Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Актуальность исследования (обзор литературы) 14
Глава 2. Материалы и методы исследования.
2.1. Доклиническое изучение противовоспалительного иммуномодулятора Тамерит 57
2.2. Характеристика больных с хирургическими воспалительными заболеваниями желудочно-кишечного тракта 61
2.3. Методы диагностики хирургических воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта 63
Глава 3. Обоснование применения иммуномодулятора Тамерит в лечении хирургических воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта и послеоперационных нарушений .
3.1. Обоснование иммунотропного лечения по Протоколу клинических исследований 69
3.2. Токсикологическое изучение и определение возрастных дозировок Тамерита 92
3.3. Влияние Тамерита на антиоксидантную защиту клеток 116
Глава 4. Клинические, инструментальные и лабораторные исследования больных с хирургическими воспалительными заболеваниями желудочно-кишечного тракта .
4.1. Анализ информативности стандартных методов диагностики 126
4.2. Состояние тканевой резистентности и микробиоциноза 128
4.3. Состояние системной резистентности организма 136
4.4. Влияние консервативного и оперативного лечения на иммунный статус больных 150
Глава 5. Оценка эффективности иммунокоррекции в лечении хирургических воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта .
5.1. Рефлюкс-эзофагит 161
5.2. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки 173
5.3. Неспецифический язвенный колит 178
5.4. Послеоперационные осложнения 182
Заключение 197
Выводы 198
Практические рекомендации 200
Список литературы 202
- Актуальность исследования (обзор литературы)
- Обоснование иммунотропного лечения по Протоколу клинических исследований
- Состояние тканевой резистентности и микробиоциноза
- Послеоперационные осложнения
Введение к работе
Актуальность исследования. В настоящее время наблюдается рост числа хронических воспалительных заболеваний (ХВЗ) желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), устойчивых к консервативной терапии. В конечном итоге эта группа заболеваний, сопровождающаяся эрозивно-язвенными повреждениями слизистых оболочек и рефлюксирующими состояниями пищеварительного тракта, приобретает хирургическую направленность.
Современные методы лечения больных с язвенной болезнью желудка (ЯБЖ) и двенадцатиперстной кишки (ЯБДК), неспецифическим язвенным колитом (НЯК) и гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ), осложненной рефлюкс-эзофагитом (РЭ), позволяют продлить клиническую ремиссию и сократить сроки заживления очаговых воспалительных повреждений желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Наряду с этим, частые рецидивы и осложнения определяют высокую медико-социальную значимость и актуальность дальнейшей оптимизации методов ранней диагностики и лечения этой группы заболеваний, особенно у детей [Баранов А. А., Щербаков П. Л., 2002]. За последние 10 лет язвенные повреждения верхних отделов ЖКТ имеют тенденцию к "омоложению" и участились у детей в 2-2,5 раза с пиком заболеваемости в 11-12 лет [Закомерный А. Г. 1995].
В современных условиях патология пищевода приобрела доминирующее значение по частоте и возможным осложнениям, занимает 11-13% среди всех заболеваний органов пищеварения [Потапов А.С., Сичинава И. В., 2002]. Частота ГЭРБ, осложненной эрозивно-язвенным эзофагитом, возросла за последние 5 лет в три раза и превышает в два раза заболеваемость ЯБЖ и ЯБДК [Гончар Н. В. и соавт., 2001]. У 10-20% больных рефлюкс-эзофагит сопровождается формированием стриктуры пищевода, кровотечением и перфорацией, метаплазией Барретта или аденокарциномой [Livstone Е. М., 1977; Dahms В. В., 1984; Cameron A. J. et al., 1985; Vandeplas Y. et al., 1989; Rode H. et al, 1992; Davies A.E., Sandhu B. K, 1995; Калинин А. В., 1996, 1998; Belharts L. E., 1998; Кубышкин В. А., Корняк Б. С, 1999]. В 53,1% случаев диагностируется сочетанное поражение пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки [Баранов А. А., 1999; Баранов А. А., Щербаков П. Л., 2002]. Рефлюкс-эзофагит имеет сочетание с гастродуоденитом в 70%, болезнью Крона - в 22,5%, ЯБДК - в 11% и НЯК - в 22,5% случаев [Пахомовская Н. Л. и соавт., 2003]. У 80% детей старше 1-го года РЭ не поддается полному
консервативному излечению [Whealey M. J., Coran A. G., Wesley J. R., 1993], рецидивирует через 12 месяцев после прекращения медикаментозного лечения [Testoni Р. А., 1997], что определяет показания к оперативному лечению. Анализ многочисленных сведений показывает, что результаты основного принципа хирургического лечения РЭ -укрепления сфинктерной системы пищеводно-желудочного перехода остаются неудовлетворителными у 6,4-40,7% больных [Алхасов А. Б., 1999].
По разным данным 6-10% взрослого населения страдают ЯБЖ и ЯБДК. Консервативный метод лечения язвенной болезни (ЯБ) в 10-20% случаев не приводит к заживлению язв, позволяет добиться лишь временного положительного эффекта с длительной ремиссией заболевания лишь у 35-40% пациентов [Василенко В. X., Гребнев А. П., Шептулин А. А, 1987]. У 60-65% больных с ЯБ имеются иммунные нарушения, которые не восстанавливаются традиционными методами лечения [Колобов С. В., Ярема И. В., 2001]. По признанию большинства клиницистов неудовлетворительные результаты лечения эрозивно-язвенных повреждений пищеварительного тракта связаны, прежде всего с отсутствием полного представления о механизмах формирования хронических воспалительных заболеваний ЖКТ и неадекватностью патогенетического лечения [Бельмер С. А, Хавкин А. И. 2002. Закомерный А. Г., 1995]. В частности, до настоящего времени нет эффективного метода устранения одного из ключевых механизмов формирования несостоятельности первой линии тканевой системной резистентности организма. Эти нарушения, как правило, последовательно вызывают смешивание разных по составу биологических сред, микробный дисбиоз, снижение тканевой резистентности и системного иммунитета, патологическую секрецию желез, несостоятельность сфинктерных систем и перистальтической активности, рефлюксирующее состояние и очаговые повреждения пищеварительного тракта.
