Введение к работе
Актуальность проблемы. Частое сочетание первичного остеоартроза и сердечно-сосудистых заболеваний является одной из наиболее актуальных проблем современной медицины, так как уровень смертности от сосудистых катастроф у этой категории больных значительно превышает общие показатели (Кратнов А.Е., 2006; Мендель О.И. и соавт, 2009; Chan K. W., 2009). Известно, что у больных остеоартрозом артериальная гипертензия встречается значительно чаще, чем в популяции (Хитров Н.А., 2009; Храмцова Н.А., 2010). Сочетание остеоартроза и артериальной гипертензии регистрируется от 45% до 80% населения (Алексеева Л.И., 2005; Верткин Л.А., 2008; Мендель О.И. с соавт., 2010; Чичасова Н.В., 2010; Caporali R. et al., 2005). Между тем клинико-патогенетические взаимоотношения первичного остеоартроза и артериальной гипертензии остаются практически не изученными. Первичный генерализованный остеоартроз характеризуется быстропрогрессирующим течением, вовлечением в процесс трех и более суставных групп, поражением всех тканей сустава и высокой распространённостью сердечно-сосудистых заболеваний у данной категории пациентов. Наряду с традиционными факторами кардиоваскулярного риска у больных ОА, специфический вклад в развитие сердечно-сосудистых осложнений могут вносить хроническое воспаление, рецидивирующий болевой синдром, прием нестероидных противовоспалительных препаратов (Кратнов А.Е., 2006; Корочина И.Э., 2007; Каратеев А.Е., 2008; Попкова Т.В., 2010). В свою очередь, активация матриксных металлопротеиназ и гиперэкспрессия провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, TNF-) в сочетании с дефицитом антивоспалительных цитокинов приводит к прогрессированию суставной патологии (Королев А., 2003; Лысикова М., 2004; Бадокин В.И., 2009; Широкова Л.Ю. и соавт., 2010; Pinkus T., 2001; Mastbergen S.C., 2003; Riyazi N. et al., 2005). Вместе с этим доказана и позитивная корреляция между отдельными интерлейкинами (IL-1 и IL-6) и уровнем систолического и диастолического АД (Терешина Е.В., 2007; Li H. I., 2004). Исследования, посвященные изучению уровня и состава цитокинов (IL - 1, IL-4, IL - 6, IL - 10, IL – 18, TNF-) в крови больных остеоартрозом на разных стадиях и при различной продолжительности заболевания, немногочисленны (Артеменко Н.А, 2009; Benito M.J. et al., 2005). Известно, что медиаторы воспаления обладают способностью вызывать повреждение эндотелия, ведущее к его дисфункции, что убедительно было показано при ревматоидном артрите, анкилозирующем спондилите, псориатическом артрите (Лапшина Л.А. и соавт., 2001; Ребров А.П., 2004; Инамова О.В., 2005; Бутусова С.Ф., 2006; Поддубный Д.А., 2007; Заводчиков А.А., 2008; Бадокин В.В., 2009). Большую роль в патогенезе остеоартроза играет инициация перекисного окисления липидов с высвобождением провоспалительных цитокинов, нарушением структуры коллагена и прогрессированием дегенеративного процесса в суставных тканях (Череповский А.В. и соавт., 2005; Abramson S. B., 2008; Широкова Л.Ю.и соавт., 2010; Gutteridge J. M. C., 2005). Продукты ПОЛ вызывают также повреждение эндотелия сосудов, спазм артериол и повышение общего периферического сопротивления, что может способствовать повышению артериального давления у больных ОА и снижать антигипертензивный эффект гипотензивных препаратов у больных (Хышиктуев Б.С. и соавт., 2003; Зенков Н.К. и соавт., 2004; Ланкин В.З. и соавт., 2004; Лила А.М., 2005; Коломиец В.В., 2007; Ларева Н.В., 2008). Однако проблеме прогнозирования развития артериальной гипертензии при первичном остеоартрозе посвящены единичные работы (Побегай О.В., 2008; Романова И. А. 2009).
Артериальная гипертензия, артрит, депрессия – заболевания, имеющие самые низкие показатели качества жизни (Григорьева В.А. с соавт., 2010). При этом вопросам оценки качества жизни больных остеоартрозом на разных стадиях процесса в зависимости от длительности заболевания и сочетания с артериальной гипертензией в современной зарубежной и отечественной литературе посвящены немногочисленные работы (Ионова Т.И. с соавт., 2000; Новик А.А., 2002; Амирджанова В.Н. и соавт., 2007; Burckhardt C. S., 2003; Thomassen H. V., 2006).
