Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 12
1.1 Эпидемиологические аспекты, взгляды на этиологию и патогенез, современные методы диагностики и лечения варикозного расширения вен семенного канатика (варикоцеле) 12
1.2 Влияние варикоцеле на фертильность больных 24
1.3 Возможности медикаментозной коррекции расстройств фертильности 37
Глава 2. Характеристика клинического материала и методы исследования 43
2.1 Характеристика объектов исследования 43
2.2 Оперативные вмешательства и показания к ним, условия проведения вмешательств 47
2.3 Методика применения медикаментозных препаратов в комбинированном лечении 48
2.4 Методы клинико-лабораторного исследования 50
2.4.1 Методы физикального обследования и выполнения функциональных проб 51
2.4.2 Методы выполнения скротальной эхо—допплерографии 53
2.4.3 Методы анализа эякулята больных 57
2.5 Методы статистической обработки и анализа 62
Глава 3. Результаты собственных клинических наблюдений 67
3.1 Результаты допплерографических исследований тестикулярных вен, характер выявленного венозного рефлюкса, проведенные оперативные вмешательства 67
3.2 Характер нарушений в эякуляте больных в дооперационном периоде 70
3.3 Характер изменений в эякуляте больных в послеоперационном периоде (через шесть месяцев) 75
3.4 Характер изменений в эякуляте больных в послеоперационном периоде (через двенадцать месяцев) 85
Заключение 99
Выводы 107
Практические рекомендации 108
Список литературы
- Влияние варикоцеле на фертильность больных
- Возможности медикаментозной коррекции расстройств фертильности
- Методы клинико-лабораторного исследования
- Характер изменений в эякуляте больных в послеоперационном периоде (через шесть месяцев)
Влияние варикоцеле на фертильность больных
Варикозное расширение вен семенного канатика (варикоцеле) встречается во взрослой мужской популяции в 2,3-30,7% случаев [ 74, 113] [179, 190, 272] и чаще всего является левосторонним [115, 135]. В возрасте 14-15 лет варикоцеле выявляется у 10 - 19,3 % [ 84] и у 18 % юношей в возрасте 16-25 лет [ 47]. А.А.Ахунзянов с соавт.( 2005 ) в ходе скрининговых исследований выявил клиническое варикоцеле у 14,9 % подростков, в том числе у 77,8 % левостороннее [ 2 ]. Д.И.Тарусин с соавт.( 2005 ) отмечает возрастание частоты встречаемости варикоцеле в 140 раз в группе 13-летних подростков по сравнению с группой детей 6 - 12-ти лет. Он обнаружил левосторонний тестикулярный варикоз у 15,3 - 16,1 % обследованных подростков 16-18-ти лет [ 13]. За счет ортостатического повышенного притока крови к половым органам вследствие более стремительного роста и полового созревания у 10 % наблюдаемых детей и подростков симптомы заболевания исчезают со временем с прекращением или замедлением роста при условии частичного сохранения тонуса венозной стенки [ 72]. Высокая встречаемость варикоцеле у подростков и у взрослых мужчин, частота которой практически не изменилась за последние десятилетия, подчеркивает не только его высокую медицинскую, но и социальную значимость.
Механизмы патогенеза заболевания сложны и неоднозначны, они продолжают привлекать внимание исследователей до сих пор. T.B.Hargreave ( 1993 ) назвал варикоцеле " клинической загадкой " [180].
На основании клинико-экспериментальных исследований в 1918 г. О.Иваниссевич определил варикоцеле как "...анатомо—клинический синдром. Анатомически оно характеризуется варикозом вен внутри мошонки, клинически - венозным рефлюксом, например вследствие клапанной недостаточности яичковой вены" [191].Эти основополагающие определения явились отправной точкой последующих исследований, господствующих до настоящего времени [34].
