфекции.
Повысить концентрацию антибиотиков в лимфе и лимфатических узлах можно с помощью введения их непосредственно в лимфу через катетеризированный периферический лимфатический сосуд или лимфотропно.
Эндолимфатическое введение терапевтической дозы роцефина обеспечивает более длительное нахождение лекарственного препарата в лимфе и крови в сравнении с внутримышечным способом введения и может сохраняться в течение 36-48 часов.
Лечебное лекарственное насыщение лимфатической системы нестероидными противовоспалительными анальгетиками, антибиотиками и иммуномо-дуляторами способствует оптимизации репаративной регенерации гнойной раны за счет стимуляции местного и общего иммунитета, усиления бактери-цидности в лимфе, и препятствия развитию «стресс-реакции».
ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ В ПРАКТИКУ Полученные результаты научных исследований, изложенных в диссертации, внедрены в практику в отделении лицевой хирургии ГКБ№ 36, в отделении опухолей головы и шеи, хирургических и травматологическом отделениях в ГКБ № 33 им. проф. А.А. Остроумова, на кафедре госпитальной хирургической стоматологии, кафедре госпитальной хирургии лечебного факультета Государственного образовательного учреждения высшего профес-
сионального образования «Московского государственного медико-стоматологического университета» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ Материалы диссертации доложены и обсуждены на:
53 итоговой студенческой научной конференции с международным участием. Москва, МГМСУ, май 2005 г.
III съезде лимфологов России, г, Москва, 26 сентября 2008 г.
Научно-практической конференции «Актуальные вопросы маммологии, экспериментальной и клинической медицины», посвященной 60-летию со дня рождения заслуженного врача РФ, доктора медицинских наук профессора Школьника Л.Д. Москва, 2007 г.
VI Всероссийском стоматологическом форуме ДЕНТАЛ-РЕВЮ «Образование, наука и практика в стоматологии» по объединенной тематике «Обезболивание в стоматологии». Санкт-Петербург. 10-13 февраля 2009 года.
Всероссийском конгрессе анестезиологов-реаниматологов с международным участием, посвященному 100-летию со дня рождения академика РАМНВ.А.Неговского. Москва, март 2009г.
Межкафедральной научно-практической конференции кафедр госпитальной хирургии лечебного факультета, оперативной хирургии и топографической анатомии, медицины катастроф и мобилизационной подготовки здравоохранения, отделения опухолей головы и шеи ГКБ №33, и отделения хирургической стоматологии МГМСУ Минздравсоцразвития России. Москва, 28 апреля 2009г.
ПУБЛИКАЦИИ ПО МАТЕРИАЛАМ ДИССЕРТАЦИИ По материалам диссертации опубликовано 6 научных работ, 4 из них в журналах включенных в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные ре-
12 зультаты диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата: наук.
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 174 отечественных и 88 иностранных работ. Текст диссертации изложен, на, 133 - страницах машинописи, иллюстрирован 8 таблицами;; 10 рисунками, 4 диаграммами.
Работа выполнена на кафедре медицины катастроф и мобилизационной подготовки здравоохранения (зав. кафедрой д. м. н., профессор ЯрыгинНШ!); кафедре госпитальной терапевтической стоматологии, пародонтологии: и гет риатрической стоматологии (зав. кафедрой заслуженный-врач РФ, д.м.н., профессор Янушевич О.О.), на кафедре госпитальной хирургической стоматологии (зав. кафедрой д.м.н. профессор Дробышевг А.Ю:, в лаборатории клинической и экспериментальной хирургии НИМСИ (директор - Д; м.н.,. профессор В:Н.Царев), на кафедре патологической анатомии: (зав; кафедрой д.м.н. профессор^ Зайратянц О.ВЇ) Московского государственного медико-стоматологического университета.
Динамика транспорта антибиотиков в преимущественном направлении между кровью и лимфой при воспалении
Для улучшения доставки антибиотиков и других лекарств в составе лимфы нужно знать временную динамику превышения интенсивности перехода антибиотиков между кровью и лимфой в преимущественном направлении после лимфосорбции, лимфостимуляции, переливания лимфы, дренирования и других манипуляций на лимфатической системе. С этой целью Ю.А. Петрович изучил динамику перехода антибиотиков в преимущественном направлении между кровью и лимфой в абдоминальной хирургии, что должно было повысить объективность оценки механизмов циркуляции лекарств. Это было необходимо для определения времени повторного назначения и для оценки способов введения антибиотиков.
