Введение к работе
Актуальность темы
В последнее время сахарный диабет приобретает характер «пандемии» По данным ВОЗ, во всех странах мира число больных диабетом превышает 175 миллионов По экспертной оценке распространенности этого заболевания, к 2010 году число таких больных достигнет 230 миллионов, из которых 80-90 % составят больные сахарным диабетом 2 типа (СД2) (Amos A et al, 1997)
В условиях старения населения количество больных СД2 неуклонно возрастает Распространенность диабета в России составляет 3 % (Дедов И И, 1998) Социальная значимость изучения СД2 состоит в том, что это заболевание приводит к ранней инвалидизации, а так же высокой смертности, обусловленной сосудистыми осложнениями Более, чем у 90 % больных, страдающих СД2, на момент манифестации заболевания имеется метаболический синдром (МС) (Балаболкин М И , Клебанова ЕМ и др , 2001)
Патогенез МС и СД2 постоянно изучается В связи с возросшим научным интересом к механизмам передачи генетической информации, актуальными стали исследования, касающиеся передачи сигналов между клетками и внутри каждой клетки В этом аспекте изучение иммунных медиаторов межклеточного взаимодействия у больных с МС и СД2 раскрывает особенности взаимодействия иммунной и эндокринной систем Особенный интерес вызывает изучение иммунных медиаторов в механизмах развития инсулинорезистентности Благодаря исследованию эндокринной функции жировой ткани стало известно о многообразных эффектах действия TNF-oc, который способен индуцировать иммунное воспаление, ингибировать действие инсулина, способствовать атеросклеротическим и тромботическим сосудистым осложнениям (De Fronzo R А
1992, Mercuno F, Manning AM, 1999, Чекнев СБ, 1999) Патологическое
воздействие TNF-a определяется не только активацией неокислительного пути
метаболизма СЖК (с образованием керамидов) и неферментативного окисления
глюкозы, он так же индуцирует экспрессию ингибитора активатора фибриногена-1,
снижает экспрессию адипонектина, активирует протеинкиназу С Вследствие
иммунного воспаления уменьшается продукция эндотелиального NO, нарушаются
функции расслабления гладко-мышечных клеток (растет ОПС), усиливаются
пролиферация и миграция гладко-мышечных клеток (эффект ремоделирования
сосудов), индуцируется адгезия и миграция моноцитов (атерогенный и
провоспалительный эффект), потенцируется активация адгезии и агрегации
тромбоцитов (агрегационный эффект) (Hotamishgil G , Shargill N, Spiegelman В ,
1993, Ruan Н , Hacohen N , Golub T R et al, 2002)
С другой стороны метаболические и сосудистые нарушения могут приводить к метаболической иммунодепрессии Нарушения в системе иммунитета могут создавать предпосылки к активации провоспалительных цитокинов, усиливающих инсулинорезистентность, эндотелиальную дисфункцию, агрегационную активность тромбоцитов и нарушения циркуляции (Greenberg A S McDaniel М L , 2002)
Учитывая взаимообусловленность иммунологических и метаболических нарушений, изучение уровня цитокинов, характеризующих функциональные особенности клеточного, гуморального и макрофагального звеньев иммунитета у больных с МС, СД2, а так же изучение влияния состояния иммунной системы на метаболизм и тромбоцитарное звено гемостаза является актуальной научной проблемой
Цель исследования изучить характер влияния цитокинов TNF-a, IFN-y, IL-4 и антител к кардиолипину на метаболизм и тромбоцитарный гемостаз у больных с МС и СД2 различной длительности в зависимости от клиники вторичного иммунодефицита (ВИД) Задачи исследования.
Изучить уровни TNF-а, IFN-y, IL-4, IgKL и их влияние на липидный, углеводный обмены, агрегационную активность тромбоцитов у больных с МС и диабетом 2 типа различной длительности
Выявить иммунологические особенности и сопоставить их с метаболическими нарушениями и изменением функциональной активности тромбоцитов у больных с МС и диабетом 2 типа различной длительности в зависимости от состояния вторичного иммунодефицита (ВИД)
Оценить является ли TNF-a маркером тяжести метаболических и агрегационных нарушений
Выявить зависимость между уровнем антител к KL, клиникой ВИД и степенью обменных нарушений у больных с МС и СД 2 типа различной длительности Установить характер влияния антител к кардиолипину на агрегационную активность тромбоцитов у иммунокомпрометированных больных с МС и СД2 различной длительности
Научная новизна.
