Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современные принципы лечения и лабораторного контроля за системой плазменного гемостаза у больных с ТГВНК 10
1.1. Клиника и диагностика тромбозов глубоких вен 10
1.2. Хирургическое лечение тромбозов глубоких вен 27
1.3. Консервативное лечение тромбозов глубоких вен .31
Глава 2. Характеристика собственных наблюдений. Методы обследования больных 40
2.1. Общая характеристика больных .40
2.2. Методы обследования больных острыми тромбозами глубоких вен 45
2.2.1. Клиничекое обследование больных ТГВНК.. 46
2.2.2. Инструментальное обследование больных ТГВНК .47
2.2.3. Лабораторный контроль за состоянием плазменного гемостаза у больных ТГВНК 51
2.3. Характеристика проведенного исследования .56
2.4. Методы статистической обработки данных 63
2.5. «Тромбодинамика» – глобальный коагулогический тест лабораторного контроля за состоянием плазменного гемостаза 63
2.5.1. Характеристика метода Тромбодинамика .63
2.4.1. Методика проведения теста Тромбодинамика 67
Глава 3. Результаты АКТ у больных тромбозами глубоких вен НК 73
3.1. Клинические результаты АКТ 73
3.2. Динамика УЗ-картины на фоне АКТ .76
3.3. Динамика показателей плазменного гемостаза на фоне АКТ 78
3.4. Отдаленные результаты АКТ .91
Глава 4. Обсуждение результатов исследования 100
4.1. Обсуждение динамики клинико-инструментальных данных на фоне АКТ .100
4.2. Обсуждение результатов лабораторных показателей на фоне АКТ 105
4.3. Обсуждение отдаленных результатов АКТ .117
Заключение 121
Выводы .149
Практические рекомендации 151
Список литературы 152
- Хирургическое лечение тромбозов глубоких вен
- Методы обследования больных острыми тромбозами глубоких вен
- Динамика УЗ-картины на фоне АКТ
- Обсуждение результатов лабораторных показателей на фоне АКТ
Введение к работе
Актуальность исследования.
Частота острых тромбозов глубоких вен нижних конечностей в общей популяции составляет от 50 до 160 случаев на 100 тыс. населения; («Российские клинические рекомендации…», 2010, White RH et al., 2005). Наиболее опасным осложнением тромбоза глубоких вен, несущим угрозу летального исхода, является тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА). ТЭЛА встречается приблизительно в 10% случаев ТГВ. Особенно опасны в плане развития ТЭЛА проксимальные тромбозы в бассейне нижней полой вены. По данным ряда авторов они могут являться причиной ТЭЛА в 90% случаев (Савельев В.С., 2001, Дибиров М.Д., 2004, Стойко Ю.М., 2004). При этом около 30% больных умирают в ближайший месяц, еще у 20% больных в течение последующих двух лет развивается рецидив заболевания либо тяжелые формы ХВН («Российские клинические рекомендации…», 2010, Futterman L, 2004, Kim V. 2001).
ТГВ ведет к развитию посттромбофлебитического синдрома в 20-50% случаев, тяжелой ХВН у 5-10% больных, хронической легочной гипертензии через 2 года у 3,8% больных (Goldhaber S.Z., 1999, Pengo V, 2004), что часто приводит к инвалидизации пациента. Тромбоз проксимальных отделов вен нижних конечностей без лечения через 3 года в 35-70%, а через 5-10 лет – в 49-100% случаев ведет к развитию посттромбофлебитического синдрома с потерей трудоспособности у большинства больных (Шевченко Ю.Л., 2005).
Исход ТГВ в плане развития рецидива и основных осложнений напрямую зависит от сроков диагностики и начала адекватной антикоагулянтной терапии, от длительности ее проведения, своевременной диагностики и лечения ТЭЛА (Кириенко А.И. с соавт., 2007, 2008, Золотухин И.А. с соавт., 2011, Шулутко А.М. с соавт., 2009 и др.).
Многими специалистами антикоагулянтная терапия расценивается как основной метод комплексного лечения тромбозов системы нижней полой вены (Дибиров М.Д.,2004, Кириенко А.И., 2008, Шулутко А.М., 2009 и др.).
Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений были разработаны ведущими российскими специалистами под патронажем Ассоциации флебологов России и Всероссийского общества хирургов в 2009 году. Согласно этим рекомендациям осуществляется выбор объема антикоагулянтной терапии у больных различными формами ТГВ нижних конечностей. Однако, даже при соблюдении всех рекомендаций на практике приходится сталкиваться с различной реакцией пациентов на антикоагулянтную терапию вплоть до парадоксальных реакций в виде прогрессирования тромботического процесса или отсутствия достижения состояния гипокоагуляции. Это обстоятельство требует дополнительных исследований по более детальной оценке показателей плазменного гемостаза и коррекции антикоагулянтной терапии.
Изучение литературы позволило констатировать малую изученность вопроса о динамике показателей плазменного гемостаза на фоне антикоагулянтной терапии ТГВ. Отсутствуют единые программы контроля за эффективностью и безопасностью антикоагулянтной терапии.