Ранее разработанный способ определения интенсивности и превалирующего направления транспорта веществ между кровью и неминерализованными органами, защищенный патентом (Панченков Р.Т. и др., 1978), был использован в настоящем исследовании, но в модифицированном виде. Согласно упомянутому патенту, животным вводят меченый радиоизотоп [ 8е]селената и на протяжении 192 ч в разное время вычисляют относительную радиоактивность (ОРА) у каждого животного — ОРАь ОРА2 и т.д. по формуле:
При ОРА 1 делают вывод о большем, при ОРА 1 о меньшем содержании в неминерализованном органе, чем в крови, в определенное время после введения радиоизотопа. Затем устанавливают интенсивность транспорта в превалирующем направлении с помощью коэффициента разности ОРА (КРОРА) ПО формуле: КРОРЛ і = ОРА2 - ОРАь КРОРЛ 2 = ОРАз - ОРА2, КР0РЛ з = ОРА, - ОРА 3 и т.д.
При КРОРА выше нуля, когда следующая ОРА больше предыдущей, превалирует транспорт метки из крови в неминерализованный орган. Когда следующая ОРА меньше предыдущей, превалирует транспорт радиоизотопа в противоположном направлении. При ОРА ниже нуля, когда следующая ОРА еще ниже предыдущей, превалирует транспорт метки из неминерализованного органа в кровь. Когда следующая ОРА выше предыдущей, превалирует транспорт метки в противоположном направлении. Большая интенсивность транспорта метки определяется при большем КР0РА Однако с помощью этого способа определяется динамика изменений интенсивности и превалирующего направления транспорта только между кровью и неминерализованным органом и не оценивается переход лекарств между двумя важнейшими биологическими жидкостями: кровью и лимфой человека. Вместе с тем, лимфа и кровь отличаются по биохимическим параметрам, составу клеток и наличию лимфатических узлов, а также по особенностям образования и роли в условиях физиологии и патологии.
Полученные результаты объективно оценивают механизмы циркуляции лекарств. Это позволило точно определить оптимальное время их повторного назначения, а также дать оценку эффективности способов их введения. С помощью модифицированного метода в разное время после введения авторами определялись коэффициент соотношения содержания лекарства в лимфе и крови (КЛК) по формуле:
При КЛК 1 делали вывод о большем, при КЛК 1 — о меньшем содержании в лимфе, чем в крови, в определенное время после введения. Затем, вычитая величины последующего коэффициента КЛК из предыдущего, вычисляли изменение интенсивности и превалирующего направления транспорта лекарства по разности коэффициентов КЛК (Рклк) по формуле: Рклкі= КЛК2 - КЛК ь Рклк2= КЛКз - КЛК2, Рклкз= КЛК - КЛК3 и т.д. При Рклк выше нуля, когда следующий КЛК был больше предыдущего, лекарство переходило преимущественно из крови в лимфу. Когда следующий КЛК был меньше предыдущего, лекарство переходило преимущественно в противоположном направлении. При значении Рклк меньше нуля, когда следующий КЛК еще ниже предыдущего, лекарство преимущественно переходило из лимфы в кровь. Когда следующий КЛК выше предыдущего, лекарство преимущественно переходило в противоположном направлении. Большую интенсивность транспорта лекарства регистрировали при большем различии значений двух ближайших Рклк- Разницу интенсивности поступления лекарств вычисляли при сопоставлении величин двух ближайших Рклк с одинаковыми знаками (+ либо —), вычитая значение меньшего Рюш из большего Рклк- При сопоставлении величин двух Рклк с разными знаками суммировали их значения. Определяя КЛК и Рклю устанавливали интенсивность перехода лекарства в преимущественном направлении между кровью и лимфой. В зависимости от задач исследования можно изменять длительность и число промежутков времени между определениями.