С момента открьпия Helicobacter pylori (Нр) микробу придается особая этиологическая значимость в формировании хронических воспалительных заболеваний верхних отделов ЖКТ [Ивашкин В. Т., Мегро Ф., Лапина Т. Л., 1999. Позылова С. А, 2003, Позылова и соавт., 2003. Jaakkimainen R., Boyle Е., Tudiver F. et al. 1999 и др.], однако до настоящего времени такое положение остается на уровне дискуссий [Пахомовская Н. Л. и соавт., 2003. Bortolotti М., Brunelli F., Sarti P., Marri С, Miglioli M. 1998. KosterE. 1998. Koster E. D. 1998. Tepes В., Kavcic В.,
GubinaM., Krizman J. 1999. Xia H. H., TalleyN. J. 1998. и др.]. Вместе с этим, исследования последних 5 лет показывают, что у больных с ХВЗ ЖКТ кроме Нр выявляются другие патогенные бактерии, грибы, РНК- и ДНК-вирусы, которые способны инициировать различные патологические реакции. Ассоциации разных видов микроорганизмов выявляются при этом чаще, и вызванные ими иммунотоксические реакции, поддерживая патологический процесс, реализуют расширение границ морфологических и функциональных повреждений в ЖКТ [Абидов М. Т., Хохлов А. П., 2000].
До настоящего времени НЯК остается малоизлечимым заболеванием, поскольку нет полного представления об этиопатогенезе этого заболевания. Некротическое поражение толстой кишки при НЯК сопровождается реактивными изменениями в лимфоидных фолликулах, нарушением лимфооттока и выработкой аутоантител [Polcac J., Vokurka V, Sralova M., 1959. Polcac J., Vokurka V, 1960, Каншина О. А, Каншин H. H., 1974], в частности, антинуклеарного глобулина [Calabresi P., Thayer W., Spiro Н., 1961]. На современном этапе лечение НЯК сводится к назначению антисептиков, производных салициловой кислоты и стероидных гормонов, неэффективность которых у 17% больных, в том числе и у детей, определяет показания к субтотальной или тотальной резекции толстой кишки [Юдин И. А. и соавт., 1966; Юдин И. А, 1968. Каншина О. А, Каншин Н. Н., 1974, Головенко О. В. и соавт., 2003]. Медикаментозное лечение НЯК приводит к длительной ремиссии заболевания лишь у 50% больных, у 39% развивается гормонозависимость, а 11 % пациентов резистентны к лечению [Румянцев В. Г., 2003]. При НЯК в течение 5 лет необходимость повторного оперативного вмешательства возрастает с 59% до 85%, т. е. имеет место 30-60%-ный куммулятивный риск хирургического лечения этой патологии [Румянцев В. Г., 2003]. Оперативное лечение, выполненное в условиях сохраняющейся матрицы патологического процесса, сопряжено с риском ранних послеоперационных осложнений и рецидива заболевания.
Таким образом, совокупный анализ данных исследований современного уровня показывает, что все хронические очаговые воспалительные повреждения ЖКТ имеют общую патогенетическую последовательность, которую необходимо учитывать при выборе тактики предоперационной подготовки и послеоперационной реабилитации больных. Устранение ключевого звена патологического процесса и
восстановление механизмов саморегуляции гомеостаза иммунотропными средствами представляется одним из наиболее обоснованных методов лечения приобретенных хирургических заболеваний ЖКТ.
Анализ сведений о лекарственных средствах, объединяемых в
группу иммуномодуляторов последнего поколения, позволил нам
обосновать целесообразность клинического изучения
противовоспалительного и антиоксидантного иммуномодулятора «Тамерит» в комплексном лечении больных с хирургическими воспалительными заболеваниями ЖКТ. Препарат прошел многоцентровые клинические исследования и успешно используется у взрослых больных. В экспериментальных и клинических исследованиях установлено, что тамерит стимулирует репарацию тканей, активирует рост грануляций и эпителизацию, ускоряет очищение и заживление ран, язвенных дефектов кожи и слизистых оболочек [Абидов М.Т., Хохлов А. П., 2000]. Регулирующее действие препарата на ключевое звено функции реализации тканевой и системной резистентности может быть одним из возможных способов решения проблемы восстановления физиологического равновесия у больных с функциональными и морфологическими повреждениями ЖКТ и послеоперационными нарушениями.
Вышеизложенное явилось поводом для проведения данного исследования.
Цель исследования
Выявить патогенетические механизмы хирургических
воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта и послеоперационных осложнений и повысить эффективность их лечения за счет восстановления физиологического равновесия системной и тканевой резистентности организма.
Задачи исследования:
1. Изучить особенности системного иммунитета у больных с
хирургическими воспалительными заболеваниями желудочно-
кишечного тракта хирургической направленности на примере рефлюкс-
эзофагита и язвенной болезни.
2. Определить состояние микробиоценоза и степень обсемененности Нр в
тканях пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки у детей с
рефлюкс-эзофагитами и язвенной болезнью.
-
Оценить характер и степень гистоиммунных изменений в тканях пищевода и желудка у детей с рефлюкс-эзофагитами.
-
Провести доклинические исследования степени токсичности, безопасности и дозировок для детей противовоспалительного и антиоксидантного иммуномодулятора «Тамерит» с последующим клиническим определением оптимальных лечебных его дозировок и разработкой метода коррекции нарушений гомеостаза у больных с хирургическими воспалительными заболеваниями желудочно-кишечного тракта и послеоперационными осложнениями.
-
Провести сравнительную оценку эффективности нового метода патогенетической коррекции и традиционных методов лечения эрозивно-язвенных заболеваний ЖКТ у детей и взрослых больных.