По современным данным, одной из причин развития т.н. "идиопа— тического ортостатического варикоцеле" ( варикоцеле без гипертензионного синдрома в почечной вене ) лежит ретроградный венозный кровоток в семенной вене, как вследствие повышения гидростатического давления, так и ввиду отсутствия или функциональной недостаточности венозных клапанов [ 48, 95, 100] в сочетании со значительной протяженностью вены при ее суженном просвете [ 20]. В происхождении вторичной клапанной недостаточности определенное значение отводится аорто-венозному шунтированию крови в сосудах яичка, которое также приводит к тестикулярной венной гипертензии и способствует расширению гроздъевидных сплетений [ 43]. По данным М.И.Пыкова с соавт. ( 1999 ), гистологическое исследование иссеченной яичковой вены выявляет признаки артериализации ее стенки [ 40]. Конценция "первичной недостаточности тестикулярной вены", как одного из этиологических факторов варикоцеле, служит теоретическим обоснованием оперативных вмешательств, направленных на полное ее устранение из кровообращения яичка - операций типа high ligation или high operation [40,43].
Субтильность тестикулярной вены по современным данным [ 29] [138] трактуется как нарушения онтогенеза венозной системы ( левая гонадная вена развивается у мужчин и женщин между 5-ми и 7-ми неделями беременности из дистальной или постпочечной части левой подкардинальной вены ) и как некоторая конституциональная особенность, сочетающаяся со слабостью кремастерной мышщы и потерей мышечной ткани с замеще 14 ниєм ее соединительной в венозных стенках plexus pampiniformis [ 95], что наряду с другими возможными патологическими процессами ( кардио-респираторньтй синдром, недержание мочи у женщин и др. ) является проявлением системной дисплазии соединительной ткани в организме [ 28, 118,128].
У больных идиопатическим варикоцеле Г.Н. Румянцева с соавт. ( 2005 ) выявила высокий уровень внешней и кардиальной стигматизации в сочетаниями с изменениями в периферических сосудах, что свидетельствует о дисэмбриогенетическом происхождении данного заболевания и позволяет рассматривать его в качестве одного из проявлений дисплазии соединительной ткани в организме. Отмечено, что такие внешние аномалии развития ( стигмы ), как аномальная уздечка, языка, высокое небо, сколиоз, вдавление грудины, клинодактилия, гиперэкстензия пальцев рук, ассимет-рия пальцев ног и др. в значительной степени формируют фенотип, характерный для больных с варикоцеле [ 42]. Также, при реографическом исследовании сосудов нижних конечностей у больных варикоцеле отмечено изменение тонуса артериол, снижение пульсового кровенаполнения в сосудах нижних конечностей, высокий риск развития тромбоблитерирующих поражений сосудов, более высокие показатели диастолического и дикро-тического индексов по сравнению с контрольной группой [ 42].
По мнению Г.Н. Румянцевой с соавт. ( 2005 ), характерные феноти-пические признаки и высокий уровень кардиальной стигматизации могут быть использованы врачами нехирургических специальностей, как повод для направления пациента к урологу для исключения варикоцеле, что, безусловно, будет способствовать ранней диагностике заболевания [ 42].
Возможности медикаментозной коррекции расстройств фертильности
При микроскопическом исследовании изучались следующие параметры: количество сперматозоидов в 1 мл. эякулята, общее количество сперматозоидов в образце эякулята, подвижность сперматозоидов по четырем типам, соотношение живых и мертвых сперматозоидов, количество морфологически нормальных форм сперматозоидов, наличие явления агглютинации (склеивания ) сперматозоидов.
Обзорный микроскопический осмотр начинали с оценки концентрации спермы. Подсчет количества сперматозоидов проводился с использованием камеры Горяева [114]. Для подсчета в камере сперматозоиды обездвиживали 1 % —м раствором формалина. Далее, лейкоцитарным меланжером соединяли 0,5 мл. эякулята с реактивом до следующей отметки, встряхивали, выпускали на марлю и заполняли камеру Горяева ( толстое предметное стекло с двумя лунками-квадратами ). Микроскопию проводили при увеличении в сто раз. Подсчет сперматозоидов производился в пяти больших квадратах по диагонали, количество их складывали и к полученной сумме прибавляли шесть нулей (умножали на 10 в 6-ой степени). Окончательное число выражалась в млн. на 1 мл. эякулята. Общее количество сперматозоидов в эякуляте рассчитывали путем умножения количества клеток в 1 мл. на количество эякулята в мл.