Экспериментально-морфологические методы исследования
Успех методов эндолимфатической терапии в основном был достигнут за счет того, что концентрация вводимых лекарственных препаратов при эндо-лимфатическом (э/л) и лимфотропном (л/т) введении определялись в организме экспериментального животного или пациента более длительный период времени нежели при традиционных путях введения: внутримышечном и внутривенном. В классической монографии по эндолимфатической антибио-тикотерапии (Панченков Р.Т. и соавт., 1984) доказано, что при однократном болюсном введении препарата, например, гентамицина или клафорана, концентрация последних в сыворотке крови, лимфе и в регионарных лимфатических узлах оставалась терапевтической до 24 и более часов. В некоторых случаях концентрация препарата в паховых и брыжеечных лимфоузлах сохранялась до 36 и 48 часов. В настоящем исследовании мы поставили перед собой задачу изучить эффективность кетонала (кетопрофена) в ткани десны экспериментальных животных после внутримышечного (в/м) и эндолимфатического (э/л) способов введения в условиях экспериментального воспаления. Кетонал (неспецифический противовоспалительный препарат — НСПВП) обладает мощным периферическим анальгетическим эффектом и некоторым центральным воздействием, оказывает противовоспалительное и жаропонижающее действие, подавляет аггрегацию тромбоцитов. Изучение влияния кетонала мы попытались провести опосредованно, исходя из механизмов его действия, связанных с ингибированием синтеза простагландинов, лейкотрие-нов и тромбоксанов. Простагландин Еі (ПГЕї) представляет собой окисленный метаболит по-, линенасыщенной жирной кислоты - дигомо-гамма-линоленовой кислоты (ДГЛА) - составной части фосфолипидов клеточной мембраны. Биосинтез ПГЕ[ запускается стимуляцией мембраны и первым шагом в этом процессе является гидролиз ДГЛА из этих фосфолипидов (Flower R.J., 1974; 1979; 1981). Свободная ДГЛА затем трансформируется в ПГНі путем циклооксиге-нации (Gryglewski R.J. et al., 1975; Rainsford K.D. et al., 1985; M. Дейл, Дж. Форман, 1998). Циклооксигеназа (простагландинсинтетаза) и ДГЛА присутствуют во многих тканях и синтез ПГЕї обнаружен у многих представителей животного мира. Также сообщалось о синтезе ПГЕї в тканях организма человека из эндогенной ДГЛА и о его присутствии в некоторых жидкостях организма человека (Flower J.R., 1974; 1979). После поступления в кровоток1 или в ткани простагландини довольно быстро инактивируются ферментами. Они не накапливаются в организме, в результате чего их биологическое действие ограничивается местом их синтеза (Fauci A.S., 1979). Другой фермент - изомераза эндопероксида простагландина Е необходим для превращения ПГН! в ПГЕї. Этот фермент присутствует в различных тканях. Механизм действия Подобно другим простагландинам ПГЕї осуществляет большинство своих функций путем активации рецепторов (Дейл М., Формен Д., 1988). Р.Дж. Флауэр с сотрудниками сообщили о ПГЕї/ ПГИ2 на тромбоцитах человека, который недавно был очищен и изучен. В других работах было показано, что ПГЕ] специфически связывается с мембранами эритроцитов, тимоцитов и с мембранами клеток мозгового слоя надпочечников, желтого тела, матки и печени (Hong S.C. et al., 1976; Vane J.R., 1971; Vane J.R. et al., 1979). Однако рецептором в печени является связанный с жирными кислотами белок, который избирательно связывает ПГЕї, как очень близкого по составу. Было показано, что этот связывающий белок может отвечать за внутриклеточный обмен и транспортировку ПГЕї (Flower RJ. et al., 1981; Lands W.E., 1981). Изучение способности ПГЕї регулировать клеточный уровень циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и кальция позволило получить информацию о механизме его действия в нейтрофильных гранулоцитах, и фиброб-ластах путем активации аденитатциклазы (Flower R.J., 1974; Hirata F. et al., 1980; Morrison D.S. et al., 1981; Дейл M. и Форман Дж., 1998). Таким образом, одним из ключевых ферментов, через которые простаг-ландины Е осуществляют воздействие на ткани организма, является