-
Оценить эффективность противовоспалительного иммуномодулятора «Тамерит» в профилактике и лечении послеоперационных нарушений у детей с хирургическими воспалительными заболеваниями желудочно-кишечного тракта.
Научная новизна. Впервые определены характер и степень
патологических нарушений при рефлюкс-эзофагитах и оперативных
вмешательствах у детей. Установлено, что эти нарушения
характеризуются комплексом патофизиологических нарушений
системной и тканевой резистентности, количественным и качественным
дисбиозом, что явилось осонованием для разработки новой,
патогенетически обоснованной, лечебной тактики у больных с
хирургическими заболеваниями ЖКТ. Для этого был предложен
отечественный противовоспалительный и антиоксидантный
иммуномодулятор последнего поколения «Тамерит», который ранее применялся только у взрослых больных.
На основании проведенных экспериментальных и доклинических исследований по определению степени токсичности, безопасности, терапевтических дозировок для детей и антиоксидантных свойств иммуномодулятора «Тамерит» в соответствии с требованиями Фармкомитета МЗ и СР РФ были проведены клинические исследования по расширению возрастных показаний к данному препарату в комплексном лечении детей с хирургическими заболеваниями ЖКТ.
Впервые проведен сравнительный анализ эффективности предложенного метода лечения по срокам и качеству заживления эрозий и язв ЖКТ у детей и взрослых больных. Показана возможность значительного снижения сроков купирования основных клинических
симптомов и очаговых повреждений ЖКТ, а также улучшения качества заживления эрозий и язв пищеварительного тракта.
Практическая значимость. Иммунные нарушения у детей с хирургической патологией ЖКТ являются существенными, что обосновывает целесообразность включения практикующим врачом средств направленной иммунокоррекции в схемы лечения этих заболеваний.
Полученные результаты позволяют рекомендовать использование тестов 1-го уровня иммунодиагностики в стандартные схемы обследования больных с хирургическими заболеваниями ЖКТ для оценки характера и тяжести иммунных нарушений и обоснования метода иммунотропного лечения.
Определение индекса иммунной регуляции CD4/CD8 и НСТ-теста в спонтанных и стимулированных реакциях фагоцитоза рекомендуются в качестве наиболее объективных и достоверных методов иммунодиагностики у детей с хирургической патологией.
Проведенные исследования позволили обосновать и разработать оригинальный метод лечения больных с хирургическими воспалительными заболеваниями ЖКТ.
Комплексное лечение с использованием иммуномодулятора «Тамерит», в сравнении с многокомпонентными стандартами лечения, позволяет ускорить процесс заживления эрозий и язв ЖКТ с длительной клинической ремиссией без включения антихеликобактерных препаратов в схемы лечения больных. Это позволяет сократить число радикальных оперативных вмешательств и сроки лечения при хирургических воспалительных заболеваниях ЖКТ.
Основные положения, выносимые на защиту 1. У больных с хирургическими воспалительными заболеваниями верхних отделов желудочно-кишечного тракта наблюдаются устойчивые иммунодепрессивные реакции с цитотоксическими свойствами, характерные для хронического воспалительного процесса с формированием вторичного иммунодефицитного и аутоиммунного состояний. Эти нарушения носят универсальный для эрозивно-язвенных заболеваний. ЖКТ характер и, наряду с известными секреторными факторами агрессии, могут способствовать поддержанию и расширению границ очаговых повреждений пищеварительного тракта.
-
Нарушения системной резистентности у детей с хирургическими воспалительными заболеваниями верхних отделов ЖКТ, в отличие от взрослых, не сопровождаются достоверным избыточным накоплением Ig G в крови, а имеют характер первичного иммунного ответа с повышением концентрации сывороточного Ig М.
-
Микробиоценоз при очагово-воспалительных повреждениях верхних отделов ЖКТ представлен вирусами и большим спектром грамм-положительных и грамм-отрицательных микроорганизмов чаще, чем Нр, что не позволяет объективно определить ведущую этиологическую значимость участников патогенной микрофлоры.
-
Изменения тканевой резистентности, выявляемые у всех больных с хроническими воспалительными заболеваниями верхних отделов ЖКТ, носят характер иммунного воспаления с микроциркуляторными нарушениями по типу очагового ДВС-синдрома.
-
Степень исходных нарушений иммунного статуса существенно возрастает в раннем послеоперационном периоде в прямой зависимости от длительности и объема оперативного вмешательства на ЖКТ.
-
Купирование иммунопатологических реакций способствует существенному улучшению эффективности консервативных и хирургических методов лечения детей с эрозивно-язвенными заболеваниями ЖКТ.
-
Профилактику и лечение иммунотоксических реакций при хирургических воспалительных заболеваниях ЖКТ до и после операций можно осуществлять ингибированием патологической активности системы моноциты/макрофаги тамеритом с эффективностью, превосходящей традиционные схемы консервативной терапии. Лечебная эффективность тамерита при этом у детей выше, чем у взрослых.
Апробация диссертации Основные положения диссертации доложены и обсуждены на научно-практических конференциях кафедры хирургических болезней детского возраста с курсами эндоскопической хирургии в педиатрии и детской урологии-андрологии ФУВ РГМУ, кафедры анестезиологии и интенсивной терапии в педиатрии ФУВ, проблемной НИЛ хирургии, анестезиологии и реаниматологии детского возраста, академической группы академика РАМН Ю. Ф. Исакова, ДГКБ № 13 им. Н. Ф.Филатова (Москва, 2001, 2003, 2004), на совместных научно-практических
конференциях НИИ Иммунопатологии РАЕН и "Центра современной медицины" Академии оборонных отраслей промышленности (Москва, 2002,2003, 2004), на 2-ом и 4-м Международных Конгрессах Ассоциации авиационно-космической, морской, экстремальной и экологической медицины России (Москва, 2000, 2002), на Международном научном симпозиуме "Экология и здоровье" (Варшава, Польша, 2004), I Всероссийском конгрессе "Современные технологии в педиатрии и детской хирургии" (Москва, 2002), на заседании секции детской хирургии общества хирургов г. Москвы и Московской области (Москва, 2004), на Всероссийском симпозиуме "Актуальные вопросы хирургических инфекций у детей" (Воронеж, 2004).
