Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современные представления о синдроме поликистозных яичников (СПКЯ). (Обзор литературы) 10
Введение 10
1.1. Этиология и патогенез СПКЯ 12
1.2. Клинические проявления и диагностика гормональных и метаболических нарушений при СПКЯ 28
1.3. Основные направления влечении СПКЯ 35
Глава 2. Материалы и методы исследования 44
Глава 3. Особенности гормональных взаимоотношений и состояние метаболических процессов у больных с СПКЯ 67
3.1. Характер секреции инсулина и толерантность к глюкозе у больных с СПКЯ 67
3.2. Характер гормональных нарушений у больных с СПКЯ 85
3.3. Особенности липидного спектра крови у больных с СПКЯ 92
Глава 4. Влияние различных видов терапии на эндокринные, метаболические параметры и репродуктивную функцию у женщин с СПКЯ 100
4.1. Оценка эффективности применения метформина у больных с СПКЯ 100
4.2. Оценка эффективности применения сибутрамина у больных с СПКЯ 122
4.3. Оценка эффективности сочетанного применения андрокура и диане-35 у больных с СПКЯ 134
Глава 5. Обсуждение результатов проведенных исследований 140
Выводы 164
Практические рекомендации 165
Список литературы
- Клинические проявления и диагностика гормональных и метаболических нарушений при СПКЯ
- Характер гормональных нарушений у больных с СПКЯ
- Особенности липидного спектра крови у больных с СПКЯ
- Оценка эффективности применения сибутрамина у больных с СПКЯ
Введение к работе
Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) - одна из наиболее частых форм эндокринопатий, являющихся ведущей причиной гиперандрогении у женщин и ановуляторного бесплодия. [53,95,118,149,170,172]. Несмотря на высокую частоту СПКЯ, составляющую 5-10% среди женщин репродуктивного возраста, и многолетнюю историю его изучения, вопросы этиологии, патогенеза, диагностики и лечения синдрома до сих пор являются наиболее дискутабельными. Многообразие теорий возникновения СПКЯ и клинических его проявлений указывают на сложность патогенеза данного патологического состояния, что, безусловно, затрудняет как диагностику синдрома, так и методы коррегирующей терапии, которые в большей степени носят симптоматический, чем патогенетический характер.
В последние годы все большее внимание ученых привлекает вопрос о . вкладе гиперинсулинемии (ГИ) в развитие СПКЯ. Известно, что в 50-70% случаев СПКЯ сочетается с ожирением, ГИ и изменениями липидного спектра крови, что повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета 2 типа и приводит к снижению средней продолжительности жизни. [118,126,205]. Многие исследователи указывают на генетическое детерминирование метаболических нарушений при СПКЯ, проявление которых усугубляется при наличии избыточной массы тела [57,168,181].
Хотя на сегодняшний день механизмы возникновения гиперандрогении (ГА) и ГИ недостаточно изучены, бесспорной является взаимосвязь этих двух патологических процессов при СПКЯ [14,57,122,142,164,172]. Большинство исследователей связывают ГИ со снижением чувствительности периферических тканей к действию инсулина - инсулинорезистентностью (ИР) [57,87,117,152,159,164]. Однако не исключено, что в развитии ГИ играет роль дисфункция Р~ клеток поджелудочной железы [1,129,175]. Указанные
5 изменения могут приводить к изменению состава иммунореактивного
инсулина (ИРИ), что требует доказательств путем проведения
соответствующих исследований.
Экспериментальными и клиническими исследованиями было показано, что снижение ГИ приводит к уменьшению содержания яичниковых андрогенов и восстановлению овуляторного менструального цикла [3,103,119,149], в то время как коррекция ГА может не оказывать влияния на степень выраженности ГИ [10,135,155]. В связи с этим большинство исследователей склоняются к мнению, что именно ГИ лежит в основе гиперпродукции андрогенов тека-клетками яичников, а ожирение усугубляет это состояние. В литературе обсуждаются различные механизмы влияния инсулина на синтез яичниковых андрогенов. Так, инсулин путем воздействия на собственные рецепторы и рецепторы ИРФ-1 может оказывать стимулирущее влияние на стероидогенез в яичниках посредством активации ключевого фермента биосинтеза андрогенов - цитохрома Р450с17а [117,164]. Кроме того, инсулин способствует снижению секреции ИРФ-1 -связывающего-белка, повышает активность ИРФ-1, что приводит к увеличению секреции андрогенов и возрастанию активности пролиферативных процессов [18,151,164,182]. Известно также о взаимосвязи ГИ и уменьшении синтеза тестостерон-эстрадиол связывающего глобулина (ТЭСГ) в печени, сопровождающееся повышением уровней свободных фракций андрогенов [18,140,149,180].