До настоящего времени нет единого мнения о тактике лечения больных с тромбозами магистральных вен нижних конечностей. По мнению Кириенко А.И. (2007) достаточно часто имеет место не всегда оправданное увлечение хирургическими методами профилактики тромбоэмболии легочных артерий. В общехирургических стационарах нередко не соблюдаются стандарты диагностики венозных тромбозов, зачастую антикоагулянтную терапию назначают только по клиническим признакам заболевания без УЗ-верификации диагноза, отсутствует необходимый стандарт лабораторного контроля антикоагулянтной терапии [Кириенко А.И., 2007].
Таким образом, для адекватного проведения консервативного лечения больных с тромбозами глубоких вен нижних конечностей необходимо разрабатывать методики, позволяющие оптимизировать эффективность и безопасность антикоагулянтной терапии.
Цель исследования – повышение эффективности и безопасности антикоагулянтной терапии у больных с тромбозами глубоких вен нижних конечностей.
Задачи исследования:
-
Изучить непосредственные результаты антикоагулянтной терапии у больных идиопатическими ТГВ нижних конечностей на основе клинико-инструментальных и лабораторных исследований;
-
Внедрить в клиническую практику для оценки состояния плазменного гемостаза у больных с ТГВНК тест Тромбодинамика;
-
Дать комплексную оценку динамики лабораторных показателей плазменного гемостаза на фоне проведения антикоагулянтной терапии с использованием стандартных лабораторных показателей и теста Тромбодинамика;
-
Разработать критерии эффективности и безопасности антикоагулянтной терапии на основании оценки динамики лабораторных показателей системы гемостаза;
-
Дать сравнительную оценку чувствительности и специфичности стандартных лабораторных показателей и теста Тромбодинамика для качественной оценки антикоагулянтной терапии;
-
Изучить отдаленные результаты антикоагулянтной терапии у больных с идиопатическими ТГВ нижних конечностей.
Научная новизна:
-
Научно обосновано внедрение в практику теста Тромбодинамика для оценки эффективности и безопасности антикоагулянтной терапии у больных с тромбозами глубоких вен нижних конечностей;
-
Впервые проведена динамическая оценка лабораторных показателей состояния плазменного гемостаза на фоне проведения антикоагулянтной терапии с использованием теста Тромбодинамика;
-
Проведен сравнительный анализ динамики клинических, ультразвуковых и лабораторных показателей на фоне гепаринотерапии у больных ТГВ;
-
Научно обоснована преимущественная роль отдельных показателей плазменного гемостаза для оценки эффективности и безопасности АКТ нефракционированным гепарином и варфарином;
-
Впервые показана различная чувствительность и специфичность стандартных лабораторных показателей и теста Тромбодинамики для оценки эффективности АКТ.
Практическая значимость работы:
В работе дана комплексная оценка возможности применения нового теста Тромбодинамики для контроля за эффективностью и безопасностью антикоагулянтной терапии у больных ТГВ нижних конечностей в клинической практике.
Показана высокая чувствительность этого метода по сравнению со стандартными лабораторными тестами. Показа необходимость оценки не только клинических и УЗ-параметров динамики антикоагулянтной терапии, но и лабораторной.
Определены основные направления профилактики развития тяжелых форм ХВН и ретромбозов у больных ТГВ после антикоагулянтной терапии.
Доказана эффективность консервативного лечения больных с проксимальными эмболоопасными тромбозами в условиях общехирургического стационара.
Внедрение в практику результатов исследования.
Разработанная методика контроля эффективности и безопасности антикоагулянтной терапии у больных с ТГВ нижних конечностей с использованием метода Тромбодинамики внедрен в клиническую практику 1, 2 и 3 хирургических отделений ГКБ №61 г. Москвы. Основные научные положения и результаты используются в преподавательском процессе на кафедре факультетской хирургии №2 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.
Положения диссертации, выносимые на защиту:
-
Достижение эффективной гипокоагуляции на фоне антикоагулянтной терапии улучшает клинические результаты лечения у больных с идиопатическими тромбозами глубоких вен нижних конечностей;
-
Метод Тромбодинамики является более чувствительным метом контроля за эффективностью и безопасностью АКТ чем стандартные лабораторные тесты;
-
Сочетание определенных параметров Тромбодинамики со стандартными лабораторными показателями состояния плазменного гемостаза на фоне АКТ может быть предиктором как геморрагических осложнений, так и опасности развития ретромбозов;
-
Достижение непосредственных положительных результатов лечения у больных идиопатическими тромбозами глубоких вен нижних конечностей возможно при сочетании клинико-инструментального контроля и эффективной и безопасной АКТ.
Апробация диссертации.