Апробация диссертации состоялась на объединенной научно-практической конференции сотрудников кафедры хирургических болезней детского возраста с курсом эндоскопии и эндоскопической хирургии, академической группы академика РАМН Ю.Ф. Исакова, кафедры клинической иммунологии и аллергологии ММА им. И. М. Сеченова, Научно-исследовательского института Иммунопатологии, Центра современной медицины Академии оборонных отраслей промышленности, Лаборатории иммунологии и регуляторных механизмов в хирургии РНЦХ РАМН 6 декабря 2004 г.
Внедрение результатов исследования.
Методы оценки характера и степени патофизиологических реакций по тестам иммунодиагностики 1-го уровня и метод восстановления физиологического равновесия системной и тканевой резистентное противовоспалительным и антиоксидантным иммуномодулятором «Тамерит» в комплексном лечении эрозивно-язвенных заболеваний ЖКТ используются у больных с рефлюкс-эзофагитами, язвенной болезнью и послеоперационными иммунными нарушениями в клинической практике ДГКБ № 13 им. Н. Ф. Филатова г. Москвы, ЦКБ МЦ УД президента РФ, НИИ иммунопатологии г. Москвы, Центра современной медицины Академии оборонных отраслей промышленности, медицинского центра «Интермедика» г. Нальчика.
. Публикации
По материалам диссертации опубликовано 38 печатных работ, из них 30 в центральных и международных медицинских изданиях, 8 - в республиканских региональных изданиях.
Структура и объем работы
Актуальность исследования (обзор литературы)
Начало XXI века знаменуется значительными успехами в области хирургической гастроэнтерологии, в том числе и детского возраста. Вместе с этим, наблюдается рост числа взрослых больных и детей с хроническими воспалительными заболеваниями желудочно-кишечного тракта (ХВЗ ЖКТ) хирургической направленности. В настоящее время современные консервативные и оперативные методы лечения позволяют продлить клиническую ремиссию и сократить сроки заживления очаговых воспалительных повреждений желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) у больных с язвенной болезнью желудка (ЯБЖ) и двенадцатиперстной кишки (ЯБДК), гастроэзофагельной рефлюксной болезнью (ГЭРБ), осложненной рефлюкс-эзофагитом (РЭ) и неспецифическим язвенным колитом (НЯК). В то же время частые рецидивы и осложнения определяют высокую медико-социальную значимость и актуальность дальнейшей оптимизации методов ранней диагностики и лечения этих заболеваний [22]. В 53,1% случаев у детей диагностируется сочетанное поражение пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки, а изолированное поражение пищевода имеют лишь 1,5% пациентов [22, 23]. Можно предположить, что и у последнего контингента больных присутствуют изменения смежных органов, которые не были установлены проводимым комплексом диагностических исследований. К примеру, эзофагит имеет сочетание с гастродуоденитом в 70%, болезнью Крона - в 22,5%, ЯБДК - в 11% и неспецифическим язвенным колитом — в 22,5% случаев [198].
Особенностями течения хронических заболеваний ЖКТ у 50% детей являются отсутствие клинических симптомов и сезонности. За последние 10 лет язвенные повреждения верхних отделов ЖКТ у детей участились в 2-2,5 раза и составляют 1,6+0,1 [71]. По тем же данным частота локализации язв при этом составляет: ЯБЖ - 13%, ЯБДК - 81%, их сочетание - 6%, сочетание ЯБЖ и ЯБДК с язвами пищевода — 0,3%. Эти повреждения встречаются в дошкольном (7%), младшем школьном (37%), старшем школьном (56%) возрасте с пиком заболеваемости у девочек в 11 лет и у мальчиков - в 12 лет. Неудовлетворительные результаты стационарного лечения у детей возросли за тот же период в 2 раза, а рецидивы - с 50% до 75%. Среди осложнений ЯБ в этом возрасте наблюдаются кровотечения (80%), стенозы (11%), перфорации (8%), пенетрации (1,5%). По признанию большинства клиницистов эти неудачи связаны, прежде всего с отсутствием полного представления о патогенезе ХВЗ ЖКТ и неадекватностью современного патогенетического лечения [27, 71].
Особая этиологическая значимость в формировании эрозий, язв, несостоятельности барьерных механизмов и других осложнений ХВЗ верхних отделов ЖКТ придается Helicobacter pylori (Нр) с момента его открытия [81, 82, 247, 291, 309, и др.], однако такое положение остается на уровне дискуссий и сейчас [247, 305, 306, 373, 392 и др.].
Статистика результатов массовой эндоскопической диагностики, показывает значительный рост числа заболеваний верхних отделов ЖКТ за последние 5-10 лет как у взрослых, так и у детей [198]. По данной статистике в подавляющем числе случаев выявляется сочетанное поражение смежных органов: эзофагит - у 10,66%, гастрит - у 98,59, атрофия слизистой желудка - у 1,01%, дуоденит - у 60,89% больных. У 524 (10,4%) из 5045 детей обнаружены эрозии и язвы разной локализации. Эрозии локализуются в пищеводе у 68 (13%), в желудке - у 181 (34,5%), в 12-перстной кишке - у 175 (33,4%) обследованных больных. Язвенные повреждения, выявленные у 200 (4%) детей имеют локализацию в желудке (0,06%) или в 12-перстной кишке (1,92%о). Более 50%) детей с ЯБ 48,5% имеют рубцово-язвенную деформацию пищеварительной трубки [198]. Таким образом, эрозивно-язвенные повреждения пищевода, желудка и 12-перстной кишки диагностируются более, чем у 10,4% детей, страдающих ХВЗ верхних отделов ЖКТ.