Явление агглютинации сперматозоидов определялось путем простой микроскопии. На чистое обезжиренное предметное стекло наносили каплю эякулята после перемешивания в стеклянном стаканчике и накрывали покровным стеклом, оставляя для стабилизации на 1 мин. Микроскопию проводили при увеличении в сто раз. Под агглютинацией подразумевалось склеивание трех и более сперматозоидов любыми частями ( как правило головками или хвостиками ). Наличие явления агглютинации сперматозоидов выражалось качественно ( есть / нет ). Для количественного учета явления проводили подсчет комплексов агглютинировавших клеток з одном поле зрения микроскопа при увеличении в сто раз.
Далее, оценивали скоростные параметры сперматозоидов по скорости прохождения большого квадрата камеры Горяева при стократном увеличении [ 98] : высокая скорость — до 4 сек. ( соответствует 3,0 мм./мин. ), средняя — от 4 до 8 сек. ( соответствует 1,5 — 3 мм./мин.), низкая — белее 8 сек. ( соответствует менее 1,5 мм./мин.).
Подвижность сперматозоидов классифицировалась согласно требованиям ВОЗ ( 1999 )[287] , различались следующие категории: А — движение сперматозоидов линейное, быстрое и поступательное ( соответствует высокой скорости).
В — движение сперматозоидов медленное, вялое, либо линейное, либо нелинейное ( соответствует средней и низкой скорости ). С — движение сперматозоидов непоступательное ( ротационное ). D - движение сперматозоидов отсутствует, но возможно движение хвостика ( колебательное ).
Для удобства манипулирования данными категории А и В обозначались термином "нормокинезис", категория С - "гипокинезис", категория D - "акинезис". Соотношения нормокинезиса, гипокинезиса и акинезиса выражались в процентах от количества живых сперматозоидов.
Для определения количества жизнеспособных сперматозоидов применялся метод суправитального окрашивания пробы по методике Морозова [114]. Метод основывается на принципе поглощения красителя мертвыми клетками с поврежденными плазматическими мембранами. Он заключался в добавлении к нанесенной на обезжиренное предметное стекло капле свежего эякулята такой же капли 5 %-го водного раствора эозина. Обе капли перемешивали и делали мазок на другое предметное стекло, высушивали 2-3 мин. и микроскопировали при увеличении в четыреста раз с иммерсионным маслом. При этом дифференцировались живые, но полностью неподвижные сперматозоиды ( неокрашенные ) и мертвые ( окрашенные в розово-красный цвет). Расчет проводился для ста сперматозоидов и выражался в проценте мертвых и живых форм.
Морфологическое исследование эякулята производили при четырех— соткратном увеличении микроскопа. Каплю эякулята из смесителя для лейкоцитов наносили на предметное стекло и покрывали покровным стеклом. Далее производился подсчет измененных форм сперматозоидов (спер— мограмма ). Патологическими формами считались: формы с чрезвычайно маленькой или необыкновенно большой головкой, переполненные и бедные хроматином, формы с обратным положением хроматина в головке, с разбухшей и удвоенной головкой, с изгибом и девиацией шейки, с удвоенными или утроенными хвостами. Сперматозоиды с фрагментами цитоплазмы в головке и с вакуолями в головке патологическими формами не считались ( юные и старые формы ). При низкой концентрации или отсутствии сперматозоидов для морфологического анализа образец эякулята подвергали центрифугированию с последующим исследованием. В ряде случаев, по техническим причинам применялась суправитальная окраска путем добавления к капле эякулята 1 %-го водного фильтрата бриллиантового крезилового голубого. Количество морфологически измененных форм выражалось в процентах от общего числа сперматозоидов.