Наличие тесной взаимосвязи яичниковой ГА и ГИ позволило с новых позиций подойти к терапии больных с СПКЯ и применить препараты, увеличивающие чувствительность периферических тканей к инсулину и снижающие ГИ, такие как метформин, троглитазон и диазоксид. Одним из наиболее перспективных и безопасных препаратов является метформин, который снижает уровень инсулина, уменьшает ГА и восстанавливает фертильность [43,94,119,133,134,149]. Однако результаты исследований о влиянии метформина на массу тела, метаболические параметры и
эффективность его использования для восстановления функции репродуктивной системы у больных с ожирением и нормальной массой тела носят неоднозначный характер [15,59]. Это определяет актуальность проведения клинической работы в данном направлении.
Интересен также вопрос о влиянии снижения массы тела на функцию репродуктивной системы больных с СПКЯ и ожирением. Прогресс в фармакотерапии ожирения позволил создать препарат сибутрамин, обладающий двойным механизмом действия: снижающий потребление пищи и увеличивающий расход энергегии. Данные о влиянии сибутрамина на метаболические и гормональные параметры больных с СПКЯ в литературе отсутствуют. Однако можно полагать, что снижение массы тела при его применении может оказать положительное влияние на функцию репродуктивной системы.
Заслуживает внимания также аспект проблемы, касающийся традиционной терапии СПКЯ- сочетанного применения комбинированных оральных контрацептивов (КОК) и стероидных антиандрогенов, поскольку в литературе имеются указания на увеличение риска развития метаболических нарушений: увеличение массы тела и ухудшение показателей углеводного и липидного обменов [10,125,155]. Хотя в ряде других исследований отмечено лишь положительное влияние подобной терапии на гормональные параметры, уменьшение степень выраженности гирсутизма и характер менструального цикла у больных с яичниковыми формами гиперандрогений [37,75,113].
Все вышеизложенное делает актуальным проведение исследования, направленного на оптимизацию методов консервативного лечения больных с СПКЯ, в зависимости от их клинико-лабораторных характеристик и с учетом современных представлений об этиологии и патогенезе яичниковых форм гиперандрогений.
Целью настоящего исследования явилось совершенствование дифференциального подхода к терапии больных с СПКЯ на основе оценки
7 взаимосвязи функционального состояния репродуктивной системы с метаболическими нарушениями.
Для реализации поставленной цели определены следующие задачи:
Уточнить особенности гормональных взаимоотношений у больных с СПКЯ с учетом наличия или отсутствия у них ожирения.
Оценить характер секреции инсулина, толерантность к глюкозе и основные показатели липидного спектра крови у больных с СПКЯ при нормальной массе тела и ожирении.
Определить уровни ИФР-1, проинсулина и ростстимулирующей активности крови у обследованных больных
Проанализировать взаимосвязь яичниковой гиперандрогении с метаболическими нарушениями у больных с СПКЯ.
Определить характер и эффективность воздействия метформина, сибутрамина и стероидных антиандрогенов на антропометрические, метаболические параметры и эндокринную функцию репродуктивной системы больных с СПКЯ.
Научная новизна.
В работе представлен комплексный подход к изучению проблемы СПКЯ, позволивший выявить взаимосвязь изменений функционального состояния репродуктивной системы с метаболическими нарушениями.
В ходе проведенного исследования определен характер метаболических нарушений у больных с СПКЯ, проявляющихся ГИ и дислипопротеидемией (ДЛП), сопровождающейся повышением атерогенного потенциала крови и значительным возрастанием риска коронарной болезни сердца. Показана роль ожирение, как дополнительного неблагоприятного фактора, усугубляющего степень выраженности метаболических расстройств и нарушений функции репродуктивной системы.
