Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА1. Обзорлитературы 8
1.1. Взаимосвязь степени поражения почек при СД 2 типа и сердечно-сосудистыми заболеваниями. 8
1.2. Роль метаболических нарушений в развитии нефрокардиального синдрома 9
1.3. Роль гемодинамических факторов в развитии нефрокардиального синдрома -11
1.3.1 . Роль артериальной гипертензии в развитии нефрокардиального синдрома 11'
1.3.2. Роль дисфункции эндотелия в формировании нефрокардиального синдрома 13
1.3.3. Нарушение микроциркуляции миокарда у больных СД 2
типа 14
1.4. Роль почечных факторов в развитии нефрокардиального синдрома 16
1.5. Роль инсулинорезистентности в развитии нефрокардиального синдрома 19
1.6. Пути коррекции нарушений определяющих развитие и прогрессирование нефрокардиального синдрома 21
1.7 Резюме 25
ГЛАВА 2.Материалы и методы исследования 26
2.1. Клиническая характеристика пациентов 26
2.2. Методы исследования 28
2.2.1.Клинические методы исследования 28
2.2.2. Лабораторные методы исследования 28
2.2.3.Инструментальные методы исследования 30
2.3.Дизайн исследования 33
ГЛАВА З.Собственные данные 36
3.1 Клинические особенности сердечно-сосудистой патологии у больных с СД 2 типа в
зависимости от степени нарушения функции почек 36
3.2. Нефрокардиальные взаимоотношения у больных сахарным диабетом 2 типа 49
3.3. Терапевтические возможности в профилактике и лечении компонентов нефрокардиального синдрома у больных с СД 2 типа 61
3.3.1. Результаты применения тюглитазона у больных с СД 2 типа и начальнылш проявлениями нефрокардиального синдром 61
3.3.2. Результаты применения блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА) у больных с СД2 типа с выраженным нефрокардиальным синдромом. 73
Глава 4. Заключение 85
Выводы 99
Практические рекомендации 100
Список литературы
- . Роль артериальной гипертензии в развитии нефрокардиального синдрома
- Роль инсулинорезистентности в развитии нефрокардиального синдрома
- Лабораторные методы исследования
- Терапевтические возможности в профилактике и лечении компонентов нефрокардиального синдрома у больных с СД 2 типа
Введение к работе
Сахарный диабет (СД) 2 типа во всем мире достиг эпидемических уровней. В настоящее время около 200 млн. человек страдают СД [69]. Согласно предположениям ученых, к 2025 году эта цифра составит не менее 300 млн; [77]. Приблизительно 90% от всей популяции больных СД составляют больные СД типа 2 и около 10% - больные СД типа 1. Поражение почек при СД 2 типа развивается у 30-60% больных. Необходимо отметить, что эпидемиология диабетической нефропатии (ДН) при СД. 2 типа менее изучена, чем при СД 1 типа; поскольку у больных с впервые диагностированным СД 2 типа уже в дебюте заболевания может выявиться; микроальбуминурия (МАУ) - в 15 % случаев; протеинурия (ПУ) - 5-10%, хроническая почечная недостаточность (ХПН) - до 1 % [8].
Известно, что значительная часть больных с ДН не доживает до стадии уремии и погибает от инфаркта миокарда, инсульта, жизненно опасных аритмий. Смертность от сердечно-сосудистых причин у больных с ДН на фоне СД 2 типа превышает средне-популяционную в 9 раз [100]. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является основной причиной смерти больных находящихся на гемодиализе [36], и даже минимальное повышение экскреции альбумина с мочой (ЭАМ) у больных СД является фактором риска развития ИБС и предиктором смерти от сердечно-сосудистых осложнений [88]. Прогностическое значение имеет не только величина альбуминурии, но и темпы прогрессирования ДН. Так каждая стадия развития ДН несет в себе высокий риск прогрессирования сердечно-сосудистой патологии. Скорость. прогрессирования сердечно-сосудистой патологии возрастает в 2-3 раза на стадии МАУ, в 10 раз - на стадии ПУ и в 30 раз - на=стадии ХПН [22]j Тесная взаимосвязь поражения почек и сердечно-сосудистой системы позволяет рассматривать их формирование с единых патогенетических позиций, как нефрокардиальный синдром.
