Введение к работе
Актуальность темы. Сахарный диабет (СД) является одним из самых распространенных эндокринных заболеваний и большой медико- социальной проблемой.
В последнее десятилетие отмечается резкий рост заболеваемости СД, особенно в промышленно развитых странах. Каждые 10-15 лет число больных СД удваивается. По данным ВОЗ, во всех странах мира насчитывается около 100 млн больных СД и примерно такое же число больных диабетом не выявлено.
СД увеличивает летальность в 2-3 раза; риск развития ише-мической болезни сердца и инфаркта миокарда увеличивается в 2 раза, патологии почек - в 17 раз, гангрены нижних конечностей -в 20 раз И.И.Дедов., 1989, 1995; А.Г.Мазавецкий, В.К.Великов., 1987; М.И.Балаболкин., 1994, 1996; М.Б.Анциферов., 1995].
Успехи в диагностике и лечении СД привели к увеличению продолжительности жизни больных, что в свою очередь послужило причиной появления большого количества поздних осложнений заболевания, среди которых ведущими являются ангиопатии [А.С.Ефимов., 1989; М.И.Балаболкин., 1994].
В связи с этим изучение патогенеза сахарного диабета является не только медицинской, но и социальной проблемой.
В последние годы имеются данные, свидетельствующие о возможной роли мембранных нарушений в патогенезе СД 1А.С.Ефимов., 1989; М.Н.Солун,, 1993; М.И.Балаболкин., 1994; Т.С.Балашова., 1996; Caimi et al., 1995], в частности, с нарушениями транспортных мембранных систем (Zentay et а!., 1992]. Вместе с тем, системных исследований, посвященных установлению связи между интенсивностью свободнорадикальных процессов и клиническими проявлениями заболевания не проводили, хотя имеются сведения о состоянии мембран при ИЗСД, позволившие допустить роль гипероксидации в утяжелении заболевания (В.Г.Науменко., 1989; А.И.Ляйфер., 1993; А.В.Древаль и др., 1996; Н.И.Вербовая., Е.А.Лебедева., 19У7; Caimi et al., 1995].
Известно, что ИЗСД довольно часто сопровождается нарушениями гемостаза, сопряженными с патологическими изменениями сосудистой стенки [В.Г.Спесивцева., 1982; Е.А.Холодова., 1986; В.А.Галенок и др., 1987; Г.А.Голубятникова и др., 1987], а также с формированием иммунологической недостаточности {Г.М.Касимова., 1987; О.М.Смирнова., 1995, 1996; В.А.Горслышева., 1996; И.А.Бондарь., І997]. В свою очередь, показано, что состояние гемостаза тесно сопряжено с уровнем ПОЛ [В.И.Калмыкова и др., 1980; Л.Я.Суханова., 1988; В.Г.Мамаева., 1996; Д.С.Марков., 1996; А.Ш.Бышевский и др., 1997], что изменения одного из этих процессов сопровождается изменением второго С.Л.Галян., 1993; В.Г.Соловьев и др., 1995L что возможно взаимоусиление этих процессов [А.Ш.Бышевский и др., 1994; Janke., 1986 . Установлено, что в динамике развития экспериментального СД можно наблюдать появление пула гиперактивных тромбоцитов, которые вносят существенный вклад в повышении наклонности к тромбообразованию при этом заболевании [М.Л.Степанян, С.А.Шестакова., 1996].
То обстоятельство, что при ИЗСД активируются свободно-радикальные процессы, наличие связи между интенсивностыс ПОЛ и уровнем тромбинообразования, роль тромбоцитов как клеток, через которые в значительной степени реализуется взаимосвязь тромбиногенез-гипероксидация, роль тромбоцитов в осуществлении первичного и коагуляционного гемостаза, их значение в поддержании целостности сосудистой стенки и в непрерывном свертывании крови, наличие тромбогеморрагических осложнений л развитие микроангиопатий при ИЗСД обусловливают необходимость детального исследования состояний тромбоцитарной мем-Зраны при этом заболевании в связи с интенсивностью процессов ІІОЛ иагрегационной активностью тромбоцитов.
В литературе обсуждается вопрос о роли иммунного статуса з развитии ИЗСД и сосудистых осложнений (Г.Ф.Лиманская., 1987; Е.В.Кравец. и соавт., 1994; Е.А.Жук., В.А.Галенок., 1995; Di Cesare Е. ct al., 1994; К. Josefsen et al., 1994], хотя механизм іюрмпровапш! иммунной недостаточности остается неясным. Имеются, однако, основания допустить, что на формирование иммунного ответа при ИЗСД существенно влияет состояние лимфо-штарных мембран iBottazo, Nernp. 1995].
Изучение роли пероксидации в развитии и течении ИЗСД при различных клинических состояниях, при формировании поздних сосудистых осложнений, механизмов реализации эффекта гипероксидации на заболевание позволит оценить возможность и перспективность использования в терапии ИЗСД, наряду с традиционной терапией, средств, обладающих антиоксидантной активностью.