8 В работе представлены новые аспекты патогенеза СПКЯ,
свидетельствующие о том, что ГИ может быть как следствием снижения
чувствительности периферических тканей к инсулину, так и результатом
изменения состава ИРИ с повышением форм инсулина с ростовой
активностью. Выявлена взаимосвязь увеличения ростовых форм инсулина с
повышением ростстимулирующеи активности крови больных с СПКЯ.
Получены данные о положительном влиянии различных видов
негормональной терапии (метформина и сибутрамина) на секрецию
инсулина, содержание липопротеидов в сыворотке крови, а также
гормональные параметры больных с СПКЯ, позволившие обосновать
целесообразность их применения у данной категории больных. Изучено
влияние стероидных антиандрогенов на основные показатели углеводного и
липидного обмена больных с СПКЯ без ГИ, показано увеличение риска
возникновения на их фоне метаболических нарушений. В результате
проведенной работы научно обоснованы дифференцированные подходы к
терапии больных с СПКЯ.
Положения, выносимые на защиту.
СПКЯ следует рассматривать как мультифакторную патологию, в генезе которой важная роль принадлежит как яичниковой гиперандрогении, так и нарушениям секреции инсулина, степень выраженности которых зависит от наличия ожирения.
Развитие ГИ при СПКЯ происходит как в условиях ИР, так и на фоне дисфункции Р клеток поджелудочной железы, приводящей к изменению состава ИРИ, что сопряжено с увеличением ростстимулирующеи активности крови.
Фармакотерапия ожирения или использование бигуанидов у больных с СПКЯ приводят к коррекции метаболических и гормональных нарушений, проявляющихся равнозначной нормализацией функции репродуктивной системы, в то время как применение стероидных антиандрогенов способствует формированию метаболических расстройств.
Практическая значимость.
На основании изучения гормональных и метаболических нарушений обоснованы и сформулированы предложения по оптимизации консервативных методов лечения больных с СПКЯ, включающие совершенствование методологических подходов к обследованию больных и принципы их терапии.
Показана целесообразность включения в комплекс гормонального обследования больных с СПКЯ определения содержания в сыворотке крови, СТГ, ТЭСГ и вычисления свободного андрогенного индекса. Обоснована необходимость оценки секреции инсулина, толерантности к глюкозе и липидных показателей сыворотки крови для выявления ГИ, ИР и ДЛП. Выявление этих нарушений, составляющих основу метаболического синдрома, указывает на высокую вероятность развития сахарного диабета 2 типа и коронарной болезни сердца.
Результаты исследования доказывают, что при выборе терапии необходимо учитывать не только выраженность гормональных нарушений, но и метаболические особенности, в частности наличие ожирения и ГИ. С учетом этого предложен дифференцированный подход к ведению больных с СПКЯ. Показана высокая эффективность адекватного снижения избыточной массы тела у больных с ожирением для коррекции гормональных и метаболических нарушений. Определены прогностические критерии эффективности применения метформина при СПКЯ с целью регуляции менструального цикла и восстановления фертильности. Показана высокая вероятность развития метаболических нарушений на фоне применения стероидных антиандрогенов у больных с СПКЯ, указывающая на необходимость мониторинга метаболических показателей.
Реализация полученных результатов. Оптимизированный алгоритм диагностики и тактики ведения больных с СПКЯ используется в клинической практике отделения эндокринологии ЦКБ МПС РФ и отделения эндокринной
гинекологии НЦ АГ и П РАМН. Материалы диссертационного исследования
включены в программу лекций на циклах усовершенствования врачей на кафедре эндокринологии и диабетологии РМАПО МЗ РФ.
Структура и объем диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы материалы и методы исследования, 2-х глав, посвященных анализу данных, полученных в ходе работы, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 190 машинописных страницах, содержит 49 таблиц, 13 рисунков. Библиография включает в себя 207 литературных источников, в том числе 14 отечественных и 193 зарубежных авторов.