адени-латциклаза (АЦ) и, что для нас особенно важно, эта возможность ее обнаружения в клетках фибробластического ряда. В нашем экспериментальном исследовании мы использовали белых крыс линии Wistar массой от 150 до 180 г. обоего пола, в возрасте 6-9 месяцев. Содержание животных и экспериментальное иследование проводили с учетом рекомендаций хронобиологии и хрономедицины. Модель экспериментального воспаления в данной работе достигалась следующим образом: интактным крысам в десневой карман вводили 0,05 мкл альфа-токсина, а через 48 часов — 20x10 тел золотистого стафилококка. Животных выводили из эксперимента путем передозировки наркотического вещества. Инфицирование животных и забор биологического материала производили в одно время суток, чтобы избежать влияния циркадных суточных изменений, имеющих место в лимфоидной ткани (Смирнова Т.С. и соавт., 1988; Катинас Г.С. и соавт., 1981) в осенний период. Используемые материал и методы Кетонал как НСПВП относится к производным пропионовой кислоты. Обладает мощным периферическим анальгетическим эффектом и некоторым центральным воздействием. Оказывает также противовоспалительное и жаропонижающее действие, подавляет агрегацию тромбоцитов. Механизм действия связан с ингибированием синтеза простагландинов, лейкотриенов и тромбоксанов на уровне циклооксигензы и липооксигеназы. После перорального приема быстро и полно всасывается из ЖКТ, хорошо проникает в соединительную ткань и синовиальную жидкость. Период полу- выведения колеблется от 1,6 до 1,9 часов. При применении кетопрофена маловероятно развитие побочных эффектов из-за кумуляции препарата и продуктов его распада (быстрое и достаточно полное его выведение). Инфузии кетопрофена должны осуществляться в стационаре. Среднее время инфузии составляет 0,5-1 час, максимальное - не более 48 часов, при этом доза препарата не должна превышать 300 мг. Для кратковременной перфузии кетопрофен 100-200 мг растворается в 100 мл физиологического раствора и вводится в течение 0,5-1 час. Для длительной инфузии кетопрофен 100-200 мг растворяется в 500 мл раствора для инфузии (физиологический раствор Рингера, раствор глюкозы) и вводится в течение 8 часов с 8-часовыми интервалами. Материалы о токсических проявлениях передозировки кетопрофена в литературе не представлены.
Влияние кетонала при эндолимфатическом и внутривенном его введении в условиях экспериментального воспаления на аденилатциклазу мягких тканей лицевой области
Нестероидные противовоспалительные препараты (НСПВП), к которым относится кетонал, как производное пропионовой кислоты, обладают характерным для них свойством, а именно подавляют биосинтез простагландинов (ПГ). Воспроизводство ПГ связано с определенным ферментативным циклом и, в первую очередь, в биосинтезе данного активного вещества принимают участие циклооксигеназа (ЦОГ), а также аденилатциклаза (АЦ). По данным М.М.Дейла и соавт. (1998) ПГ оказывают сильное стимулирующее действие на активность АЦ, поскольку конечный продукт ПГ и его ферментные системы взаимосвязаны, отсюда можно сделать вывод, что воздействие кетонала как ингибитора биосинтеза простагландинов подавляет выработку последних, а значит уменьшает или снижает активность ферментных групп, участвующих в создании данного биологически активного соединения. У интактных животных при изучении активности АЦ в фибробластах мягких тканей лицевой области показатель оптической плотности (ОП) составлял 1,6 усл.ед. После в/в введения кетонала в хвостовую вену белой крысы мы получили снижение ОП до 0,1 усл.ед. через час после начала опыта, а затем постепенное нарастание этого показателя через 3, 6, 9 часов, а к 12 часам активность АЦ практически достигала контрольных цифр. После эндолимфатического введения кетонала по методу И.В.Яремы (1979) к первому часу активность АЦ составляла 0,4 усл.ед., затем она сни- жалась к 6-му часу до 0,1 усл.ед., а начиная с 9-го часа наблюдалось ее медленное нарастание вплоть до 48 часов до уровня контрольного животного. Исследованиями М.