Апробация диссертации проведена на совместной научной конференции кафедры факультетской хирургии №2 лечебного факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова и коллектива городской клинической больницы № 61 22 января 2014 года. Материалы работы доложены на IX научно-практической конференции Ассоциации флебологов России, 18-19 мая Москва, 2012г., на 5-ом Санкт-Петербурском Венозном форуме «Диагностика и лечение острых венозных тромбозов и хронической венозной недостаточности (С3-С6), 7 декабря, Санкт-Петербург, 2012, на Общероссийской конференции «Реальные клинико-диагностические лабораторные услуги: степень соответствия современным стандартам лабораторной медицины, качество, себестоимость и цена», 2-4 октября Москва, 2012г., в материалах второй научно практической конференции «Комплекс проблем современной ангиологии. Пути преодоления», 19-20 октября Нижний Новгород, 2012 г., на научно-практической конференции, посвященной 90-летию Г.И. Лукомского «Нерешенные вопросы диагностики и лечения тромбозов глубоких вен нижних конечностей», 15 марта Москва, 2013 г., на V конгрессе московских хирургов, 21-22 мая Москва, 2013 г., на III съезде хирургов Юга России, 18-20 сентября 2013г.
Личный вклад соискателя в получении научных результатов.
Автором выполнен отбор групп больных с ТГВ в соответствии с критериями включения и исключения, в выборе схем и объеме лечения исследуемых пациентов, в зависимости от характера и локализации тромботического процесса. Лично участвовал в заборе крови, лабораторном контроле плазменного гемостаза на фоне АКТ с использованием теста «Тромбодинамика», с формированием электронной базы данных и ее обработкой. Участвовал в обработке результатов лабораторных исследований, оценке непосредственных и отдаленных результатов АКТ.
Диссертант участвовал в статистической обработке полученных данных и анализов результатов исследования.
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, в том числе 3 работы в изданиях, рекомендованных ВАК.
Объем и структура работы.
Диссертация состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, состоящего из 84 отечественных и 71 иностранного источника. Работа изложена на 151 странице, иллюстрирована 14 таблицами и 42 рисунками.
Хирургическое лечение тромбозов глубоких вен
Основными задачами лечения ТГВ являются: предупреждение распространения тромбоза, предотвращение ТЭЛА, борьба с прогрессированием отека мягких тканей конечности, раннее восстановление проходимости вен, предупреждение развития рецидива тромбоза [107]. В настоящее время для решения этих задач используются как консервативные, так и хирургические способы лечения. Основные подходы к лечению тромбозов глубоких вен нижних конечностей изложены в «Российских клинических рекомендациях…..» (2010) и провозглашают необходимость адекватной, максимально рано начатой антикоагулянтной терапии как основы лечения больных ТГВ не зависимо от выбранного вида лечения Подходы к использованию антикоагулянтов при ТГВ нижних и верхних конечностей одинаковы [65]. Эксперты считают неоправданным рутинное использование мер хирургической профилактики ТЭЛА, в том числе имплантации кава фильтра. Они могут быть рассмотрены при невозможности применения адекватных доз антикоагулянтов из-за высокого риска геморрагических осложнений, распространенном эмболоопасном тромбозе бедренного и/или илиокавального сегментов, рецидивирующей массивной ТЭЛА со значительным остаточным перфузионным дефицитом. Эксперты также не рекомендуют широкое применение регионарной тромболитической терапии [65].
Хирургические методы лечения, направленные на профилактику ТЭЛА, включают в себя эндоваскулярные операции, пликацию НПВ, перевязку магистральных вен, тромбэктомию. Следует отметить, что хирургические методы лечения обязательно должны сопровождаться антикоагулянтной терапией [2, 4, 36, 37, 40, 41, 85]. Задачами оперативного вмешательства при ТГВ являются предотвращение ТЭЛА и/или восстановление проходимости сосудистого русла. Выбор оперативного пособия необходимо основывать на локализации тромба, его распространенности, длительности заболевания, наличия сопутствующей патологии, тяжести состояния больного и имеющегося в распоряжении хирурга технического и инструментального обеспечения. В 60-70-х годах XX века были впервые применены фильтры нижней полой вены, или кава–фильтры. Эти устройства имплантируются эндоваскулярно в инфраренальный отдел нижней полой вены (НПВ) и задерживают тромбоэмболы. Установка фильтра производится предпочтительно через внутреннюю яремную вену в сопровождении обязательного ангиографического контроля – илиокаваграфии. Они могут быть как временными, так и постоянными, использующимися как вынужденная мера пожизненной профилактики эмболии легочной артерии [24, 35, 63, 64, 129 и др.]. Показаниями к имплантации кава-фильтра являются невозможность проведения или неэффективность адекватной антикоагулянтной терапии, протяженный (более 4 см длиной) флотирующий тромб узким основанием (угроза фатальной легочной эмболии), рецидивирующая ТЭЛА у больных с высокой легочной гипертензией. У пациентов молодого возраста при устранимых факторах риска и причинах ТГВ необходимо имплантировать съемные модели, которые удаляют в срок до 30 суток после установки при устранении угрозы ТЭЛА [65]. В изученной литературе нет единого положительного или отрицательного мнения к имплантации кава-фильтра. Ряд авторов представляют высокую эффективность данной процедуры с точки зрения предотвращения возможной ТЭЛА, другие, не смотря на вынужденность ее проведения, приводят различные осложнения, связанные непосредственно с ее выполнением или в отдаленный период (миграция фильтра), а также развитие у больного клинической симптоматики ХВН даже после успешной имплантации постоянного кава-фильтра [18, 34, 36, 117 и др.]. При отсутствии возможности имплантации кава–фильтра методом выбора является пликация НПВ. Пликация нижней полой вены, выполняемая чаще всего механическим швом, подразумевает разделение просвета вены на несколько каналов. Это препятствует миграции крупных эмболов в малый круг кровообращения. [81, 119]. В отдаленном периоде более чем у 2/3 пациентов через 2-3 года после операции полностью восстанавливается проходимость нижней полой вены.