Клинические проявления и диагностика гормональных и метаболических нарушений при СПКЯ
Яичниковая ГА - основной признак СПКЯ. Даже те исследователи, которые не учитывают повышение уровня андрогенов при постановке диагноза СПКЯ, признают, что ГА является наиболее важным признаком этого синдрома [89,94,117,152,164]. Многочисленные эффекты андрогенов определяют разноообразие клинической картины заболевания. Поскольку в волосяных фолликулах кожи имеются рецепторы к андрогенам, то андрогены способствуют усилению роста волос, увеличению их диаметра и пигментации, что клинически проявляется избыточным волос по мужскому типу - гирсутизмом [11,34]. Гирсутизм не является синонимом ГА, поскольку выраженность кожных проявлений андрогенизации определяется не только уровнем андрогенов, но и активностью 5-а- редуктазы и чувствительностью андрогенных рецепторов к действию андрогенов, связанных с расовыми особенностями. Признаки гирсутизма характерны примерно для 70% больных с СПКЯ [117]. При этом, у европейского населения частота гирсутизма примерно на 10% ниже, чем у восточного. Кожные проявления андрогенизации манифестироваться также появлением акне и себореи, поскольку андрогены способны усиливать активность сальных желез, вызывая в них воспалительную реакцию.
У больных с СПКЯ могут наблюдатся и такие кожные изменения, как acantosis nigricans или «черный акантоз», представляющий собой папилярно-пигментную дистрофию кожи, проявляющуюся гиперкератозом и гиперпигментацией кожи преимущественно в паховой и подмышечной областях. Наличие acantosis nigricans рассматривается как дерматологическое проявление тяжелой инсулинорезистентности. Сочетание гиперандрогении и инсулинорезистентности, названное R. Barbiri «волосатый синдром» (HAIR-синдром), встречается более чем у половины женщин с СПКЯ, в 5% случаев сочетается с acantosis nigricans и обозначается HAIR-AN, который служит отражением наличия тяжелой гиперинсулинемии [97,164].
Андрогены уменьшают ароматазную активность клеток гранулезы, способствуя атрезии фолликулов, ановуляции и нарушению ритма менструаций, являющегося одним из классических клинических признаков СПКЯ. Нарушения менструального цикла чаще возникают с менархе, проявляясь задержками менструаций различной степени длительности (олигоменореей) или отсутствием менструаций (аменореей). Примерно у 20% больных задержки менструаций могут чередоваться с кровотечениями (менометроррагиями), клинически манифестируя гиперпластические изменения эндометрия, характерные для больных с СПКЯ. СПКЯ является причиной бесплодия у 5-15% женщин репродуктивного возраста [94,168].
Поскольку СПКЯ - это гиперандрогенное состояние, в большинстве случаев диагноз установливается при выявлении повышенного содержания андрогенов. В связи с этим пациенткам с СПКЯ показано проведение гормонального обследования, включающего определение общего и свободного тестостерона, андростендиона и ДЭА8 [4,117,164]. Примерно для 80% больных с СПКЯ характерно увеличение основных яичниковых андрогенов - тестостерона и андростендиола. У 50-60% больных может отмечаться надпочечниковая гиперандрогения, проявляющаяся увеличение уровня ДЭАС [117,164]. Важное значение придается исследованию уровня ТЭСГ — белка связывающего 80% тестостерона, ограничивающего активность андрогенов, поскольку в связанном состоянии они не способны оказывать биологические эффекты. Для больных с СПКЯ характерно снижение ТЭСГ и повышение уровня свободного тестостерона, что увеличивает выраженность клинических проявлений ГА [18,136,141,149]. Повышение концентрации тестостерона в крови при нормальном или сниженном уровне эстрадиола, приводит к повышению тестостерон/эстрадиолового коэффицента, являющегося критерием гиперандрогении у данного контингента больных, что способствует снижению уровня прогестерона [4,94].
Увеличение уровня ЛГ и индекса ЛГ/ФСГ хотя и не является универсальным признаком, однако рассматривается как один из биохимических маркеров СПКЯ. Согласно одним установкам индекс ЛГ/ФСГ при СПКЯ должен быть более 1,5 или 2, согласно другим более 3, а характерный для СПКЯ уровень ЛГ как правило превышает 8 мкЕД/мл. Повышенная секреция ЛГ характерна примерно для 40% больных [203], а увеличение индекса ЛГ/ФСГ наблюдается примерно в 50-70% случаях [113,117]. Хотя в ходе исследования, посвященного изучению биологической активности ЛГ, почти у всех больных с СПКЯ выявлено повышение активности ЛГ [117].
Для 15-30% больных с СПКЯ свойствена гиперпролактинемия, повышение уровня эстрона, обусловленое периферической конверсией избыточного количества андрогенов [4,117,182], и снижение содержания прогестерона до ановуляторных значений [92].