М. Дейла и Дж. Формена (1998) показано, что на различных моделях нестероидные противовоспалительные препараты не снижают воспаления. Они скорее ограничивают его или изменяют временные характеристики. Наиболее вероятное объяснение — это существование медиаторов, отличных от циклооксигеназных продуктов арахидоновой кислоты. Известно, что главным медиатором воспалительной реакции являются ки-нины. Иростагландины определяются в воспалительном экссудате уже через 6 часов после создания модели воспаления и достигают пика между 18 и 24 часами. Отмечено теми же авторами, что ПГ усиливают воспалительный отек. Этот важный результат позволяет объяснить, почему кетонал подавляет воспалительный отек, не смотря на слабое влияние самих ПГ на сосудистую проницаемость. Замечено, что в условиях экспериментального воспаления кетонал инги-бирует не только биосинтез ПГ, но и ферментов, принимающих участие в выработке последнего. При изучении внутривенного введения кетонала в условиях экспериме-нального воспаления отмечена тенденция к снижению активности АЦ в первые 3 часа до уровня 0,5 усл. ед., затем стремительное нарастание активности фермента в фибробластах к 9 часам. По всей вероятности действие кетонала при внутривенном введении в условиях воспалительной реакции сопряжено с трудностями проникновения последнего в изучаемые клетки, поскольку имеют место выраженные нарушения системы микроциркуляции. При эндолимфатическом введении препарата отмечается снижение активности АЦ в фибробластах, начиная от первого до девятого часа от начала эксперимента, затем плавное нарастание к 18 и 24 часам и приближение к контрольным цифрам в сроки от 36 до 48 часов (табл. 3, 4). ; При исследовании антибиотиков, введенных эндолимфатически и прохо- дящих через регионарные лимфатические узлы происходит их соединение; с лимфоцитами, чему способствует тканевая организация структуры лимфати- ческого узла (Гуляев А.Е. и соавт., 1996). При этом в маргинальном и корко- вых синусах лимфоузла создаются условия «лабиринта», где ток лимфы рез- ко замедляется, а лимфоциты постоянно эмигириуют в синусы лимфатиче- ского узла, захватывая частицы введенного лекарственного препарата (Шипі- ло В:К. и соавт;, 1999). Не вызывает сомнения факт лимфоцитарной ин фильтрации лимфатического очага зрелыми Т- и В-лимфоцитами (Покров- 59 ский В.И. и соавт., 1994; Дейл М.М. и соавт., 1998; Кузин М.И. и соавт., 1986; Кузин М.И, 2000). Постоянное пополнение пула зрелых лимфоцитов осуществляется за счет их пролиферации в периферических органах иммунной системы — лимфоузлах. Введение лекарственного препарата через лимфатическую систему создает условие достаточно высокой концентрации препарата в лимфатических узлах по ходу тока лимфы. СВ. Лохвицкий (1986) показал, что лимфоциты способны абсорбировать на своей поверхности до 50% клафорана, а концентрация в них может быть в 10-100 раз выше, чем в жидкой части крови и лимфы (Модина Т.Н., Шишло В.К., Вазило В.Е, 2000). Такие лимфоциты поступают в кровяное русло, а затем в соответствии с патогенезом лимфатической реакции мигрируют в патологический очаг, создавая дополнительный пул препарата в месте борьбы с инфекцией. Таким образом, проведенное нами исследование показало, что внутривенное введение кетонала как интактным животным, так и в условиях экспериментального воспаления не является конкурентным эндолимфатическому введению препарата. Эндолимфатическое введение кетонала в условиях воспалительной реакции можно считать предпочтительным, поскольку, при однократном введении терапевтической дозы действие препарата возможно в течение 36 48 часов. В заключении необходимо сделать вывод, что закономерности фармако-кинетических кривых, разработанные на антибиотиках при эндолимфатиче-ском и лимфотропном способах введения (Панченков Р.Т., Ярема И.В. и соавт, 1984) распространяются и на другие лекарственные препараты. Проведенное нами исследование позволяет экстраполировать полученные результаты в клиническую практику и показывает эффективность лекарственного насыщения лимфатической системы.