Цель работы. Изучить у больных ИЗСД (в том числе ос-южпеппым кетоацидозом и микроангиопатиями) клинико-патогепетичеекое значение мсмбраподестабилизируюпш.х процессов в тромбоцитах и изменения их коагулоактивности; связь мем-Зранодестабилнзпрующпх явлений в лимфоцитах - с иммуполо- ическим дисбалансом у этих же больных. Изучить целесообраз-[ость коррекции мембранодестабилнзирующих""процессов антиоксидантами на фоне традиционной терапии ИЗСД.
Задачи исследования:
1. Изучить у больных ИЗСД структурно-функциональное состояние лилидпой фазы мембран тромбоцитов, состояние евобод-юрадикальных процессов и агрегационную активность тромбоци-гов, наряду с показателями, характеризующими коагуляционныи смостаз.
2. Исследовать у больных ИЗСД фосфолипидпый состав мембран лимфоцитов, содержание холестерина в них, активность ферментов трансмембранного переноса, состояние свободноради- альных процессов и иммунологический статус.
3. Изучить структурно-функциональное состояние тромбо-щтарных и лпмфоцитарных мембран, коагуляционныи и тромбоцита рный гемостаз, а также иммунологический статус у больных І43СД, получающих антиоксиданты на фоне традиционно!) терапии.
4. На основании корреляционного анализа установить кли-пико-патогенетическое значение изменения состояния тромбоци-гарных и лпмфоцитарных мембран в зависимости от клинического гечения ИЗСД (неосложнеиное течение, наличие кетоацидоза или микроангиопатий).
-4 Научная новизна. Впервые проведенное комплексное исследование структурно-функционального состояния клеточных мембран эритроцитов, лимфоцитов и тромбоцитов у больных ИЗСД позволило детально охарактеризовать структурно-функциональное состояние липидной фазы мембран клеток крови; эритроцитов, тромбоцитов и лимфоцитов у больных ИЗСД при различных клинических вариантах (неосложненном ИЗСД, с мик-роангиопатиями и в состоянии кетоацидоза).
Выявлены общие тенденции мембранопатологических процессов на различных клеточных моделях. Показана взаимосвязь структурно-функциональных нарушений клеточных мембран с клинической картиной и факторами риска ИЗСД.
Впервые проведено одновременное изучение функциональной активности клеток крови в связи с структурно-функциональным состоянием липидной фазы их мембран у больных ИЗСД при различных клинических состояниях.
Выявлена роль мембранопатологических процессов, проявляющихся структурной перестройкой и дестабилизацией липидно-го бислоя в нарушении функциональной активности тромбоцитов и лимфоцитов.
Выявлена взаимосвязь функциональной активности тромбоцитов с коагуляционным гемостазом и прослежена роль нарушений тромбоцитарного гемостаза на различных этапах развития сахарного диабета: больные ИЗСД с неосложненным течением, пациенты, страдающие ИЗСД, с выраженными ангиолатиями, больные ИЗСД в состоянии кетоацидоза.
Установлена взаимосвязь функциональных нарушений клеток крови с декомпенсацией сахарного диабета, наличием сосудистых осложнений и длительностью заболевания.
Впервые проведено комплексное исследование показателей клеточного и гуморального звеньев иммунной системы, изучен фосфолипидный состав и уровень холестерина в лимфоцитах у сольных ИЗСД с различными клиническими проявлениями. Установлена взаимосвязь мембранопатологических процессов и нарушений иммунной системы у больных ИЗСД.
Впервые проведено комплексное исследование функцио-нально-метаболической активности тромбоцитов у больных ИЗСД. Установлена взаимосвязь процессов пероксидации и тромбиноге-неза у больных ИЗСД, их зависимость от клинических проявлений сахарного диабета.
Впервые при многофакторном статистическом анализе изучены выраженность и характер отмечавшихся связей нарушений в состоянии тромбоцитарного гемостаза и иммунологическогс дисбаланса с показателями, характеризующими особенности клинического течения ИЗСД, компенсацией сахарного диабета и факторами риска.
Выявлено, что наиболее выраженные изменения состояния тромбоцитарного звена и иммунного статуса отмечались в периох резкой декомпенсации сахарного диабета - кетоацидоза.
Исследовано влияние антиоксидантов (эмоксипина, Вита комплекса) на структурно-функциональное состояние клеточны мембран, показатели гемостаза и иммунной системы у больны ИЗСД.
-5 Установлена (на клеточном уровне) недостаточная эффективность применения эмоксипина в качестве антиоксиданта у зольных ИЗСД с выраженными сосудистыми осложнениями. Выявлен иммуномодулирующий эффект этого антиоксиданта у боль-пых ИЗСД, особенно при нсосложненном течении.