Эндоваскулярная катетерная тромбэктомия используется как метод профилактики ТЭЛА при флотирующих тромбозах. Она обеспечивает восстановление проходимости венозного русла и сохранение венозных клапанов. Однако методика имеет ряд ограничений в применении, связанных с ее возможными осложнениями (миграция флотирующей верхушки тромба), частыми рецидивами тромбоза, короткими сроками от начала заболевания (до 5 суток), при которых данное вмешательство эффективно [12, 23, 28, 65, 145]. В последние годы среди эндоваскулярных способов лечения венозного тромбоза различной локализации и их осложнений применяется реолитическая тромбэктомия (РТЭ) с помощью системы Jet–9000 [33, 92, 116, 121]. Методика может применяться как изолированно, так и в сочетании с тромболитической терапией, баллонной ангиопластикой, стентированием и другими эндоваскулярными методиками. РТЭ может оказаться единственным доступным способом при наличии противопоказаний к стандартным методикам лечения ОТГВ, а в ряде случаев служит единственной альтернативой у пациентов с венозной патологией, ранее считавшихся инкурабельными (тромбоз нижней половой вены после имплантации кава–фильтра, массивная тромбоэмболия легочной артерии). Одним из методов консервативного лечения неэмболоопасных острых венозных тромбозов является регионарный тромболизис. Предпочтительным является регионарное введение препарата непосредственно в тромботические массы. В качестве тромболитических препаратов используют стрептокиназу, урокиназу, тканевый активатор плазминогена. Метод имеет ряд противопоказаний и ограничений в применении в связи с возможными осложнениями, к которым относят фрагментацию тромбов с развитием легочной эмболии и кровотечения. Кроме того, проведение тромболизиса возможно только на ранних стадиях венозного тромбоза, с длительностью заболевания не более 5 суток и окклюзией одного-двух анатомических сегментов. Проведение тромболитической терапии одобрено и рекомендовано российскими экспертами при первичном тромбозе подключичной вены (болезнь Педжета–Шреттера) [65, 89].
Методы обследования больных острыми тромбозами глубоких вен
При сборе жалоб и анамнеза выявляли характерные для тромбоза глубоких вен жалобы, основными из которых являлись отек и боль в конечности, цианоз (у части больных венозное полнокровие конечности) кожных покровов конечности. Выясняли длительность существования «жалоб» и их характер. В процессе выяснения жалоб активно выявляли симптомы предполагаемой легочной эмболии: боли в грудной клетке, одышку, кровохарканье. При сборе анамнеза уделяли большое внимание целенаправленому выявлению факторов риска развития флеботромбоза у каждого пациента (факторы тромбофилии).
При осмотре конечностей обращали внимание на цвет кожных покровов, наличие отека, трофических изменений кожи, состояние поверхностных вен, определение температуры кожных покровов, наличие термоасимметрии. При помощи измерительной градуированной ленты проводили измерение длины окружности конечности на разных уровнях с последующим сравнением длины окружностей пораженной и здоровой конечности (рис. 3).
Большое внимание при изучении локального статуса обращали на характер, локализацию, длительность существования отека конечности, а также на характер болевого синдрома. Характеристика клинических симптомов у пролеченных больных на момент поступления в стационар представлена в таблице 5. По данным, приведенным в таблице 5 видно, что при поступлении отек конечности различной степени выраженности выявили у большинства больных (у 52 больных – 86,7%) с тромбозами глубоких вен нижних конечностей. Следует отметить, что отек конечности у больных зависел от локализации тромботического процесса и длительности анамнеза заболевания. Чем проксимальнее располагался в конечности тромб и короче был анамнез заболевания, тем более выраженным был синдром «отека конечности». Болевой синдром выявили при поступлении у большинства больных (50 больных – 83,3%) и его выраженность зависела от длительности анамнеза заболевания – чем продолжительнее был анамнез, тем менее выражен был болевой симптомокомплекс у пациентов. У 10 больных при поступлении боли в пораженной конечности практически отсутствовали.
Помимо осмотра проводили пальпацию конечности в проекции мышц, суставов, сосудисто–нервных пучков. Пальпаторная болезненность в проекции икроножной мышцы при ее сдавлении в переднее-заднем направлении (симптом Мозеса) и тыльном сгибании стопы (симптом Хоманса) являлись характерными симптомами для ТГВ нижних конечностей. Определяли температуру конечности и пульсацию периферических артерий нижних конечностей для выявления сопутствующей артериальной патологии. Проводили аускультация сонных артерий, брюшной аорты и подвздошных артерий.