Результаты лимфологической лекарственной терапии у больных при обширных флегмонах лицевой области шеи
Нами обследовано и проведено хирургическое лечение 142 больных с обширными флегмонами лица и шеи, у 51 из них осложненными медиасти-нитом и/или сепсисом. Все больные были разделены на 2 группы: 1 группа (основная) - 65 больных, которым в лечении данной патологии применялась комплексная лимфологическая лекарственная терапия; 2 группа (сравнения) - 77 больных, которым проводилось стандартное лечение. В качестве сравнения двух групп больных были использованы следующие критерии: летальность; количество операций выполненных одному больному, сроки ушивания операционных ран, характер заживления операционных ран; количество больных с трахеостомой, количество больных длительно находившихся на ИВЛ, сроки пребывания больных в отделении реанимации.Возраст больных колебался от 18 до 77 лет. Мужчин было 57, женщин — 85.
Всем обследуемым больным проводились общеклинические, лабораторные, иммунологические, рентгенологические, инструментальные, морфологические исследования, а также стоматологические. Обращалось внимание на отсутствие зубов; исследовалась функция височно-нижнечелюстного сустава; оценивалось состояние зубов и десен; отмечалась гигиена полости рта; рентгенологическое исследование (внутриротовое, визиография, ортопанто-мография, окклюзионная рентгенография, рентгеновская компьютерная томография. Устанавливались причины и распространенность флегмонозного процесса. Обширность поражения оценивалась клинически при первичном осмотре больных по количеству вовлеченных анатомических областей (по PNA) и уточнялась во время операции. Тяжесть состояния больных квалифицировали по семенному индексу токсичности (СИТ), разработанному на кафедре госпитальной хирургии МГМСУ (Ярема И.В., Ткачев В.К.), а генерализацию инфекционного процесса - по рекомендациям Американской конференции согласия, принятых в 1991 г. на Чикагской согласительной конференции специалистов по критической медицине. Эта концепция сепсиса поддержана Барселонской декларацией по сепсису (МАСХИ) в 2002 г. и Российской ассоциацией специалистов по хирургическим инфекциям (РАСХИ), заседавшей в 2004 г. в Калуге.
За течением раневого процесса прослеживали ежедневно во время перевязок. Материал, полученный во время хирургического вмешательства и на перевязках исследовался у всех больных морфологически. Посев на микрофлору с определением ее чувствительности к различным антибиотикам выполнен у 139 (97,8%) пациентов.
Верификация основного диагноза проводилась по данным объективных методов исследования и оперативных вмешательств, а также по результатам специальных методов обследования. При необходимости выполнялись не только ультразвуковые исследования, но и диагностические и лечебные пункционные вмешательства (тонкоигольная биопсия, трепанбиопсия, аспирация и микродренирование), а также и цитологические исследования. Помимо этого проводилась видеосъемка, осуществлялись зарисовки и фотографирование исследуемого материала.
Наряду с проработкой тактико-технологических принципов первичной операции по поводу флегмоны требовалось совместно с анестезиологом решить вопрос об адекватном обеспечении дыхания больному. При невозможности обеспечения достаточного дыхания у 51 (36%) больных интубировали трахею с помощью фибробронхоскопии и лишь в 20 (14%) наблюдениях через трахеосто-му {рис. 5а, б, в). У 71 (50%) заболевших осуществлялась обычная оротрахеаль-ная интубация трахеи. а — наложение трахеостомы для проведения наркоза б — вскрытие обширной флегмоны шеи в —ушитая и зажившая рана после операции
Основная масса больных была в возрасте от 35 до 60 лет и составляла 92 человека (64,8%). Средний возраст больных с неспецифическими воспалительными заболеваниями лицевой области, шеи и средостения составил 43±1,15года.
Причины обширных флегмон лицевой области и шеи у 142 обследованных больных явились: осложнения кариеса (рис. 6) у 108 (76,05%), лимфатические узлы - у 14 (9,85%); травмы мягких тканей лица и шеи, а также переломы челюстей у 20 (14,1%). У всех изучаемых больных флегмонозный процесс признан обширным, так как захватывал более двух анатомических областей, не имел тенденции к отграничению и сопровождался системной реакцией. При этом у 91 (64%) страдающих определен синдром системного воспалительного ответа, а у 51 (36%) - сепсис разной степени тяжести.