Таким образом, в настоящее время у больных с СД 2 типа необходимо: во-первых - своевременная диагностика ДН на начальных стадиях развития; во-вторых - активное выявление поражения сердечно-сосудистой системы на всех стадиях ДН; в-третьих выбор терапевтических средств для лечения пациентов с нефро-кардиальным синдромом должен быть патогенетически обусловленным, при этом актуальным является применение лекарственных средств направленных на уменьшение инсулинорезистентности, обеспечивающих максимальный нефро- и кардиопротективный эффект.
. Роль артериальной гипертензии в развитии нефрокардиального синдрома
При СД артериальная гипертензия, вне зависимости от причин ее вызывающих, является важным фактором риска формирования и прогрессирования атеросклеротического процесса, развития сердечнососудистых заболеваний, поражения почек. По данным Williams G. [145] у больных с СД риск развития указанных выше осложнений в случае присоединения артериальной гипертензии возрастает в 4-5 раз по сравнению с общей популяцией, поскольку гипергликемия и стойкое высокое АД являются взаимоусиливающими факторами, повреждающими органы мишени. Castelli W.P. [38] на основании проведенного популяционного исследования отмечает, что у больных СД повышение систолического АД сопровождается таким же риском развития сердечно-сосудистой и почечной патологии, как и повышение систолического АД более 195 мм рт. ст. у больных, не имеющих сахарного диабета.
Артериальная гипертония представляет собой ведущий фактор прогрессирования диабетической нефропатии на стадии протеинурии. Причем на этой стадии, повышенное АД становится более значимым фактором прогрессирования почечной патологии, чем гипергликемия.
Установлено, что с момента появления протеинурии уровень АД ежегодно повышается в среднем на 7%. Роль артериальной гипертензии в прогрессировании ДН подтверждается обнаружением достоверной прямой корреляционной зависимости между уровнем среднего АД и величиной альбуминурии и обратной зависимости с показателем скорости клубочковой фильтрации. Следовательно, чем выше уровень АД, тем больше экскреция белка с мочой и ниже фильтрационная функция почек [111]. Роль артериальной гипертензии в прогрессировании ДН убедительно подтверждается и в работах, демонстрирующих снижение экскреции белка с мочой, замедление падения фильтрационной функции почек, уменьшение выраженности склеротических изменений в почках и снижение смертности больных от уремии на фоне длительной коррекции артериальной гипертонии.
Кроме стойкого повышения АД одним из существенных прогностических показателей развития осложнений со стороны органов мишенией является изменение его суточного ритма. Так в исследованиях Rubier S., et.al., Lubre et. al [81,112] показано, что изменение суточного ритма с недостаточным снижением давления в ночное время ассоциируется с инсультом, гипертрофией миокарда левого желудочка, микроальбуминурией. У женщин с недостаточным снижением АД в ночное время чаще развивается ИБС и выше смертность от инфаркта миокарда. У лиц с СД также могут выявляться нарушения суточного ритма АД [32, 63,64]. При этом возможно развитие нарушений суточного ритма даже до стойкого повышения АД [32]. Изменение суточного индекса артериального давления на разных стадиях диабетической- нефропатии отмечено в ряде исследований [64, 81,106; 124].
Так в исследованиях Hansen K.W. et al. [63,64], Poulsen P.L. et al. [106] показано нарастание изменения суточного профиля АД при прогрессировании диабетической нефропатии от стадии микроальбуминуриии до стадии протеинурии.