При учете количества морфологически нормальных сперматозоидов в процентном соотношении нормой считалось их количество 50 % от общего числа в соответствии с нормативами ВОЗ от 1994 г. [286], т.к. нормативы ВОЗ от 1999 г. по этому показателю в большей степени ориентированы на использование методик ассистированной репродуктивной техники (APT) [19].
Методы клинико-лабораторного исследования
Клинически это проявляется в снижении количества сперматозоидов в эякуляте вплоть до их полного исчезновения, нарушением их подвижности, морфологическими аномалиями, появлением большого количества мертвых форм и др. [115, 120, 186, 201]. Данные изменения приводят к расстройству фертильности спермы, которое наблюдается, по разным данным, у 13-90% больных варикоцеле [113, 120,210,224]. Исследователи отмечают вариабельность — от небольшого нарушения подвижности сперматозоидов до тяжелых расстройств сперматогенеза, в виде наличия лишь единичных сперматозоидов или комбинированных морфофункциональных изменений всех сперматозоидов (синдром ОАТ, азооспермия и др.) [135, 211, 224]. При патологическом состоянии репродуктивной системы, вызванном варикоцеле, хирургическая операция играет фундаментальную роль в улучшении ее функции [ 48, 72].
В анализе отдаленных результатов лечения, как правило, достигаются удовлетворительные косметические результаты при отсутствии рецидива заболевания, но улучшение показателей эякулята регистрируется в среднем лишь у 50-93 % пациентов [ 100 ], что является серьёзной проблемой в лечении бесплодия. Еще у 10-20% больных регистрируется отсутствие изменений и даже ухудшение показателей [122, 151]. По мнению некоторых исследователей, основанному в том числе и на экспериментальных данных, это связано с тем, что после наиболее распространенной операции Иваниссевича устраняется венозный сброс в гроздъевидное сплетение по основной венозной магистрали, варикоз вен исчезает и симулируется выздоровление. Однако, на самом деле, венозный сброс продолжается по мелким венозным ветвям, неразличимым невооруженным глазом, в том числе и по анастомозам в паховой области, таким образом происходит переход из клинической в труднодиагностируемую субклиническую форму заболевания [ 48]. Отчасти эта теория объясняет не только сохранение субфер 101 тильности у части больных варикоцеле, но и возникновение рецидивов заболевания.
Указанные особенности патогенеза варикоцеле обусловили разработку и внедрение микрохирургических способов коррекции заболевания путем наложения различных вено-венозных анастомозов, которые постепенно вытесняют "традиционные" лигирующие операции и на сегодняшний день являются наиболее физиологичным методом лечения [ 48, 66,222].
Новым направлением реподуктивных технологий является создание и теоретическое обоснование комбинированной терапии варикоцеле [153] или "фармакологической поддержки послеоперационного периода" [ 48], которая включает рационализирована и строгое научное обоснование ( стандартизация ) методов диагностики и хирургического лечения, с проведением в послеоперационном периоде курса медикаментозной терапии препаратами различных фармакологических групп. Целью этой терапии является стимуляция репарационных процессов в яичках и спермоплазме и непосредственно сперматогенеза. Экспериментальные и клинические данные показали более высокую эффективность комбинированной терапии, чем только хирургическое лечение варикоцеле [ 48]. Однако, предложенные лекарственные препараты, применяемые в ходе этой терапии и средства, стимулирующие сперматогенез вообще, обладают некоторыми недостатками - низкой эффективностью, неизбирательностью действия и рядом побочных эффектов [ 63, 64, 166]. Возможно, этим объясняется многочисленные экспериментальные исследования по поиску новых средств стимуляции сперматогенеза и методик их применения, по данным литературы последних лет [7,8, 17,25,55,176].