Основополагающим методом обследования сосудистой системы нижних конечностей является ультразвуковое ангиосканирование (УЗАС), которое является одновременно и малоинвазивным и высокоинформативным методом обследования не зависимо от тяжести состояния больного. Современные ультразвуковые аппараты экспертного класса позволяют качественно решить практически все диагностические задачи, не прибегая к инвазивным контрастным методам исследований. Для выполнения ультразвукового ангиосканирования у больных с подозрением на острый тромбоз глубоких вен применяли ультразвуковые аппараты «Toshiba – Aplio MX» (Япония) « и “Aloka prosound 10 Premier” (Япония) (рисунок 4). Непосредственно для выполнения диагностической процедуры применяли ультразвуковой линейный датчик с рабочей частотой от 5,0 до 11 МГц. Исследование сосудов системы нижней полой вены Рис. 4. Ультразвуковой аппарат «Toshiba – Aplio MX» (Япония) проводили в положении больного лежа на спине и на животе со слегка разведенными в стороны и расслабленными ногами. Состояние венозных клапанов в проксимальных отделах глубокой венозной системы нижних конечностей (до ср/з бедра) оценивали с помощью дыхательной пробы Вальсальвы, в дистальных отделах венозной системы – при помощи компрессионных тестов Сигела.. Во всех случаях УЗ–диагностика состояла из ряда последовательных этапов: 1. Подтверждение наличия тромботического процесса в глубокой венозной системе; 2. Определение локализации тромботического процесса и его протяженность; 3. Определение характера тромботического процесса (наличие и протяженность флотации тромба); 4. Определение опасности развития ТЭЛА; 5. Осмотр сафено–феморального и сафено–поплитеального соустий и выявления патологических венозных рефлюксов по ходу основных стволов БПВ и МПВ; 6. Топическая диагностика и оценка функционального состояния перфорантных вен бедра и голени. В отличие от планового ультразвукового обследования у больных с подозрением на наличие тромботического процесса в глубоких венах, исследование проводили только в горизонтальном положении пациента. После подтверждения поражения глубокой венозной системы пациента тромботическим процессом больного включали в исследование согласно критериям включения и повторяли ультразвуковое ангиосканирование в определенных контрольных точках исследования. При наличии флотирующего тромбоза всем пациентам ежедневно в первой половине дня в течение 5–7 дней проводили УЗАС–мониторинг для изучения границы и подвижности тромба в продольной и поперечной плоскости, что позволяло контролировать в динамике проксимальную границу тромба. Ультразвуковыми признаками окклюзивного тромбоза являлись полное выполнение просвета сосуда тромботическими массами, отсутствие движений стенок вены при компрессии датчиком, увеличение вены в диаметре, отсутствие кровотока в окклюзированном сегменте и его наличие проксимальнее уровня окклюзии.
Характерными ультразвуковыми признаками флотирующего тромба в В–режиме являлись отсутствие фиксации тромба к стенкам вены и выявление его движений в просвете сосуда в поперечном, а иногда и в продольном направлении, а также регистрация кровотока по всему периметру сосуда между его стенками и тромботическими массами в поперечной проекции при проведении цветового доплеровского картирования.
Динамика УЗ-картины на фоне АКТ
Учитывая достаточную стабильность ультразвуковой картины тромбоза магистральных вен нижних конечностей на протяжении нескольких дней гепаринотерапии, контрольное УЗАС выполняли согласно протоколу исследования в 1 точке, в 5 точке и в 7 точке непосредственно перед выпиской больного из стационара. Исключение делали только больным с флотирующими тромбами, которым выполняли ежедневный УЗ-мониторинг до момента фиксации тромба к стенке вены. При отсутствии положительной динамики или констатации отрицательной динамики УЗ-картины (появление или увеличение уже имеющейся флотации либо распространение тромбоза в проксимальном направлении) больного переводили в дежурный сосудистый стационар для хирургической профилактики ТЭЛА. Флотацию тромба различной протяженности выявили у 17 больных, причем у 11 больных она была выявлена при УЗАС в момент поступления в стационар, а у 6 больных появилась на фоне поведения антикоагулянтной терапии.
Адекватная комплексная консервативная терапия способствовала фиксации флотирующего фрагмента тромба у 8 больных. В среднем это происходило на 5-7 сутки после выявления флотации. У 8 больных не удалось добиться перевода флотирующего тромбоза в окклюзивный и эти больные были переведены в дежурные сосудистые стационары для проведения хирургической профилактики ТЭЛА. 1 больного с флотирующим тромбозом в ПБВ оперировали сами. Произвели тромбэктомию, перевязку ПБВ. Больного выписали на амбулаторное долечивание в удовлетворительном состоянии.
Всего перевели в другие лечебные учреждения 8 больных. 1 больного (преклонного возраста – 73 лет) перевели в кардиологическое отделение нашей больницы на 23 день лечения с отрицательной динамикой на ЭКГ. Основным критерием перевода в сосудистый стационар у большинства больных являлись не физическое состояние пациента (за исключением возможного появления клинических симптомов ТЭЛА), а выявление отрицательной динамики УЗ-картины тромбоза на фоне лечения либо изначально выявленный эмболоопасный тромбоз. В течение первый суток перевели только 2 больных, остальным проводили антикоагулянтную терапию. У всех переведенных больных, за исключением 1 больного, констатировали проксимальную локализацию тромбозов (не ниже ПБВ). Продолжительность флотации у переведенных больных представлена в таблице 9.