На сегодняшний день наличие тесной взаимосвязи между метаболическими нарушениями и кардиоваскулярными заболеваниями не вызывает сомнения. Доказана важная регуляторная роль эндотелия в поддержании сердечно-сосудистого гомеостаза. Уникальное расположение эндотелиальных клеток на границе между циркулирующей кровью и тканями делает их основной мишенью в развитии диабетических ангиюпатий. Эндотелиальные клетки первыми подвергаются воздействию высокой концентрации глюкозы крови, циркулирующих конечных продуктов гликозилирования, окисленных липопротеидов плазмы, высокого гидростатического давления внутри выстилаемых ими сосудов и прочих повреждающих факторов. Воздействие перечисленных факторов приводит к развитию эндотелиальной дисфункции (ЭД) и, в конечном итоге, к развитию сосудистых осложнений при СД [21,82,83,84].
Существуют данные о том, что ЭД коронарных артерий при АГ повышает риск кардиоваскулярных событий. Так, Frielingsdorf и соавт. [54] показали, что у больных АГ ЭД коронарных сосудов является частой причиной серьезных коронарных осложнений даже при отсутствии атеросклеротического поражения. Предполагается, что ЭД играет важную роль в снижении коронарного резерва у больных АГ с ангиографически неповрежденными коронарными артериями. С. В. Treasure и соавт. [136] показали, что у больных АГ отмечен выраженный сосудосуживающий ответ коронарных артерий на ацетилхолин. Авторы предполагают, что неадекватное регулирование коронарного сосудистого тонуса первично связано с гипертензией и может способствовать развитию коронарного атеросклероза.
Роль инсулинорезистентности в развитии нефрокардиального синдрома
Гиперинсулинемия является основным связующим звеном между диабетической нефропатией и кардиальной патологией, развивающаяся вследствие инсулинорезистентности [8].
Предполагают, что в основе ускоренного атерогенеза и высокой летальности от ИБС у больных СД 2 типа может лежать ИР и сопутствующая ей гиперинсулинемия (ГИ). ГИ является предиктором риска инфаркта миокарда и смерти от ИБС вне зависимости от возраста, индекса массы тела (ИМТ), уровня холестерина и глюкозы крови, курения, физической активности [108 49]. Проспективные эпидемиологические исследования ясно показали, что ГИ увеличивает риск развития ангиографически подтвержденного коронарного атеросклероза[146] и коррелирует с повышенной смертностью от него [107].
Хорошо известно участие гиперинсулинемии в развитии артериальной гипертонии. Гиперинсулинемия обеспечивает повышение уровня артериального давления посредством нескольких механизмов [6,121,123]. Во-первых, инсулин повышает активность симпатической нервной системы, которая приводит к повышению сердечного выброса, вызывает спазм сосудов и повышение периферического сопротивления[90]. Во-вторых инсулин повышает реабсорбцию натрия в проксимальных канальцах почек, что способствует, с одной стороны развитию гиперволемии, а с другой — повышению содержания Na" и Са2" в стенках сосудов и их спазму. В-третьих, инсулин как митогенный фактор усиливает пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов[93,113], что сужает их просвет и повышает общее периферическое сопротивление. В-четвертых, инсулин блокирует активность Na-K-АТФ-азы и Ca-Mg- АТФ-азы, что приводит к увеличению содержания
Na и Са2" внутри клетки и повышению чувствительности сосудистой стенки к воздействию сосудосуживающих агентов. Взаимосвязь гиперинсулинемии и артериальной гипертонии настолько прочна, что при выявлении у больного высокой концентрации инсулина плазмы можно прогнозировать развитие у него в скором времени артериальной гипертонии.
В основе взаимосвязи инсулинорезистентности и гиперинсулинемии с развитием сердечно-сосудистой патологии может находиться и дисфукция эндотелия [98,134]. В недавних исследованиях обнаружена тесная взаимосвязь между наличием гиперинсулинемии в дебюте СД, 2 типа и развитием МАУ в течение ближайших 10 лет [8]. Кроме того, инсулиншожет выступать в роли митогенного фактора, вызывая гипертрофию почек, являющуюся предстадией в развитии ДН [8].