Длительно сохраняющийся болевой синдром, нарушение функции суставов, ограничение двигательной активности, нежелательные побочные реакции на лекарственную терапию у пациентов с остеоартрозом не только способствуют значительному ухудшению качества жизни, но и могут вызывать коморбидные психопатологические расстройства тревожно-депрессивного характера (Якушин С.С., 2004; Новикова И.А. и соавт., 2007; Смулевич А.Б., 2010). Известно, что тревожно-депрессивные расстройства при соматических заболеваниях существенным образом влияют не только на качество жизни, но и значительно увеличивают риск смертности (Погосова Г.В., 2002; Якушин С. С., 2004; Оганов Р.Г. и соавт., 2007; Говорин А.В., 2010; Григорьева В.А. с соавт., 2010; Furberg C.D., 2005). Поэтому представляется важным изучение психосоматических взаимоотношений при остеоартрозе и определение роли выявленных психопатологических нарушений на риск развития сердечно-сосудистых осложнений у этих больных.
В многочисленных исследованиях, проведенных в последнее десятилетие, был продемонстрирован болезнь-модифицирующий эффект хондроитин сульфата и глюкозамина с высоким уровнем доказательности (1А – 1В) у больных остеоартрозом (Лесняк О.М., 2006; Шостак Н. А., 2007; Насонова В.А., 2009; Наумов А.В., 2009; Арабидзе Г.Г., 2010; Richy F. et al., 2003; Clegg D.O. et al., 2006; Derfoul A. et al., 2007). Целесообразным следует считать и изучение воздействия хондропротекторов на основные патогенетические механизмы поражения хряща, развитие и прогрессирование сердечно-сосудистых нарушений у данной категории больных.
В этой связи является актуальным проведение комплексного исследования по изучению особенностей клинико-патогенетических взаимоотношений первичного остеоартроза и артериальной гипертензии, что, вероятно, позволит разработать методы прогнозирования сердечно-сосудистых нарушений у данной категории больных и определить патогенетически обоснованные подходы к их лечению и профилактике.
Цель исследования. На основе изучения клинической и патогенетической взаимосвязей первичного остеоартроза и артериальной гипертензии разработать прогностические критерии развития сердечно-сосудистых нарушений.
Задачи исследования:
1. Изучить частоту и особенности артериальной гипертензии у больных первичным остеоартрозом в зависимости от стадии и продолжительности заболевания.
2. Оценить качество жизни больных первичным остеоартрозом в сочетании с артериальной гипертензией, определить факторы, влияющие на эти показатели.
3. Изучить частоту и характер тревожно-депрессивных расстройств у больных первичным остеоартрозом и оценить их взаимосвязь с особенностями течения артериальной гипертензии.
4. Изучить показатели системы «ПОЛ-антиоксиданты», липидный спектр сыворотки крови у больных первичным остеоартозом и оценить клинико-патогенетическое значение выявленных изменений в развитии артериальной гипертензии.
5. Определить особенности изменений в крови уровня цитокинов: IL-1, IL-4, IL-6, IL-10, IL- 18, TNF- у больных с первичным остеоартрозом и при сочетании с артериальной гипертензией.
6. Изучить влияние терапии препаратом Артра на клиническое течение остеоартроза, а также на содержание в крови IL-1, IL-4, IL-6, IL-10, IL- 18, TNF- и СRР, показателей системы «ПОЛ – АОЗ» и липидного спектра.
7. Оценить суммарный кардиоваскулярный риск у больных первичным остеоартрозом по скрининговым шкалам эпидемиологических исследований.
8. Оценить степень выраженности эндотелиальной дисфункции у больных первичным остеоартрозом в зависимости от стадии, продолжительности заболевания и при сочетании с артериальной гипертензией.
9. На основе многофакторного регрессионного анализа определить прогностическую роль изученных показателей у больных остеоартрозом в формировании эндотелиальной дисфункции и артериальной гипертензии.
Научная новизна. Впервые комплексно изучены клинические и патогенетические особенности течения первичного генерализованного остеоартроза и артериальной гипертензии. Установлено нарастание распространённости артериальной гипертензии с высокой частотой регистрации патологических суточных профилей артериального давления при прогрессировании и продолжительности остеоартроза более 5 лет.
Определены распространенность и характер тревожно-депрессивных расстройств у больных остеоартрозом: нарушения депрессивного спектра доминируют у больных с изолированным остеоартрозом, при сочетании с артериальной гипертензией чаще встречаются тревожные расстройства. Установлено значительное снижение качества жизни за счет социального и физического функционирования у больных первичным генерализованным остеоартрозом, наиболее выраженные изменения у пациентов с III рентгенологической стадией и при сочетании с артериальной гипертензией.
Впервые в логической взаимосвязи изучены изменения системы перекисного окисления липидов, некоторые иммунологические показатели (содержание IL-1, IL-4, IL-6, IL-10, IL- 18, TNF- в крови), состояние функции эндотелия (количество десквамированных эндотелиоцитов, содержание эндотелина-1, стабильных метаболитов оксида азота и активность фактора Виллебранда) и данные ультразвуковой допплерографии плечевой артерии у больных первичным остеоартрозом и артериальной гипертензией. Установлено повышение в крови начальных и промежуточных производных со снижением активности антирадикальной защиты у пациентов с первичным генерализованным остеоартрозом, более выраженное у больных в сочетании с артериальной гипертензией. Показано, что при первичном остеоартрозе в крови увеличивается уровень цитокинов (IL-1, IL-6, IL-18, TNF-), с максимальным содержанием у пациентов со II и III рентгенологическими стадиями и при длительности заболевания более пяти лет, а также при сочетании с артериальной гипертензией. Выявлено, что выраженность эндотелиальной дисфункции зависит от рентгенологической стадии остеоартроза и наличия артериальной гипертензии.