Необходимо отметить, что клинические данные и данные контрольного УЗАС в ряде случаев не совпадали. На фоне субъективного улучшения состояния и регресса клинических симптомов заболевания у 6 больных констатировали отрицательную динамику УЗ-картины тромбоза, что имело решающее значение при решении вопроса о переводе больного.
В целом отсутствие динамики УЗ-картины на фоне антикоагулянтной терапии в 7 точке исследования отметили у 39 больных. Несмотря на относительно короткий период пребывания в стационаре больных с тромбозами глубоких вен нижних конечностей, нам удалось констатировать положительную динамику тромботического процесса на момент выписки больного из стационара (на 15-18 сутки) у 15 больных. У всех этих больных выявили признаки начальной реканализации магистральной вены на участке тромбоза на голени и бедре соответственно (Рис. ) . Наиболее важным считали проследить реакцию показателей плазменного гемостаза на проводимую антикоагулянтную терапию. Определить степень достижения гипокоагуляции, выявить решающий лабораторный параметр для оценки эффективности лечения. Для этого исследовали стандартные лабораторные показатели и глобальный коагулогический тест с использованием метода Тромбодинамика. Стандартные лабораторные показатели плазменного гемостаза и глобальный коагулогический тест (метод Тромбодинамики) исследовали во всех контрольных точках антикоагулянтной терапии. Полученные данные отражены в таблице 10. Как видно из таблицы 10, все показатели плазменного гемостаза изменялись на фоне антикоагулянтной терапии по разному и соответственно имели разный вес при оценке эффективности лечения.
Данные описательной статистики и попарного сравнения динамики показателя D-димер у лиц с ТГВ представлены на рисунке 18. У большинства больных первоначально показатели этого теста находились в области резко повышенных значений, медиана составляла 792 нг/мл (что и должно быть у больных с тромбозами). Через 8 часов после первой инъекции гепарина (3 точка) регистрировалось достоверное снижение показателя, медиана становится 679 нг/мл. На 3-4 день гепаринотерапии медиана снизилась до значения 501 нг/мл, что свидетельствует об эффективности лечения большинства пациентов. В ходе дальнейшей комбинированной терапии гепарином и Варфарином, а затем и монотерапией Варфарином, регистрировалось достоверное уменьшение показателей этого теста до достижения ими нормальных значений к 7 точке, медиана в 7 точке составляет 220 нг/мл. Однако у 5 больных констатировали повышение D-димера, зафиксированное на момент выписки больного из стационара (контрольная точка 7). Из них у 2 больных при выписке из стационара не достигли целевых значений МНО. Рисунок 18. Динамика показателя D-димер
Для контроля эффективности гепаринотерапии традиционным показателем является АЧТВ, удлинение которого в 1,5-2 раза считали критерием ее эффективности. Данные описательной статистики и попарного сравнения динамики показателя АЧТВ у лиц с ТГВ представлены на рисунке 19. Значения этого параметра в первоначальной точке у значимой части больных укладываются в пределы нормальных значений, медиана составляет 26,9 сек. Через 2 часа после первой инъекции медиана составляет 31,3 сек, демонстрируя пик эффекта первой дозы (2 точка), что достоверно отличается от показателя в первой точке. Снижение эффекта первой дозы через 8 часов (3 точка) характеризуется уменьшением медианы до 29 сек, различие с показателем в предыдущей точке достоверно. Иными словами результаты исследования показали, что АЧТВ практически не изменяется в ответ на первую инъекцию гепарина (2 и 3 точки). Перед очередной инъекцией гепарина, через 3-4 дня от начала терапии наблюдается достоверное повышение показателя АЧТВ, медиана 37 сек. Однако у 32 больных в 4 точке уровень АЧТВ не достигал 45 секунд, а у 21 больного был менее 35 секунд. После отмены гепарина, на монотерапии Варфарином (7 точка) показатель АЧТВ недостоверно снижается, медиана 33,6. Рисунок 19. Динамика показателя АЧТВ
Данные описательной статистики и попарного сравнения динамики показателя Протромбин по Квику у лиц с ТГВ представлены на рисунке 20. У подавляющей части больных (48 больных) значения этого параметра в 1 точке находились в пределах нормальных значений, медиана составляла 100%. Через 2 часа от инъекции (пик эффекта гепарина) регистрировалось небольшое, но достоверное изменение, медиана уменьшилась до 90 % (2 точка). В остальных контрольных точках, достоверных различий с исходными значениями не выявлено, все показатели лежат в пределах референсных значений. Достоверные изменения были обнаружены после начала терапии варфарином, медиана снизилась до 60,5% в 6 контрольной точке, что достоверно отличается от показателя предыдущей точке. В 7 точке, для которой свойственна монотерапия Варфарином, медиана составляла 34,7 % , различие достоверно.