Таким образом, инсулинорезистентность у пациентов с нефрокардиальным синдромом при 2 типе СД является основной точкой приложения возможных терапевтических средств
В настоящее время перспективной точкой приложения лекарственных средств с целью коррекции инсулинорезистентности, основного звена в патогенезе нефрокардиального синдрома у больных СД 2 типа являются, PPAR-у рецепторы. Эти рецепторы располагаются преимущественно в ядрах клеток жировой и мышечной ткани. Их также можно обнаружить в ядрах клеток сердечной мышцы, печени и почек PPAR-y рецепторы относятся к. суперсемейству ядерных гормональных рецепторов, входящих в группу факторов транскрипции, которые контролируют экспрессию генов в тканях-мишенях [85]. В результате воздействия на рецепторы ядер клеток (PPAR-y рецепторы) в клетках-мишенях повышается экспрессия генов, ответственных за метаболизм глюкозы и липидов. В частности повышается активность транспортеров глюкозы (ГЛЮТ-1 и ГЛЮТ-4), глюкокиназы, липопротеинлипазы и других ферментов. PPAR-y рецепторы играют ключевую роль в регуляции жирового обмена [3, 10,116].
Тиазолидиндионы, группа препаратов, которые являются синтетическими лигандами у-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPARy). Соединившись с рецепторами PPARy в ядрах клеток, тиазолидиндионы изменяют транскрипцию генов, регулирующих метаболизм глюкозы и липидов, что сопровождается многочисленными эффектами на уровне мышечной, жировой, печеночной тканей [125,67,]. Так, тиазолидиндионы повышают экспрессию GLUT 4, приводя к усилению инсулші-индуцированного захвата глюкозы [149], увеличивают инсулин-зависимое подавление продукции глюкозы печенью [89,95], что снижает концентрацию глюкозы циркулирующей в крови, стимулируют липогенез в жировых клетках, усиливают инсулинстимулированную супрессию липолиза, и уменьшают концентрацию циркулирующих в крови свободных, жирных кислот (СЖК). Помимо снижения уровня гликемии, улучшения чувствительности тканей к инсулину, тиазолидиндионы благоприятно влияют на лигшдньш; профиль (повышают уровень липопротеидов высокой плотности и снижают триглицериды) [99].
При отсутствии секреции эндогенного инсулина (у больных СД 1) или при сниженной его секреции (у больных с длительным течением СД 2) эта группа, лекарственных средств не может оказать сахароснижающего действия
В клинической практике тиазолидиндионы способны эффективно, воздействовать не только на углеводный обмен, снижая инсулинорезистентность, но и модулировать функцию бета-клеток поджелудочной железы, влиять на пролиферацию интимы сосудов,, миокардиальный кровоток, микроальбуминурию и процессы тромбообразования [46,52,78,94,97,103,131]
К тиазолидиндионам, зарегистрированным для лечения СД типа 2, относятся пиоглитазон и розиглитазон. Уменьшение проявлений инсулинорезистентности предотвращает прогрессирование осложений СД 2 типа, в том числе препятствует развитию нефрокардиального синдрома. Несомненно, что данная группа препаратов является перспективной в лечении инсулинрезистентного СД 2 типа.