Впервые проведен анализ частоты встречаемости в группах больных с МС и СД2 различной длительности пациентов с вторичным иммунодефицитом Новым в проведенном исследовании является изучение роли вторичного иммунодефицита в развитии обменных и сосудистых нарушений
Впервые проводилось сравнение метаболических и агрегационных показателей в группах с МС и СД2 различной длительности при наличии/или отсутствии признаков вторичного иммунодефицита
Впервые проанализировано влияние иммунодефицитного состояния на образование антител к кардиолипину, являющихся маркером аутоиммунных процессов, у больных с МС и СД2 различной длительности
Впервые изучалось влияние антител к кардиолипину на метаболические нарушения, функциональную активность тромбоцитов и риск тромботических осложнений у больных с МС и СД2 различной длительности Практическая значимость
Доказана целесообразность исследования TNF-a, наряду с выявлением иммунокомпрометированных больных среди пациентов с МС и СД2 различной длительности для более точной оценки риска манифестации диабета у больных с
МС, а так же прогнозирования вторичной резистентности к сахароснижающим препаратам у длительно болеющих диабетом
Обоснована необходимость исследования уровня антител к кардиолипину у больных с ВИД в качестве дополнительного критерия степени тяжести метаболических нарушений и риска тромбогенного поражения сосудов с целью выбора оптимальной тактики лечения и профилактики тромботических осложнений
Апробация результатов исследования
Результаты исследования представлены и обсуждены в рамках научно-практической конференции «Актуальные проблемы эндокринологии» (Тюмень, 2005), на заседании Тюменской ассоциации эндокринологов (Тюмень, 2005), на секции международного симпозиума «Молекулярные механизмы регуляции функции клетки» (Тюмень, 2005) Защищаемые положения На защиту выносятся следующие положения
1 Высокий уровень экспрессии TNF-a сопровождается снижением уровня
инсулина, что может объясняться проапоптотическим действием TNF-a на
ннсулярный аппарат тогта как повышение TNF-a менее чем в 10 раз по сравнению
с контрольной группой может оказывать пропиферативное действие на Р-клетмі за
счет активации ростовыч факторов и способствовать развитию гиперннсулинемни
в ответ на инсулинорезистентность
Па ранних эгапач заболевания СД 2 ним )величенне уровня TNr-a менее чем в 10 раз по сравнению с контрольными значениями сопровождается гиперннсулпннзмом Наибольший уровень инсулина наблюдается в группе больных СД2<5 лет с клиникой ВИД В группах с МС и большим стажем СД 2 при чвеличииш \ ровня iNT-u в 10 раз и болсі. по сравнению с контролем регистрируется снижение \роыш ипс\линл Наиболее четко эта тенденция выражена у больных с клиникой ВИД
Во всеч іруппач нацистов с МС и СД2 часюта вторичного иммунодефицита выше, чем в среднем в популяции Сосюянне вюрпчного иммунодефицита отягощает метаболические нарушения и може г быть решающим фактором манифестации диабета у больных с МС, и вторичной резистентности к сахароснижающим препаратам у больных с большим стажем СД2
Достоверное повышение содержания TNF-a и титра антител к кардиолипину пропорционально стажу диабета у больных с ВИД указывает на высокий риск тромбозов и сосудистых нарушений, поскольку сопровождается более интенсивной индукцией агрегации и в итоге - истощением агрегационных способностей тромбоцитов
Внедрение результатов исследования
Результаты исследования внедрены в практическую деятельность ММЛПУ «Эндокринологический диспансер» г Тюмени, ЛДЦ «Альтернатива+», используются в учебном процессе с клиническими ординаторами кафедры терапии с курсом эндокринологии ГОУ ВПО ТюмГМА Росздрава
Публикации
По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ Структура и объем диссертации
Работа состоит из введения и четырех глав, изложенных на 154 страницах печатного текста, содержит 36 таблиц и 2 рисунка Указатель литературы включает 226 источников, из них 90 отечественных и 136 - зарубежных авторов