Большинство ученых отмечают высокую степень частоты метаболических нарушений при СПКЯ. Так, у 50-70% больных с СПКЯ выявляют ожирение различной степени выраженности [20,57,89] и приблизительно у 75% из них ГИ [57,126,179].
Характер гормональных нарушений у больных с СПКЯ
СПКЯ принято трактовать как гиперандрогенный синдром, для которого характерны повышения основных фракций яичниковых андрогенов: тестостерона и андростендиона. Одним из важных биохимических маркеров, является снижение уровня ТЭСГ и повышение свободных фракций яичниковых андрогенов, что увеличивает выраженность клинических проявлений гиперандрогении. По данным большинства исследователей у 40 70% больных с СПКЯ выявляются повышенные уровни ЛГ и увеличение индекса ЛГ/ФСГ. У 15-30% больных отмечается гиперпролактинемия, а у 40-50% - надпочечниковая гиперандрогения, проявляющаяся увеличением уровня ДГА-S. Для пациенток с СПКЯ характерно повышение конверсии андрогенов в эстрон и снижение уровней прогестерона до ановуляторных значений. Однако на сегодняшний день, недостаточно изучены механизмы возникновения гормональных нарушений при различных клинико-патогенетических вариантах течения СПКЯ. В связи с этим, целью исследования явилось не только определение уровней гормонов у больных с СПКЯ, но и изучение степени выраженности гормональных нарушений в зависимости от наличия или отсутствия у них метаболических нарушений. Мы полагаем, что полученные результаты позволят выявить и оценить взаимосвязь между гормональными и метаболическими нарушениями у пациенток с различными вариантами течения СПКЯ, что будет способствовать оптимизации подходов к терапии.
Исследование содержания гормонов: ЛГ, ФСГ, Т, Е2, ТЭСГ, СТГ, ДГА-S и пролактина, 17-ОП - в сыворотке крови было проведено группе пациенток, описанных в предыдущей главе. Как видно из данных, представленных в таблице №21, у больных с СПКЯ в несколько раз чаще отмечались повышение уровней ЛГ (52,2%), индекса ЛГ/ФСГ (47,8%), Т (72,2%) и ДГА-S (40,9%) по сравнению с женщинами, имеющими ожирение без СПКЯ (р 0,05). При этом у больных с СПКЯ и нормальной массой тела в 1,5 раза чаще выявлялись высокие уровни ЛГ (66,7%), индекса ЛГ/ФСГ (60,0%) и ДГА-S (51,1%) , чем у больных с СПКЯ и ожирением (соответственно : 42,9%; 40,0% и 34,3%), (р 0,05). Тогда как для больных с СПКЯ и ожирением наиболее характерны низкие уровни СТГ (48,6%) и ТЭСГ (90,0%). Снижение этих показателей в большей степени связано с ожирением, чем с яичниковой ГА, о чем свидетельствуют данные о более высокой частоте этих нарушений у больных с ожирением при наличии и отсутствии СПКЯ, чем при СПКЯ и нормальной массе тела. Так, например, снижение уровня СТГ в 3 раза чаще диагностировалось у больных с СГЖЯ и ожирением и в 2 раза чаще у больных с ожирением без СШСЯ (37,7%) , в отличие от (15,6%) больных с СПКЯ и нормальной массой тела (р 0,05). Существенных различий в частоте гиперпролактинемии у обследованных групп больных не отмечалось (р 0,05).
Сравнительный анализ средних показателей гормонов показал (табл.22), что уровни ЛГ, ФСГ, индекса ЛГ/ФСГ, Т, САИ, ДГА-S и пролактина - были значительно выше у пациенток с СПКЯ, как с ожирением, так и с нормальной массой тела, по сравнению со здоровыми женщинами (р 0,05). При этом отмечалось достоверное снижение содержания СТГ, ТЭСГ, Е2 в сыворотке крови больных с СПЬСЯ, чем в группе контроля. У больных с ожирением без СПКЯ также было выявлено существенное повышение средних уровней Т, САИ, пролактина и снижение показателей СТГ, ТЭСГ и Е2 по сравнению со здоровыми женщинами, (р 0,05), хотя и менее выраженное, чем при СПКЯ.