Данные описательной статистики и попарного сравнения динамики показателя Фибриноген у лиц с ТГВ представлены на рисунке 22. Показатели этого параметра у значимой части больных сдвинуты в сторону умеренного увеличения, медиана с 1 по 7 точку колеблется от 4,1 до 3,9 г/л. Среди них следует выделить показатель уровня фибриногена в крови у 27 больных, который находился в пределах нормы или у верхней границы нормы, Достоверных различий по точкам не обнаружено, кроме однократно зафиксированного и очень умеренного повышения к 3-4 суткам лечения гепарином (4 точка), медиана составляет 4,35 г/л.
Данные описательной статистики и попарного сравнения динамики показателя АТ-III у лиц с ТГВ представлены на рисунке 23. Значения этого параметра полностью укладываются в пределы нормальных значений, медиана изменяется в пределах от 93 до 95 %. Достоверные отличия между показателями в 2-3 и 4-5 точках, диагностически и лабораторно не значимы. В течение проводимого лечения значимой динамики не регистрируется ни на гепарино-, ни на варфаринотерапии.
Данные описательной статистики и попарного сравнения динамики показателя Протеин С у лиц с ТГВ представлены на рисунке 24. У большинства больных показатель этого теста находятся в переделах нормальных значений, в точках с 1 по 5 значения достоверно не отличаются, колебания медианы составляет от 100% в 1 точке до 101% в 5 точке. Достоверное уменьшение регистрируется на фоне проведения варфаринотерапии, так, в 6 точке медиана составила 72%, а к 7 точке данный показатель уменьшился до 39,8%, что связано с побочным эффектом Варфарина.
Показатель АнтиХа активности требовал оценки, учитывая терапию гепарином и селективностью его воздействия на звенья коагуляционного каскада. Проанализированный у 46 пациентов, показатель антиХа активности чувствует терапию гепарином, однако не с первой инъекции. И даже по прошествии нескольких дней терапии НФГ только у 19 больных перед очередной инъекцией гепарина констатировали целевое значение антиХа активности.
Данные описательной статистики и попарного сравнения динамики показателя Tlag у лиц с ТГВ представлены на рисунке 25. Показатели этого теста находились в среднем выше верхней границы нормы, демонстрируя, однако, достаточно выраженный разброс. С 1 по 5 точку значения достоверно не отличались, значения медианы находились в диапазоне от 1,37 до 1,87 мин. В динамике достоверное увеличение значений параметра зарегистрировано на фоне терапии Варфарином. В 6 точке медиана составила 2,3 мин, а к 7 точке увеличилась до 3,8 мин, различия достоверны.
Обсуждение результатов лабораторных показателей на фоне АКТ
Известно, что любому тромбозу предшествует, пусть и кратковременное, состояние гиперкоагуляции, которое мы зачастую не фиксируем в стационаре, т.к. оно формируется значительно раньше, в начале заболевания, а больные поступают в стационар через 5-7 суток, а иногда и через месяц от начала заболевания (80% больных до 14 суток от начала заболевания и 20% больных - до месяца и более). Комплексное изучение стандартных лабораторных показателей и данных теста Тромбодинамики позволило заключить, что практически все участвующие в исследовании больные, не зависимо от длительности анамнеза, находились в состоянии нормо- или умеренной гиперкоагуляции. До начала антикоагулянтной терапии уровень D-димера был повышен у всех больных и в среднем составил 792±702,6 нг/мл, АЧТВ в среднем составило 26,9±9,08 с, средний уровень фибриногена составил 4,15±1,19 г/л, протромбиновый индекс в среднем составил 100±24,8%, по данным теста Тромбодинамика Vst в среднем составила 23,4±6,29 мкм/мин.
Анализ результатов динамики отдельных лабораторных показателей, в том числе и теста Тромбодинамики, на фоне АКТ позволил сделать следующие заключения. Разделение больных на группы эффективности достижения целевых значений стандартных лабораторных показателей (главным образом по АЧТВ) и данных теста Тромбодинамики (главным образом Vs), подтверждающих достижение состояния гипокоагуляции во 2 и 3 точках, показало различную (главным образом недостаточную) чувствительность лабораторных тестов к первой иньекции гепарина. Этот эффект был предсказуем, т.к. по данным литературы у большинства больных первая доза НФГ не приводит к гипокоагуляции, а молекулы гепарина идут на взаимодействие и блокировку гепариновых рецепторов на мембранах тромбоцитов, других форменных элементов крови и эндотелия. И только последующие дозы гепарина приводят к гипокоагуляции [5, 10, 59, 61].
Анализ данных, полученных при клинико-инструментальном обследовании пациентов различных групп эффективности достижения гипокоагуляции, не выявил статистически достоверных различий между ними. Причина различной чувствительности к гепарину не вполне понятна, но явно кроется за пределами клинико-инструментальных данных. Довольно большое количество больных (12 больных) достигло состояния гипокоагуляции по данным обоих тестов (1 группа) при отсутствии какой-либо реакции на первую иньекцию гепарина у 15 больных (2 группа). Самую многочисленную третью группу эффективности АКТ (33 больных) в первых точках исследования составили больные, у которых по данным АЧТВ не удалось достичь гипокоагуляции, в тоже время по данным теста Тромбодинамика у них удалось достичь эффективной гипокоагуляции. Возможно, в сложившейся ситуации тест Тромбодинамика оказался более чувствительным к состоянию гипокоагуляции чем стандартные лабораторные показатели.