Лабораторные методы исследования
1. Суточное мониторирование артериального давления (СМАД) проводили по стандартной методике в течение 24-26 часов [12]. Анализировали следующие показатели: средние дневные (д) и ночные (н) значения систолического и диастолического артериального давления,. суточный индекс САД и ДАД (разница между средним дневным АД и средним ночным АД, отнесенная к среднему дневному АД и выраженная в процентах), индекс времени дневной и ночной систолической и. диастолической гипертензии (процент измерения АД, превышающих 140/90 мм.рт.ст. в период бодрствования и 120/80 мм.рт.ст. в период сна). Результаты считали достоверными, если при автоматической обработке было исключено не более 20 % измерений. В зависимости от величины суточного индекса (СИ) выделяли следующие группы больных: «Dipper» (СИ составляет 10-22%), «Non-dipper» (СИ менее 10%), «Over-dipper» (СИ более 22%), «Nisht-peaker» (СИ имеет отрицательное значение). Верхними границами нормы вариабельности считали САДд - 15,7 мм.рт.ст., ДАДд 13,1 мм.рт.ст., САДн - 15 мм.рт.ст., ДАДн - 12,7 мм.рт.ст. Вариабельность. считали повышенной, если она превышала хотя бы одно из указанных значений.
2. Всем пациентам проводили ультразвуковое исследование плечевой артерии на фоне теста реактивной гиперемии по стандартной, предложенной D.Celermajer и соавт., методике [39]. Для получения изображения плечевой артерии и измерения ее диаметра использовали ультразвуковую систему "Sonas 4500" (Philips, USA), датчик 7-11 МГц. Исследование начинали после 10-15 минутного пребывания пациента в горизонтальном положении. На плечо накладывали манжету и создавали давление 200-300 мм.рт.ст в течение 4 минут. Затем давление устранялось, что приводило к увеличению кровенаполнения и скорости кровотока, т.е. создавалась реактивная гиперемия. Диаметр артерии измеряли в покое и через 30-90 секунд после декомпрессии (время максимальной вазодилатации). Диаметр сосуда определяли как расстояние между проксимальным и дистальным по отношению к датчику ультразвуковыми изображениями комплекса интима-медиа сосуда (внутрипросветный диаметр сосуда). Нормальной считали реакцию плечевой артерии, при которой увеличение ее диаметра в период реактивной гиперемии приближалось к 10% от исходного уровня (более 8,5%).
Исследование функции эндотелия на плечевой артерии и взятие крови для биохимического анализа проводили в этот же день, в утренние часы.
5. Морфофункциональное состояние левого желудочка оценивали по данным Эхо-КГ с доплеровским анализом трансмитрального кровотока на аппарате "Sonas 4500" (Philips, USA). Определяли следующие морфометрические параметры ЛЖ: конечные диастолический (КДО) и систолический объемы (КСО), ударный объем (УО), толщину задней стенки ЛЖ (ЗСЛЖ, мм) и межжелудочковой перегородки (МЖПЛЖ, мм) в диастолу. Массу миокарда ЛЖ (ММ ЛЖ, г) по методу "площадь-длина". О гипертрофии ЛЖ судили по критерию ИММ ЛЖ 94 г/м для мужчин и ИММ ЛЖ 89 г/м для женщин [23]. Относительную толщину стенки ЛЖ (ОТС) рассчитывали по формуле: ОТС=(ЗС ЛЖ+ МЖП ЛЖ) /КДО. Общепринятая норма ОТС 0,45. С помощью показателей ИММ ЛЖ и ОТС определяли тип геометрии сердца. Признаком нормальной геометрией ЛЖ считали ОТС 0,45 при нормальном ИММ ЛЖ; концентрическое ремоделирование диагностировали при ОТОО,45 при нормальном ИММ ЛЖ; концентрическую гипертрофию миокарда ЛЖ при ОТС 0,45 и увеличенном ИММ ЛЖ; эксцентрическую гипертрофию миокарда ЛЖ при ОТС 0,45 и увеличенном ИММ ЛЖ [7].
6. Диастолическую функцию ЛЖ оценивали по соотношению трансмитральных потоков Е/А, где Е - максимальная скорость раннего диастолического потока, А - максимальная скорость потока предсердной систолы. Диастолическое наполнение считали нормальным при значениях Е/А 1; диастолической дисфункции по типу нарушения релаксации соответствовало Е/А 1; рестриктивному типу- Е/А 2.