У больных с СПКЯ без ожирения выявлялось существенное повышение среднего показателя ЛГ, в отличие от такового у больных с ожирением, при почти одинаковых показателях ФСГ, что сказалось на повышении индекса ЛГ/ФСГ, (р 0,05). Средний уровень ТЭСГ был достоверно ниже у больных с СПКЯ и ожирением, по сравнению с таковым у пациенток с нормальной массой тела, в то время как средние показатели Т у них существенно не различались (р 0,05), это нашло свое отражение в более высоких значениях САИ у больных с СПКЯ и ожирением, (р 0,05). У больных с СПКЯ и ожирением отмечалось значительное снижение среднего уровня СТГ, по сравнению с таковым у больных с нормальной массой тела, (р 0,05).
Важно отметить, что у больных с СПКЯ, как с ожирением, так и без ожирения, выявлено достоверное повышение средних значений ЛГ, индекса ЛГ/ФСГ, Т, ДГА-S и 17-ОП, по сравнению с женщинами, имеющими ожирение без СПКЯ. У больных с СПКЯ и ожирением выявлялось существенное снижение ТЭСГ, в отличие от больных с ожирением без СПКЯ, что нашло свое отражение в индексе САИ, (р 0,05). Напротив, у пациенток с СПКЯ и нормальной массой тела были выявлены более высокие средние показатели ТЭСГ и Т, и более высокое значение САИ, чем в группе женщин с ожирением без СПКЯ (р 0,05). Средний уровень СТГ и 17-ОП был достоверно ниже у больных с СПКЯ и ожирением, и существенно повышен у больных с СПКЯ и нормальной массой тела, по сравнению с женщинами с ожирением без СПКЯ, (р 0,05).
Выявленные закономерности подтверждают отрицательные корреляции ИМТ с ЛГ (г=-0,288, р 0,05), индексом ЛГ/ФСГ (г=-0,291, р 0,05), ТЭСГ (г=-0,497, р 0,05), СТГ (г=-0,290, р 0,05) и положительная корреляционная связь ИМТ со САИ (г=0,266, р 0,05). Также выявлены отрицательные корреляции индекса ОТ/ОБ с ЛГ (г=-0,261, р 0,05), ТЭСГ (г=-0,645, р 0,05), СТГ (г=-0,240, р 0,05) и отмечена положительная корреляционная связь с индексом САИ (г=0,425, р 0,05).
Особенности липидного спектра крови у больных с СПКЯ
По данным ВОЗ сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) занимают первое место среди причин смертности в экономически развитых странах. Эпидемиологическими исследованиями доказано, что основными факторами риска развития ССЗ являются нарушения метаболизма липопротеидов, приводящие к повышению атерогенного потенциала крови.
На сегодняшний день доказано, что инициирующими факторами метаболического синдрома являются - ожирение, ИР и ГИ, способствующие развитию нарушений липидного спектра крови, характеризующихся повышением уровня атерогенных липопротеидов (Jill) и снижением антиатерогенных ЛП высокой плотности (ЛПВП). Кроме того, известно, что у женщин репродуктивного возраста развитие дислипопротеидемий ДЛП) может быть связано с яичниковой гиперандрогенией, основной формой которой является СПКЯ. Поскольку у обследованных нами пациенток с СПКЯ гиперандрогения в 60,9% случаев сочеталась с ожирением и в 55,6% случаев с ГИ (соответственно: у 28,9% больных с нормальной массой тела и у 72,9% пациенток с ожирением), то логично предположить у них наличие нарушений липидного спектра крови.
Выявление возможных липидных нарушений представляется важным, как с позиций оценки риска развития у больных с СПКЯ коронарной болезни сердца (КБС), так и с точки зрения выбора наиболее оптимальных препаратов для проведения гормонотерапии. В связи с вышеизложенным одна из задач настоящего исследования была посвящена изучению липидного спектра крови у больных с СПКЯ и влиянию на него различных видов терапии.