Через 3-4 суток антикоагулянтной терапии гепарином сохранилось разделение всех больных по эффективности достижения гипокоагуляции на три группы, но количественный состав этих групп изменился. Если условно 4 точку рассматривать как пик гепаринотерапии, то полученные данные полностью соответствуют ожидаемым результатам. Подавляющее количество больных (57 больных) находились в состоянии гипокоагуляции. Значительно увеличилось количество пациентов (до 23 больных) 1 группы, отражающей эффективность коагуляции по обоим тестам. В группе с неэффективной гипокагуляцией по обоим тестам осталось только 3 больных. Статистический анализ этих пациентов невозможен в связи с их малочисленностью, но все таки известно, что один из них с окклюзивным тромбозом на голени был выписан с положительной динамикой клинической картины на подобранной дозе варфарина. Наблюдение через 6 месяцев выявило полную реканализацию тромбированной вены на голени. В целом у 2 больных была отмечена положительная динамика клинической симптоматики на фоне АКТ, а у 1 больного динамика отсутствовала. У 2 больных с проксимальными тромбозами выявлена отрицательная динамика при УЗАС, появление угрозы развития ТЭЛА и один больной был оперирован в нашей клинике (впоследствии у него выявили лимфопролиферативный процесс брюшной полости, тяжелую гипохромную анемию и после операции он был переведен на НМГ), а другого перевели с флотирующим тромбозом в дежурную сосудистую клинику.
Третья группа пациентов в этой точке осталась самой многочисленной (34 больных) и показалась наиболее интересной для анализа. Общепринято эффективность гепаринотерапии определять по изменению показателя АЧТВ. Отсутствие его увеличения в 1,5-2 раза к 4 суткам АКТ может расцениваться как неадекватная доза НФГ и аргументировано доза будет изменена в сторону увеличения. Однако по данным теста Тромбодинамики больные этой группы находятся в состоянии эффективной гипокоагуляции, так что увеличение дозы гепарина может спровоцировать геморрагические осложнения, учитывая ее многочисленность. Показатель антиХа оказался малоинформативен. Факт достижения целевого значения антиХа по прошествии нескольких дней терапии у части больных перед очередной инъекцией гепарина может свидетельствовать во-первых об избирательности действия НФГ на этот показатель, во-вторых на низкую эффективность его воздействия на этот показатель. Уровень фибриногена в течение всего курса антикоагулянтной терапии был повышен у большинства обследованных больных, либо находился в пределах референсных значений, что было прогнозируемо и малоинформативно для анализа. Дефицита протеина С и АТ-III, что могло оказать влияние на результаты АКТ, на фоне всего курса лечения не выявили ни у одного больного, что также не требовало анализа.
Динамика АЧТВ на фоне гепаринотерапии позволила сделать заключение, что АЧТВ достаточно ригидный показатель, реагирующий с некоторым запаздыванием и в первые сутки оценивать эффективность АКТ по этому параметру (как рекомендуется) не всегда возможно. Динамика изменения уровня протромбина полностью соответствовала ожиданиям, уровень его был повышен практически у всех больных на фоне гепаринотерапии и несколько снижался при переводе больных на варфарин. То же самое можно сказать и о запланированной динамике показателя МНО, который с учетом его механизма действия достоверно повышался только после назначения варфарина, однако целевых значений МНО удалось достичь не у всех пациентов при медиане показателя в 7 точке равной 2,6. Анализ результатов Тромбодинамики позволил выявить следующую закономерность: НФГ в основном воздействует на показатель Vst (скорость роста сгустка) и достоверно его уменьшает, после перевода больного на варфарин показатель Vst несколько увеличивается, а собственно варфарин воздействует в основном на показатель Tlag (время задержки роста сгустка), достоверно удлиняя этот показатель, и только у части больных снижает скорость роста сгустка. Варфарин гораздо меньше влияет на скорость роста сгустка(Vst), чем на задержку роста (lagT). Значимое снижение скорости происходит в основном при больших значениях МНО (превышающих целевые 2-3). Данные тромбодинамики показывают эффективность варфаринотерапии. Есть зависимость показаний теста Тромбодинамики и МНО.
Наиболее интересные для анализа данные лабораторных показателей плазменного гемостаза были получены к моменту выписки больных из стационара (7 точка). В 7 точке исследования, т.е. к моменту прекращения гепаринотерапии и полного перевода больных на непрямые антикоагулянты (варфарин) стандартные лабораторные показатели свидетельствовали о нахождении подавляющего числа пациентов в состоянии эффективной гипокоагуляции. Уровень D-димера снизился до 220±353,6 нг/мл, АЧТВ -33,6±11,54 сек., уровень МНО в среднем увеличился до 2,6±1,95. Основные параметры теста Тромбодинамики также подтверждали состояние гипокоагуляции. Так время задержки роста фибринового сгустка Tlag увеличилось более чем в 2 раза и составило 3,88±4,69 мин., Стационарная скорость роста фибринового сгустка Vs после отмены гепарина имела тенденцию к увеличению, но все же не достигла референсных значений и составила у большинства больных в среднем 16,5±8,15 мкм/мин.