Все вышеизложенное послужило основанием для проведения нами собственного проспективного рандомизированного исследования, целью которого было улучшение результатов лечения больных варикоцеле и достижение максимального соответствия анализов эякулята в послеоперационном периоде нормам и критериям ВОЗ ( 1999 ) путем применения нового метода комбинированной терапии варикоцеле.
В основе исследования - наблюдение семидесяти больных первичным левосторонним варикоцеле в возрасте 16-34 лет, находившихся на лечении в четырех хирургических отделениях Воронежской областной клинической больницы в период с 2002 по 2005 годы. Все больные были отобраны в исследование на основе восьми критериев включения и шести критериев исключения. Эти критерии были применены для того, чтобы строго организовать исследование и максимально ограничить негативное влияние факторов окружающей среды на исследуемую репродуктивную функцию больных, что ведет к повышению достоверности результатов исследования.
Отобранные для исследования больные были разделены произвольно "? на две равные по численности группы ( рандомизация ) - контрольную ( п = 35 ), которой проводилась традиционная терапия и основную ( п = 35 ), в которой наравне с традиционной использовался предлагаемый новый комбинированный метод лечения варикоцеле.
Характер изменений в эякуляте больных в послеоперационном периоде (через шесть месяцев)
Всем больным, отобранным для исследования, был проведен комплекс диагностических приемов, включающий физикальное обследование с проведением функциональных проб, комплекс общеклинических исследований, отдельным больным по показаниям - ультрасонографическое исследование почек и органов мошонки, допплерографическое исследование системы левой яичковой и почечной вен и микроскопический анализ эякулята. В ходе выполнения допплерографического контроля венозных систем у значительной части больных ( 41,4% ) были выявлены признаки компрессии левой почечной вены в аорто-мезентериальном сегменте. Синдром аорто-мезентериальной компрессии ("nutcracker syndrome" в англоязычной лите 103 ратуре[71]) сопровождается явлениями постоянной или интермиттирую— щей венозной гипертензии, которая, по мнению ряда авторов, является патогенетическим фактором развития варикоцеле. Таким образом, получены данные о высокой частоте встречаемости данного синдрома, которые позволяют предположить его существенный вклад в патогенез варикоцеле. Данные о распространенности синдрома аорто-мезентериальной компрессии в доступной литературе единичны.
Согласно результатам допплерографических исследований на основании выявленных трех основных гемодинамических типов варикоцеле по R.L. Coolsaet ( 1980 ) [113, 161] — ренотестикулярного, илеотестикулярного и смешанного варианта венозного рефлюкса больным было проведено оперативное лечение по соответствующим показаниям [20,113]. Применены оперативные вмешательства четырех типов: операция Иваниссевича, лапароскопическая диссекция тестикулярной вены без захвата яичковой артерии, подпаховая резекция вен семенного канатика, микрохирургическая подпаховая резекция вен семенного канатика, в том числе у ряда больных с наложением дистального тестикулосафенного анастомоза.
На данном этапе комплекс лечебно - диагностических мероприятий проведен по единым алгоритмам, предложенным в качестве стандартов оказания медицинской помощи и ранее опубликованных в литературе [ 20, 113]. В ходе работы косвенно проведена оценка их эффективности в виде учета количества рецидивов заболевания в течение двенадцати месяцев, которое составило 3,5 %. Сравнение этих цифр с данными, опубликованными в литературе ( 3 - 30 % ) свидетельствует о низком проценте рецидивирования и, следовательно, высокой клинической эффективности внедренных на базе ГУЗ "ВОКБ № 1" единых алгоритмов обследования и лечения варикоцеле в свете стандартизации оказания медицинской помощи.
В процессе статистической обработки результатов для подтверждения логических гипотез ( альтернативная и нулевая ) о наличии различий между группами больных использован непараметрический критерий р ( фи, угловое преобразование Фишера). Применение непараметрического критерия было обусловлено некоторыми вышеизложенными математическими обстоятельствами.