Липидный состав сыворотки крови был изучен у групп больных описанных в предыдущих главах. Данные, полученные в результате проведенного исследования, указывают на наличие липидных нарушений у 81 (70,4%) больных с СПКЯ, частота их была достоверно выше у больных с ожирением по сравнению с таковой у больных, имеющих нормальную массу тела(соответственно: 80,0% и 55,6%). Сравнение частоты липидных нарушений в общей группе больных с СПКЯ и группе женщин, имеющих ожирение без СПКЯ, не позволило выявить существенных различий (р 0,05). Однако интересным представляется тот факт, что у больных с СПКЯ и ожирением отмечалась четкая тенденция к повышению частоты всех типов ДЛП в сравнении с женщинами, имеющими только ожирение (р 0,05).
В то время как у пациенток с СПКЯ и нормальной массой тела был выявлен примерно такой же высокий процент нарушений липидного спектра крови, как и у больных с ожирением без СПКЯ.
Как видно из данных, представленных в таблице №25, в структуре липидных нарушений при СПКЯ независимо от наличия или отсутствия избыточной массы тела доминируют изолированная гиперхолестеринемия (ТХС), отмечающаяся почти у каждой 2-ой пациентки, и гипоальфалипопротеидемия (ІЛПВП) - у каждой 4-5-ой пациентки. Тогда как комбинированная гиперлипидемия (ТХС+ТТГ) и особенно изолированная гипертриглицеридемия (ТТГ) отмечались значительно реже.
В целом, структура липидных нарушений у больных с СГПСЯ была схожа с таковой у женщин, имеющих только ожирение.
Анализ средних показателей уровней липидов в сыворотке крови обследованных больных (таблица№26), свидетельствует о том, что средний уровень ХС у больных с СПКЯ, имеющих как ожирение, так и нормальную массу тела, был достоверно выше, чем у здоровых женщин. Также и у больных с ожирением без СПКЯ уровни ХС значительно превышали контрольные значения (р 0,05). Однако у больных с СПКЯ и ожирением отмечалось достоверное повышение среднего уровня ХС по сравнению с таковым у больных, имеющих нормальную массу тела, (р 0,05). В сравнении же с женщинами, имеющими ожирение без СПКЯ, достоверных различий установить не удалось. По уровню общего ХС в крови принято различать умеренную (5,0 ХС 6,5ммоль/л) и выраженную (ХС 6,5ммоль/л) гиперхолестеринемию. С учетом этого выраженная гиперхолестеринемия была диагностирована у 8 (11,59%) больных с СПКЯ и ожирением и лишь у 2 (3,8%) пациенток с ожирением без СПКЯ и 1(2,27%) пациентки с СПКЯ и нормальной массой тела.
Средние уровни ТГ в общей группе больных с СПКЯ несколько превышали контрольные значения, хотя достоверных различий найдено не было (таблица№29). Вместе с тем у больных с ожирением без СПКЯ показатель среднего уровня ТГ был существенно выше, чем в группе контроля и у пациенток с СПКЯ без ожирения (р 0,05). При этом у пациенток с СПКЯ и ожирением было выявлено значительное повышение среднего содержания ТГ в сыворотке крови, по сравнению с таковым как у здоровых женщин, так и у больных с СПКЯ и нормальной массой тела, (р 0,05).
Аналогичная зависимость отмечалась при определении средних уровней ЛПНП и ЛПОНП у обследованных больных (табл.№26). Это, вероятно, связано с тем, что ЛПНП являются основной транспортной формой ХС, а ЛПОНП - транспортной формой ТГ.
Оценка эффективности применения сибутрамина у больных с СПКЯ
Установлено, что ожирение, преимущественно абдоминального типа, играет важную роль как в развития ИР и ГИ, так и яичниковой ГА. Кроме того, оно способствует возникновению нарушений липидного спектра крови, характеризующихся повышенным содержанием свободных жирных кислот, ТГ и снижением уровней ЛПВП. Таким образом, значимость проблемы ожирения определяется не только высоким риском развития нарушений репродуктивной системы, но и ССЗ и СД 2-го типа. Исходя из этого, начальная терапия у больных с СПКЯ и ожирением должна быть направлена на снижение массы тела, при этом логично полагать получение эффекта в виде нормализации функции репродуктивной системы. Как уже было показано, лечение метформином способствует коррекции метаболических и гормональных показателей у больных с СПКЯ и ожирением, однако не приводит к значительному снижению массы тела. Кроме того, у 27,1% больных с СПКЯ и ожирением имеется нормоинсулинемический тип реакции на введение глюкозы, поэтому назначение метформина не является обоснованным. Учитывая вышесказанное, для снижения массы тела больным с СПКЯ и ожирением, как с ГИ, так и без ГИ, мы сочли возможным применить препарат нового поколения сибутрамин, являющийся селективным ингибитором обратного захвата нейромедиаторов — серотонина и норадреналина в синапсах центральной нервной системы. Препарат обладает двойным механизмом действия, приводя к снижению потребности в приеме пищи и повышению термогенеза.