По другой статистике патология пищевода занимает 11-13% всех заболеваний органов пищеварения и около 30% - среди гастроэнтерологических заболеваний [170]. В этом спектре патологий ЖКТ частота гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), осложненной эрозивно-язвенным эзофагитом, возросла за последние 5 лет в три раза (4,7%), превышает в два раза встречаемость ЯБЖ и ЯБДК (2,3%) [52] и приобрела доминирующее значение по частоте и возможным осложнениям. Причем ГЭРБ у 75%о детей сочетается с дуоденогастральным рефлюксом и другими повреждениями гастродуоденальной зоны. В индустриально развитых странах основное клиническое проявление ГЭРБ - изжога -определяется у 30-40 процентов населения, включая детей, с следующей частотой: ежедневно - 10% , еженедельно - 30%), ежемесячно - 50% больных. Из них 25 % нуждаются в пожизненном приеме лекарственных средств, а 15%) - в оперативном лечении [112]. Основные типичые клинические симптомы заболевания в виде изжоги, болей за грудиной (или эпигастрии) и отрыжки проявляются у значительного числа больных вне зависимости от степени эндоскопических и рН- метрических показателей [104, 264]. ГЭРБ, ассоциированная с рефлюкс-эзофагитом, представляет наибольший клинический интерес у хирургов в связи с формированием пищеводных осложнений: пептического стеноза, кровотечения, метаплазии Барретта. Таким образом, в настоящее время с полной уверенностью можно утверждать, что гастроэзофагальный рефлюкс в 60% случаев его выявления сопровождается рефлюкс-эзофагитом [130, 261, 295], стенозированием пищевода в 4-5% из общего числа [24, 195, 332, 369], может стать причиной апноэ, аспирационной пневмонии, бронхиальной астмы, синдрома внезапной смерти [74, 91, 201, 212, 231].
По некоторым последним данным [17] рецидивы ГЭРБ у детей через 1 год после гастроэзофагофундопликаций, в том числе и с пилоромиопластикой, выявляются эндоскопически в 62,5% и рН-метрически - в 100% случаев, что побудило хирургов по-разному модифицировать операцию Ниссена.
По другим источникам в 25%) случаев у взрослых больных наблюдаются внепищеводные осложнения этого заболевания (псевдокоронарные, бронхопульмональные и ларингеальные), а эндоскопические признаки эзофагита выявляются только у 6-12% больных с клиникой ГЭРБ [112]. Наиболее распространенной классификацией рефлюкс-эзофагитов является классификация М. Savary, G. Miller (1978), которая выделяет 5 степеней: при 0-ой степени слизистая пищевода выглядит нормальной, последующие 3 степени имеют 3 площади эрозивно-язвенного повреждения слизистой оболочки пищевода (10%, 50%, 100%) окружности) и последняя IV степень объединяет более существенные осложнения в виде стеноза, изъязвления, метаплазии слизистой оболочки и аденокарциномы [361]. Эрозии и язвы при ГЭРБ чаще располагаются в абдоминальной части пищевода и не превышают в диаметре 0,5-1,0 см. [38] Внепищеводные осложнения ГЭРБ имеют довольно большой спектр и встречаются, как выяснилось в последние годы, достаточно часто и могут также представлять практический интерес хирургов в связи с устойчивостью к оперативному лечению, угрожающими жизни осложнениями и необходимостью хирургического устранения несостоятельности пищеводно-желудочного перехода. Некоторыми исследователями установлено наличие нарушений моторики и эвакуаторной функции желудка у всех больных с ГЭРБ [343, 374). Даже при легких формах осложнений достигнуть медикаментозно длительную ремиссию ГЭРБ удается лишь у 45% пациентов, а в 50%) случаев изменения в пищеводе сохраняются и прогрессируют у 5% [374]. Этим же автором и другими [112] подчеркивается, что даже при самых частых и интенсивных проявлениях основного симптома болезни - изжоги, которая встречается в 100% случаев, эндоскопически обнаруживаются лишь малые морфологичесие проявления рефлюкс-эзофагита. Данное обстоятельство диктует необходимость поиска новых диагностичесих критериев оценки тяжести течения ГЭРБ и выбора метода ее лечения. Хирургическое лечение с целью усиления антирефлюксного барьера между желудком и пищеводом на взгляд [64] наиболее оправдано в молодом возрасте. Здесь же автор отмечает отсутствие положительного эффекта после оперативных вмешательств у 20% больных с ГЭРБ.
Обоснование иммунотропного лечения по Протоколу клинических исследований
Для клинического изучения препарата Тамерит был разработан "Протокол второй фазы клинических исследований лекарственного средства Тамерит" у больных старше 7 лет в соответствии с международными стандартами и требованиями по Российской Федерации, предусмотренными IV главой Федерального закона «О лекарственных средствах» и на основании приказа МЗ РФ №103 от 24.03.2000 г. «О порядке принятия решения о проведении клинических исследований лекарственных средств». Форма и порядок протокола, представленного в специализированные комиссии (Федеральный орган контроля качества, эффективности, безопасности лекарственных средств; токсикологическую комиссию, Комитете по этике, комиссию Фармкомитета по педиатрии и детской хирургии) МЗ РФ приводятся ниже.
ПРОТОКОЛ ПО КЛИНИЧЕСКОМУ ИЗУЧЕНИЮ ПРЕПАРАТА ТАМЕРИТ (определение дозировки лекарственного средства) В квалификационной характеристике (CV) основных исследователей приведены анкетные данные, послужной список на каждого ответственного конкретной клинической базы. Стаж участия основного исследователя в клинических исследованиях лекарственных средств должен быть не менее 7 лет, его клиническая ответственность должна быть по статусу достаточной.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ О ЛЕКАРСТВЕННОМ СРЕДСТВЕ
В экспериментальных и многоцентровых клинических исследованиях, показано наличие у препарата Тамерит способности регулировать функции макрофагов. Показано, что эта регуляция выражается в избирательном ингибировании синтеза гиперактивными макрофагами реакционно-способных радикалов. При этом фагоцитарная и микробицидная активность как макрофагов, так и нейротрофилов, существенно усиливается. Такой механизм действия является адекватным для купирования инфекционно-токсических реакций, сопровождающихся морфологическими и функциональными нарушениями в ЖКТ.