Приоритетным в работе явилось доказательство того факта, что препарат Артра способен уменьшать содержание в крови больных остеоартрозом IL-1, IL-10, TNF- и СRР, а также вызывать торможение процессов липопероксидации (в виде снижения концентраций первичных продуктов и промежуточных интермедиантов в сыворотке и эритроцитах), повышение ферментативной и общей антиокислительной активности, уменьшение концентрации ОХ и ХС ЛПН.
Установлено, что у больных изолированным остеоартрозом и в сочетании с артериальной гипертензией риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и инфаркта миокарда в последующие 10 лет увеличивается в 2,5 и 4,2 раза соответственно по сравнению по сравнению со здоровыми, что обуславливает необходимость проведения своевременной коррекции факторов риска, в первую очередь, адекватного контроля АД.
Впервые установлено (в многофакторной регрессионной модели), что у больных с остеоартрозом выраженность болевого синдрома, уровень тревоги, индекс массы тела, содержание в крови ОХ, IL-1, TNF-, ET-1, NОx, количество десквамированных эндотелиоцитов являются независимыми факторами риска развития эндотелиальной дисфункции.
С помощью многофакторного пошагового регрессионного анализа показано, что выраженность болевого синдрома, длительность заболевания, уровень тревоги/депресии, индекс массы тела, содержание в крови ЕТ-1, TNF- , CRP, фибриногена, ХС ЛПНП и суммарных метаболитов NO, обладают прогностической значимостью в плане риска развития артериальной гипертензии у больных генерализованной формой первичного остеоартроза.
Теоретическая и практическая значимость работы. В исследовании раскрыты некоторые механизмы клинико-патогенетической взаимосвязи первичного остеоартроза и артериальной гипертензии. Выявлена большая распространённость патологических профилей АД с недостаточным снижением его в ночное время у больных остеоартрозом. Высокая частота артериальной гипертензии и особенности суточного профиля АД определяют целесообразность более эффективного лечения этой категории больных.
Показана необходимость скринингового определения уровня тревоги/депрессии у больных остеоартрозом, особенно при наличии артериальной гипертензии для проведения в комплексной терапии своевременного медикаментозного лечения выявленных расстройств.
Установлены дополнительные позитивные эффекты препарата Артра в виде уменьшения содержания ОХ и ХС ЛПНП, снижения показателей некоторых цитокинов (IL-1, IL-10, TNF-) и СRР и торможения процессов липопероксидации в крови больных первичным остеоартрозом, что, вероятно, будет способствовать снижению риска развития кардиоваскулярной патологии у этих пациентов.
Продемонстрирована целесообразность определения суммарного риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и инфаркта миокарда по скрининговым шкалам эпидемиологических исследований у больных первичным остеоартрозом, особенно, при наличии артериальной гипертензии.
Разработан новый метод прогнозирования риска развития эндотелиальной дисфункции у больных первичным остеоартрозом на основании клинических и лабораторных данных (интенсивность болевого синдрома, длительность анамнеза, количество десквамированных эндотелиоцитов).
Внедрение результатов работы. Результаты проведенных исследований внедрены в работу муниципальных учреждений здравоохранения городских поликлиник №3, 7, поликлиники Центрального района г. Читы. Материалы исследований используются в учебном процессе на кафедрах терапии ФПК и ППС, факультетской, госпитальной и поликлинической терапии ЧГМА. Подана заявка на изобретение «Способ прогнозирования развития артериальной гипертензии у больных остеоартрозом», зарегистрирована 19. 10. 2010 № 2010142816.
Апробация работы. Основные положения и результаты исследования представлены на Российском научном форуме «Ключи к диагностике и лечению заболеваний сердца и сосудов», Москва, 2004; II Национальном конгрессе терапевтов, Москва, на Х Юбилейном научно-образовательном форуме «Кардиология 2008», Москва, 2008; XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 2008; III Национальном конгрессе терапевтов, Москва, 2008; Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 55-летию Читинской государственной медицинской академии «Актуальные проблемы клинической и эксперементальной медицины», Чита, 2008; XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 2009; Российском национальном конгрессе кардиологов, Москва, 2009; IV Национальном конгрессе терапевтов, Москва, 2009; XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 2010; Российском национальном конгрессе кардиологов, Москва, 2010; ряде других межрегиональных и Всероссийских форумах.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 35 работ, из них 15 статей в научных рецензируемых изданиях и журналах, определенных ВАК Минобразования и науки РФ.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 273 страницах. Текстовая часть состоит из введения, обзора литературы, характеристики методов исследования, 6 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 423 источника, из них 231 работа отечественных и 192 – зарубежных исследователей; иллюстрирована 48 таблицами, 10 рисунками.