В ходе дооперационного обследования всем больным был проведен микроскопический анализ эякулята. Исследуемыми признаками являлись: объем эякулята, количество сперматозоидов в 1 мл. эякулята, общее количество сперматозоидов в эякуляте, процент живых сперматозоидов, процент активно—, слабоподвижных и неподвижных сперматозоидов, процент морфологически нормальных сперматозоидов, наличие явления агглютинации сперматозоидов. При этом у 88,5 % больных ( при суммировании показателей групп ) при дооперационном обследовании была выявлена патоспермия различной степени выраженности. Соответственно, количество больных, параметры эякулята которых соответствуют критериям ВОЗ, составило 21,5 %. В обеих группах больных среди форм патоспермии были выявлены как изолированные, так и комбинированные формы, последние оказались превалирующими. Среди комбинированных расстройств фертильности выявлены практически все известные формы, преобладающей в обеих группах явилась олигоастенозооспермия, т.е. снижение как количества, так и подвижности сперматозоидов. Тяжелые и труднокорреги-руемые формы комбинированных расстройств, включающие повышение количества мертвых и "уродливых" сперматозоидов ( синдром ОАТ, олигоасте-нонекрозооспермия ) более характерные для генетически-обусловленных нарушений сперматогенеза в структуре патоспермии вывлены в единичных случаях, их общегрупповое число не превысило 10 %. Это позволило надеяться на обратимость выявленных нарушений с помощью пред 105 ложенного метода комбинированной терапии.
В структуре выявленных изолированных форм патоспермии в обеих группах превалировала астенозооспермия ( снижение подвижности сперматозоидов ) которая, по данным литературы, более легко поддается как медикаментозной, так и хирургической коррекции по сравнению с дрзтими формами [ 96].
Также, на этапе дооперационного обследования был проведен междугрупповой сравнительный анализ по семнадцати параметрам, включая данные анализов эякулята. При этом по всем параметрам не выявлено статистически достоверных различий между группами ( р 0,05 ) и они признаны сопоставимыми. В дальнейшем, это позволило проводить их корректное сравнение.
С первых суток послеоперационного периода больные контрольной группы получали традиционную медикаментозную терапию ( токоферола ацетат per os в течение одного месяца, трентал per os в течение месяца-в среднетерапевтических дозировках). Больные основной группы получали ту же терапию и дополнительно препарат "Спеман" (Индия) по две таблетки три раза в сутки в течение четырех месяцев, что составляет сущность предлагаемого метода лечения.
Через шесть месяцев после оперативного лечения всем больным был проведен микроскопический анализ эякулята. При этом зафиксировано улучшение его параметров у 54,2% в контрольной и у 71,4% в основной группе. Однако, различие результатов не оказалось статистически значимым ( р 0,05 ). У ряда больных обеих групп выявлено отсутствие и даже отрицательная динамика ряда параметров. При сравнительном анализе нозологических форм патоспермии в основной группе выявлено превышение практически всех средних показателей, по двум наиболее важным параметрам - количеству сперматозоидов в 1 мл. эякулята и проценту нормокинезиса сперматозоидов превышение результатов оказалось статистически значимым (р 0,05 ), составив соответственно 22,7 и 19,7 %. При подсчете количества больных, характеристики эякулята которых соответствуют нормам ВОЗ ( 1999 ) в основной группе у 54,2 % и в контрольной у 31,4% эякулят соответствовал нормам. Таким образом, зафиксировано статистически значимое превышение результатов в основной группе над контрольной на 22,8 % ( р 0,05 ), что соответствует цели исследования.
![Применение региональной гидропрессивно-сорбционной терапии в комплексе лечения больных с гнойными ранами [Электронный ресурс]](/i/i/4490/206405.png "Применение региональной гидропрессивно-сорбционной терапии в комплексе лечения больных с гнойными ранами [Электронный ресурс] Абакумов Валерий Иванович")