Эти свойства Тамерита обусловили его представление в ФК МЗ РФ в качестве средства лечения острых и хронических воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта, сопровождающихся интоксикацией и диареей. После проведения 1 фазы клинических испытаний препарат разрешен к применению 31 марта 1997 года № 97/91/3 под названием "Галавит", после 2 фазы испытаний под названием "Тамерит" был 30 декабря 1999 года зарегистрирован в реестре лекарственных средств, разрешенных для клинического применения № 2000/113/5 у взрослых больных.
1. НАУЧНОЕ ОБОСНОВАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ТАМЕРИТА У ДЕТЕЙ С ВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА (пояснительная записка)
Последние пять лет отмечается повышенный исследовательский интерес к проблемам прогнозирования, профилактики, диагностики и лечения инфекционно-воспалительных заболеваний желудочно-кишечного (ЖКТ) тракта у детей. Актуальность проблемы продиктована следующими причинами:
появлением резистентных форм микроорганизмов параллельно с внедрением в практику новых классов антибиотиков;
более частым выявлением патогенных ассоциаций грам-отрицательных микробов и их сочетаний с вирусами и грибами;
оптимизацией реанимационной и интенсивной терапии у детей в связи с внедрением объемных оперативных вмешательств и продленной интубации трахеи для поддержания эффективной вентиляционной функции легких, что значительно увеличивает вероятность развития токсических осложнений ;
более бурным вовлечением в воспалительный процесс у детей физиологических функций защиты ЖКТ и быстрым их истощением, что может привести к развитию сепсиса при отсутствии рациональной терапии;
относительно малой функциональной способностью фагоцитирущей активности клеток в ответ на развившийся "эндотоксиновый хаос" в результате запоздалой диагностики и неадекватной антибиотикотерапии;
отсутствием экспресс-методов подбора этиотропного лечения, вынуждающего использовать эмпирический метод назначения антибиотиков, так называемого широкого спектра действия, на начальных этапах интенсивной терапии, что ведет к неизбежному формированию у детей синдрома системного воспалительного ответа (ССВО) на фоне гиперактивации моноцитов/макрофагов и доставкой ими извращенной информации на иммунную систему, действующей повреждающе на клетки, ткани и органы;
наличием у детей с хирургической инфекцией более чем в половине случаев субкомпенсации и декомпенсации фагоцитарной функции лейкоцитов с клиническим синдромом полиорганной дисфункции (КСПОД) на дистанции независимо от локализации первичного очага инфицирования;
наличием таких же физиологических дисфункций у детей после механической и/или операционной травмы в 40-60% случаев, требующих принятия мер по коррекции функций фагоцитоза и иммунитета.
Таким образом, на стадии развернутого хирургического инфекционно-воспалительного процесса клинически наблюдается преобладание над местными его проявлениями каскада следующих друг за другом синдромов: респираторной, сердечно-сосудистой, печеночной, почечной желудочно-кишечной дисфункции и энцефалопатии. Эти патологические процессы, как правило, сопровождаются общеклиническими симптомами: лихорадкой, одышкой, тахикардией, парезом желудочно-кишечного тракта, тошнотой, рвотой, диареей независимо от локализации первичного очага воспаления или органного поражения. Следует также отметить, что особенностью детского возраста является также высокая частота инфицирования и стрессовых эрозивно-язвенных повреждений желудочно-кишечного тракта, осложненных диареей, кровотечением или перфорацией, после механических травм, травматических оперативных вмешательств, химических ожогов пищевода и желудка, термических ожогов слизистых оболочек и кожных покровов.
Исследования последних лет показали наличие значительных изменений как системных, так и местных звеньев иммуногенеза у детей с так называемой рефлюксной болезнью, рефлюкс-эзофагитом, гастродуоденитом, язвенной болезнью, лечение которых представляют определенные трудности в детском возрасте.
Во всех случаях нарушения иммуногенеза физиологические процессы резистентности, призванные локализовать воспалительные реакции, приобретают извращенный характер, вызывая дегрануляцию клеток, деструкцию органов и тканей с нарушением их функций, адгезию лейкоцитов, повышая прокоагуляционную активность поверхностей эндотелия. В итоге клинические симптомы токсических состояний у детей завершаются относительно быстрым формированием ДВС-синдрома и нарушением местного иммунитета во всех отделах желудочно-кишечного тракта.
Универсальным средством регуляции приведенных патологических состояний могут служить иммуномодуляторы последнего поколения: Галавит и Тамерит, являющиеся производными аминофталгидразидов, обладающих минимальной токсичностью и оказывающих обратимое разнонаправленное биологическое воздействие практически на все звенья токсико-септического процесса.
Изложенное свидетельствует о целесообразности поиска новых, более эффективных способов профилактики и лечения заболеваний ЖКТ у детей в комплексе интенсивной терапии, направленной на регуляцию функции специфической и неспецифической защиты организма. Одним из возможных способов решения данной проблемы может быть использование у детей медицинского препарата Тамерит (производное фталгидразида), прошедшего экспериментальные и доклинические испытания и успешно используемый в течение ряда лет у взрослого контингента больных.
Отсутствие побочных эффектов и повреждающего воздействия на плод и детородность позволяют судить о возможном использовании препарата у детей с хирургической патологией, осложненной описанными выше токсико-септическими состояниями.
Состояние тканевой резистентности и микробиоциноза
Результаты гистоморфологических и микробиологических исследований у детей с РЭ получены при изучении биоктатов, взятых во время эндоскопии из различных участков пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки. Гистологические исследования позволили определить наличие, локализацию, характер и степень морфологических изменений, клеточной инфильтрации и микробного обсеменения.