Установлена (как в клиническом плане, так и на клеточно-молскулярпом уровне) высокая эффективность применения Вита-коыплекса у больных ИЗСД при различных клинических состоя-чиях.
Практическая значимость работы. Научное значение работы заключается в том, что в ней показана роль мембранных нарушений в прогрессировании СД и его поздних сосудистых осложнений. Показана взаимосвязь нарушении струк-гурпо-фупкцио) іального состояния лшшдной фазы клеточных мембран и изменений функциональной активности клеток крови с клинической картиной ИЗСД.
Расширены представления о фармакологических свойствах эмоксипина и Витакомплекса, проявляющихся на клеточио-молекулярном уровне. Показан иммуиомодулирующий эффект эмоксипина и возможность ограничения гемокоагуляциоппых нарушений при применении Витакомплекса.
Обосновано и рекомендовано применение аитиоксидантов в комплексном лечении больных ИЗСД для профилактики поздних сосудистых осложнений.
Внедрение. По материалам работы получены свидетельства па 2 рационализаторских предложения: "Способ лечения инсу-/шпззвиснмого сахарного диабета" [№ 67 от 2.03.1993 г., Тюменский медицинский институт), "Применение антиоксиданта Витакомплекса в лечении ИЗСД № 270 от 7.05.1997 г., ТГМАІ. оформлена заявка па изобретение "Способ коррекции липидиых нарушений v больных ипсулинзависимым сахарным диабетом Лре 274 от 7.06.1997 г.
Опубликована монография Тромбоциты". Тюмень; Международная академия информатизации, Объединение биохимиков Урала и Западной Сибири, 1996. - 249 с.
Данные о структуре СД, тяжести и характере осложнений использовались при разработке областной научно-практической программы "Сахарный диабет" для определения потребности в лекарственном обеспечении, специализированных конках и специальных методов лечения. Материалы исследования внедрены в работу эндокринологических отделений 2 ГКБ и ОКБ г. Тюмени.
Результаты работы используются в учебном процессе с клиническими ординаторами и интернами, излагаются в лекционном курсе и на практических занятиях со студентами 5-6 курсов по циклу эндокринологии на лечебном факультете Тюменской государственной медицинской академии. Работа выполнена на кафедре госпитальной терапии с курсом эндокринологии (зав. кафедрой • д.млк. профессор И.В.Медведева), на кафедре биологической химии (зав. кафедрой - д.м.н., профессор А.Ш.Бышевский), центральной научно-исследовательской лаборатории (зав лабораторией - с.н.с, к.б.н. Т.Д.Журавлева), иммунологической лаборатории (научный руководитель - д.м.нм профессор Э.А.Кашуба) Тю -6-менской государственной медицинской академии (ректор - д.м.н., профессор Н.Ф Жвавый), на базе эндокринологического отделения 2 ГКБ (главный врач - А.И.Бродер).
Автором самостоятельно проведено обследование и лечение больных СД, большинство лабораторных исследований, анализ полученных данных. Автор искренне признателен за поддержку и квалифицированную помощь участникам совместных исследований, сотрудникам кафедр и указанных лабораторий, врачам клиники.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 38 печатных работ. Тема разрабатывалась в соответствии с основным планом научно-исследовательских работ ТГМА № госрегистрации 019600126Б0 в рамках научной программы "Здоровье человека в Сибири".
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на 9-м Всесоюзном Пленуме членов Правления Общества эндокринологов (г. Красноярск, 1987), 3-й Всесоюзной конф. "Биоантиоксиданты"- (Москва, 1988), региональной _ научно-практической конф. "Актуальные вопросы теоретической и практической медицины" (Тюмень, 1989), на научно-практической конф. "Актуальные вопросы детской эндокринологии" (Томск, 1990), на Всесоюзном рабочем совещании "Медико-биологические аспекты применения антиоксидантов эмоксипина и миксидола" (Москва, 1991), на заседаниях Тюменской ассоциации эндокринологов (Тюмень, 1995, 1996, 1997), на международном симпозиуме "Биологически активные добавки к пище и их использование в профилактических и лечебных целях при наиболее распространенных заболеваниях" (Тюмень, 1995), международном симпозиуме "Медицина и охрана здоровья" (Тюмень, 1996, 1997) и на 3-м Всероссийском съезде эндокринологов (Москва, 1996).
Апробация проводилась на совместном заседании проблемной комиссии "Медико-социальные и клинические проблемы здоровья населения Западно-Сибирского территориально-промышленного комплекса," кафедры госпитальной терапии с курсом эндокринологии и кафедры терапии ФУВа Тюменской государственной медицинской академии.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 317 страницах машинописного текста и содержит введение, обзор литературы, 4-х глав, отражающих результаты собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации. Работа иллюстрирована 20 рисунками, 91 таблицами. Указатель литературы включает 308 работ, из них отечественных - 172 и 136 иностранных авторов.