Целью исследования явилась оценка влияния терапии сибутрамином на репродуктивную функцию и метаболические параметры у больных с ожирением и СПКЯ и женщин с ожирением без СПКЯ. 12-недельный курс терапии сибутрамином проведен 30 больным с СПКЯ (средний возраст 25,6±1,29лет, ИМТ - 33,0 ± 0,9 кг/м2) и 30 женщинам с ожирением без СПКЯ (средний возраст 31,4±1,05лет, 34,8 ± 1,06 кг/м2), которые составили группу сравнения. Среди обследованных женщин ожирение 1 степени (25 ИМТ 30 кг/м2) имели 12 (40,0%) пациенток с СПКЯ и 8 (26,7%) больных, страдающих только ожирением, ожирение 2 степени (30 ИМТ 35 кг/м2) - выявлено соответственно: у 8 (26,7%) и у 10 (33,3%) больных, ожирение 3 степени (35 ИМТ 40 кг/м2) - у 7 (23,3%) и у 7 (23,3%) пациенток, и самое тяжелое ожирение 4 степени (ИМТ 40 кг/м ) было
124 диагностировано у 3 (10,0%) больных с СПКЯ и у 5 (16,7%) женщин с ожирением без СПКЯ. У подавляющего большинства больных в обеих группах отмечался абдоминальный тип ожирения, величина индекса, ОТ/ОБ превышало 0,8, среднее значение ОТ/ОБ у них был одинаковым (0,82 ± 0,01).
Начальная суточная доза препарата для всех больных составляла 10мг. В тех случаях, когда после первого месяца лечения потеря массы тела была менее 2 кг, дозу увеличивали до 15 мг в сутки. На фоне проводимой терапии больным была рекомендована негормональная контрацепция.
На фоне терапии сибутрамином побочные эффекты в виде сухости во рту наблюдались у 4 (13,3%) больных с СПКЯ и у 3 (10%) больных без СПКЯ в первые недели лечения, однако это не потребовало отмены лечения. Значимых подъемов систолического и диастолического артериального давления отмечено не было.
12-недельный курс терапии сибутрамином у всех пациенток приводил к снижению массы тела. В обеих группах больных потеря массы тела после 3-х месяцев терапии колебалась в широких пределах от 2 до 21 кг. Однако средняя потеря массы тела у больных с СПКЯ (11,6±0,97кг.) оказалась существенно больше, чем у женщин без СПКЯ (7,41 ±0,71кг.), что в процентном соотношении составило 11,7±0,96% и 7,9±0,76%, (р 0,05). Снижение массы тела более 5% было достигнуто примерно в одинаковом проценте случаев - у 90,0% больных с СПКЯ и у 73,3%, страдающих только ожирением (р 0,05). При наличии же СПКЯ достоверно чаще потеря веса превышала 10% у (66,7%) по сравнению с больными без СПКЯ. За 1-й месяц лечения потеря массы тела была почти в 2 раза выше у пациенток с СПКЯ (5,4±0,94кг) (5,5%), в отличие от женщин, имеющих только ожирение (2,8±0,96кг) (2,9%), (р 0,05). Трое больных с СПКЯ и семь без СПКЯ снизили свой вес менее чем на 2 кг, в связи с этим на последующие 2 месяца доза препарата им была увеличена до 15мг/сут., что привело более значительному снижению массы тела в последующие 2 месяца терапии. Потеря массы тела за 2-й месяц терапии была менее значимой у пациенток с СПКЯ (3,5±0,66кг.) (3,7%) по сравнению с женщинами, страдающими ожирением (2,5±0,48кг.) (2,6%), (р 0,05). В течении 3-го месяца терапии потеря массы тела в обеих группах больных была примерно одинаковой (2,7±0,24кг. для больных с СПКЯ, 2,1±0,20кг. для больных без СПКЯ ) (соответственно 2,7% и 2,4%) (р 0,05).