Гистоморфологические исследования биоптатов производились методом электронной микроскопии с высокой разрешающей способностью. В рамках поставленных целей и задач был проведен анализ той части результатов, которые отражали характер воспаления, тип иммунной реакции, присутствие признаков нарушения микроциркуляции и микробного обсеменения. Изучены биоптаты у больных с эндоскопически позитивным рефлюкс-эзофагитом.
Гистологический метод исследования позволил определить наличие Нр и большого спектра других микроорганизмов без конкретной дифференцировки (табл. 26, 27).
Результаты гистоморфологических исследований показывают, что оттек тканей, паретическая дилятация капилляров и микрокровоизлияния, являющиеся признаками микро-ДВС, и лимфоцитарная инфильтрация разной степени выявлялись практически у всех больных с рефлюкс-эзофагитом. Лейкоцитарная и цитоплазматическая инфильтрация выявлены одинаково у 56,5% детей. Обращает на себя внимание факт одновременного присутствия во всех исследованиях оттека тканей с отслойкой эпителия, дилятации капилляров, микрокровоизлияний, лимфоцитарной клеточной инфильтрации и их соответствие присутствию в тканях большего количества плазматических клеток - эффекторов иммунугенеза, т.е. иммуноглобулинпродуцирующих клеток. Этот факт соответствия представляет интерес, несмотря на возможные погрешности исследований, связанных с условиями взятия биопсийного материала (объемом биоптата, зоны его забора), техникой приготовления гистологических срезов и объективностью интерпретации полученных данных. Присутствие плазматических (антителообразующих) клеток при наиболее выраженных изменениях в тканях можно рассматривать, с одной стороны, как наличие сохранности эффекторного звена, с другой стороны - как крайнюю степень напряженности тканевого иммунитета. Все дети с описанными изменениями были пубертатного возраста, т.е. с предполагаемым завершеннием формирования системного иммунитета, что наводит на мысль о возможном наличии в этом возрасте продолжающегося становления эффекторного механизма местного (автономного) иммунитета. Подтверждением этому может быть отсутствие в исследуемых тканях клеток - эффекторов (плазматических) у 43,5% больных при наличии у них основных симптомов рефлюкс-ээзофагита. Эти данные коррелируют с характером изменений числа В-клеток в системном кровотоке.
Таким образом, у 100% детей с ГЭРБ определяются гистологические признаки воспаления по типу микро-ДВС и более, чем в половине случаев выявляются инфильтрации тканей пищевода и желудка иммунокомпетентными клетками.
Незавершенность эффекторной стадии системного иммунитета, имеющая прямую связь с эффективностью реализации тканевой защиты может играть существенную роль в генезе очаговых и функциональных повреждений верхних отделов ЖКТ.
Микроорганизмы выявлены используемым гистологическим методом у 82,6%) детей с ГЭРБ без признаков метаплазии. При этом Нр выявлен у 5 из 23 больных (21,7%) в антральном отделе желудка, этот микроб в 2-х случаях обнаружен дополнительно в пищеводе и в одном случае - в теле желудка. В 4-х (17,4% ) случаях выявлено сочетание Нр (25,0%) с кокковой микрофлорой, которая методом прямой электронной микроскопии обнаружена одновременно в нижней 1/3 пищевода на фоне его закисленности по данным рН-метрии, теле желудка и антрум у 14 детей (60,9%). Микроорганизмы гистологическим методом не выявлены у 4 (17,4% ) больных с рефлюкс-эзофагитом без метаплазии.
Нр распологались в пристеночной зоне и в собственной пластинке слизистой оболочки. Частота обсеменения кокками различных уровней ЖКТ составляла в пищеводе - 80%), фундальном и антральном отделах желудка - одинаково по 53% случаев.
Выявляемость микробов гистологическим методом у 8 (34,8%) детей с морфологическими изменениями в пищеводе по типу метаплазии Барретта составила 100% и была представлена Нр в монокультуре - в 37,5% и в ассоциации с кокками - в 25,0% случаев. Кокковая микрофлора выявлена у 87,5% больных. Общая выявляемость Нр составила при этой патологии 62,5% случаев.
Вне зависимости от вида микрофлоры, как правило, имели место гиперплазия слизистой оболочки пищевода и гипотрофия слизистой оболочки с атрофией желез антрального отдела желудка. В исследуемых биоптатах выявлены признаки воспаления в виде отека и отслойки эпителия, расширения капиляров, микрогемморагий, а также увеличение содержания лимфоцитов, плазматических клеток и нейтрофильных гранулоцитов. Эти нарушения у всех больных были практически однотипными и не имели прослеживаемой зависимости от вида выявленных бактерий. Инфекционно-воспалительные изменения и индукция иммуногенеза той или иной степени активности имели место до и после консервативной терапии.
Таким образом, при стойких формах рефлюксной болезни у детей негеликобактерная микрофлора выявляется в пищеводе чаще, чем в желудке, где она же обнаруживается чаще чем Нр. Степень и характер повреждения пищевода и желудка при РЭ, вероятно, не зависят от присутствия Нр. Можно предположить, что микробная колонизация при рефлюксной болезни носит восходящий характер в зависимости от последовательного нарастания агрессивных факторов и нарушений местного иммунитета в желудке и пищеводе. Сохраняющиеся инфекционно-токсические повреждения пищевода и желудка после курсов консервативной терапии являются в настоящее время аргументом в пользу оперативных методов лечения рефлюксной болезни у детей.
Послеоперационные осложнения
Результаты иммунотропного лечения оценивались до и после эндоскопической гастроэзофагофундопликации по Ниссену у детей. Обследовано 28 больных (25 мальчиков, 3 девочки) в возрасте 7-15 лет жизни, у которых исходные иммунные нарушения усилились после операций на желудочно-кишечном тракте (табл. 49, 50). Полученные данные сравнивались с исходными данными иммунного статуса 21 больного старше 7 лет для соответствия возрастных параметров в сравниваемых группах.
В представленной таблице видно, что инъекции 100 мг. тамерита 1 раз в день курсом в 3 дня восстанавливали исходные показатели специфических факторов защиты, а в/м введение препарата в течение 5 дней спсобствовал стабилизации состояния иммунитета до параметров нормы практически у всех детей с послеоперацинными иммунными нарушениями. На этом основании мы установили оптимальными дозами 100 мг./сутки курсом в 5 инъекций для купирования этих нарушений после ГЭФП у детей. Сравнительный анализ исходных и данных после иммунокоррекции с высокой степенью достоверности показал практически полное восстановление параметров нормы клеточного иммунитета с неизвестным механизмом активации киллерных свойств по показателям маркеров CD 16 и CD25. Исходные нормальные данные концентраций сывороточных Ig G оставались практически таковыми и после лечения тамеритом. Наблюдалось некоторое накопление (Р 0,05) Ig М и значительное превышение нормативных данных Ig А, что может быть связано с устранением необходимости синтеза секреторного Ig А, усилившегося в связи с оперативным вмешательством. Таким образом, применение иммономодулятора тамерит позволило вернуть к исходным или параметрам нормы иммунные нарушения, наблюдаемые после операции ГЭФП у детей, на 5-ые сутки от начала лечения, т.е. до выписки больных из стационара.
Наблюдалось влияние иммунотропного лечения на неспецифические факторы защиты, аналогичное действию препарата на специфическую защиту. Использование разовой возрастной дозы тамерита 1,5 мг/кг. массы тела 1 раз в день и курсом 5 инъекций возвращало к исходным или к параметрам, близким к нормативным, показатели числа фагоцитов и их функционального состояния.
Таким образом, изменения неспецифического звена системной защиты, наблюдаемые у детей в первые сутки после гастроэзофагофундопликации, купируются практически полностью при 5-кратном ежедневном применении 100 мг. противовоспалительного иммуномодулятора тамерит. Осложнений и побочных реакций, связанных с применением препарата, нами не наблюдалось.
Результаты иммунотропного купирования иммунных осложнений после колоэзофагопластики у 5 детей (4 мальчика, 1 девочка) в возрасте 9 15 лет показали высокую лечебную эффективность иммуномодулятора тамерит. В послеоперационном периоде после КЭП уже через 1 час после в/м введения тамерита в разовой (100 мг.) дозе №8-10 наблюдалось улучшение общего самочувствия, снижение температурной реакции и болевой реакции у 4-х больных. В связи с сохраняющимися послеоперационными инфекционно токсическими симптомами 1 больному понадобилось до 15 ежедневных инъекций препарата для стабилизации гомеостаза. Курс лечения иммуномодуляторов способствовал восстановлению как показателей специфических (таблица №..), так и неспецифических факторов (табл. 51, 52) системного иммунитета.
По результатам исследований тамерит достоверно способствовал снижению, а в некоторых случаях и устранению, дисбаланса функционального состояния системного иммунитета, вызванного колоэзофагопластикой, которая является длительным и травматичным оперативным вмешательством высокой степени сложности. Процент осложнений при этой операции также достаточно высокий даже в специализированных лечебных учреждениях. Наиболее частыми из них являются несостоятельность шейного анастомоза, медиастениты, плевриты, некроз аутотрансплантанта. На перечисленные осложнения и тяжесть течения раннего послеоперационного периода при этом могут в значительной мере повлиять различные иммунопатогенетические механизмы.
При сравнении данных иммунного статуса выявлено, что у детей со стенозом пищевода в сравнении с эзофагитами без стеноза наблюдалось достоверно более высокие цифры количества лимфоцитов, Т-лимфоцитов, Т-хелперных и Т-цитотоксических клеток с более низким (Р 0,05) индексом CD4/CD8, и клеток с рецептором к ИЛ-2, а количество В-лимфоцитов и естественных киллеров (CD16) было более низким. Все классы иммуноглобулинов крови у детей с рефлюкс-эзофагитом были выше не только в сравнении с данными при эзофагите без стеноза, но и по отношению к средненормативным данным. После колоэзофагопластики концентрации антител продолжали статистически недостоверно возрастать при одновременном снижении числа всех фенотипов лимфоцитов. На эти данные, очевидно, повлиял более старший, чем в других сравниваемых группах, возрастной состав больных, где предположительно закончен процесс полного формирования иммуногенеза, в том числе и эффекторной стадии. С другой стороны, снижение степени тканевых повреждений в процессе лечения, по-видимому уменьшает объем сывороточных иммуноглобулинов для синтеза энзимустойчивых секреторных антител класса G и А. Так или иначе у больных этой группы по показателям IgM наблюдается такой же первичный характер иммунного ответа, как у детей с РЭ без стеноза. Такие особенности иммунного реагирования на оперативное вмешательство сохранялись до момента выписки больного из стационара и возвращались к исходным через 3 месяца по результатам контрольного обследования 2-х пациентов. На фоне применения тамерита по 100мг. в/м ежедневно в течение 5-8 дней показатели иммунного статуса достоверно оставались на уровне исходных или имели значения, близкие к параметрам нормы.
При стенозе пищевода общее количество лейкоцитов, нейтрофилов, моноцитов, фагоцитарной активности и НСТ-теста спонтанного были достоверно выше на фоне недостоверно более низких значений показателя метаболической активности фагоцитов в стимулированных тестах.
Таким образом, у детей с пептическим стенозом пищевода использование направленной иммунокоррегирующей терапии в комплексном лечении послеоперационного периода способствует эффективному снижению, а по некоторым показателям - устранению дисфункции как специфических, так и неспецифических факторов системного иммунитета.
Обобщенные результаты исследований иммунного статуса больных рефлюкс-эзофагитом, пептическим стенозом пищевода, после консервативного и разного объема и длительности оперативного лечения этих хирургических воспалительных заболеваний верхних отделов ЖКТ в сравнении с показателями здоровых людей представлены на диаграммах
Похожие диссертации на Хирургические воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта (аспекты патогенеза, послеоперационных нарушений и лечения)