7. Для оценки микроциркуляции сердечной мышцы проводилась плоскостная перфузионная сцинтиграфия миокарда (ПСМ) в покое. Перфузионная сцинтиграфия миокарда проводилась в отделении радионуклидньїх исследований. на оснащенной параллельным-высокочувствительным коллиматором гамма-камере "МБ-9100." фирмы "Гамма" (Венгрия) с регистрацией изображения на компьютере. Учитывая форму и анатомическое положение сердца в грудной клетке, регистрацию изображения при ПСМ проводили в трех стандартных проекциях: передней (ТЕП), левой передней косой под углом 45(ЛГЖ) и левой боковой 90 (ЛБ). ПСМ проводилась через 1 час после внутривенного введения радиофармпрепарата (РФП) 99мТс-технетрила в дозе 370 мБк. РФП вводился внутривенно строго натощак с целью уменьшения включения радионуклида в органы желудочно-кишечного тракта. Сразу после его введения разрешался легкий завтрак для лучшего и более быстрого опорожнения (сокращения) желчного пузыря. РФП готовился непосредственно перед использованием.
Сцинтиграммы обрабатывались качественно (визуально) и количественно с помощью математической программы «Сцинтипро» на компьютере фирмы «Нр» {США). Оценивали распределение. 99мТс-технетрила в миокарде левого желудочка. Оценка отражала характер перфузии и локализацию поражения. Каждая проекция миокарда разделена на 5 сегментов. Выделяли сегменты с хорошим (100-76% от максимально возможного), удовлетворительным (75-51%), сниженным (50-26%) и плохим (25-0%) накоплением РФП.
Терапевтические возможности в профилактике и лечении компонентов нефрокардиального синдрома у больных с СД 2 типа
Механизмы развития этого синдрома сложны и многообразны, но в их основе при СД 2 типа лежит нарушение чувствительности к инсулину (инсулинорезистентность), которое ведет за собой каскад метаболических и гемодинамических изменений, приводящих к тяжелому, иногда необратимому повреждению почек и сердечно-сосудистой системы у этих пациентов. Таким образом, в настоящее время, в связи с ростом заболеваемости СД 2 типа представляется актуальным начинать лечение нефрокардиального синдрома с минимальных его проявлений. Нами была отобрана группа больных, состоявшая из 20 пациентов с СД 2 типа с микроальбуминурией (от 20 до 50мг/л - 9 чел., от 50 до 100 мг/ - 11 чел.) не имевшие различий по стажу СД (3,65±0,68 лет), АГ (5,1±0,49 лет) и выраженности нарушений сердечно-сосудистой системы (ССС). Пациентам этой группы проводилось лечение пиоглитазоном (группа тиазолидиндионов) в течение 12 недель с целью коррекции инсулинорезистентности. Согласно дизайну исследования пациентам отменялась сахароснижающая1 терапия на две недели, и, в последующем, назначался пиоглитазон в дозе 15 мг в сутки, однократно, вне зависимости от времени приема пищи. Далее в зависимости от показателей гликемии, доза титровалась до 30 мг в сутки. Общая характеристика больных представлена в таблице №13. пациенты характеризовались неудовлетворительной компенсацией углеводного обмена, о чем свидетельствовало повышение гликемии натощак (и/т) до 8,91+0,6 ммоль/л и постпрандиально (п/пр) до 10,26±0,89 ммоль/л, уровня HbAlc до 7,81+0,34%. Согласно показателю индекса НОМА - R, у отобранных больных имела место выраженная тканевая ИР и преимущественно ГИ п/пр при нормальных показателях ИРИ н/т. Кроме того показатели липидного профиля: общий холестерин (ОХ), липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП) итриглицериды (ТГ) превышалинорму (см. таблицу№13).
В ходе 12-недельного применения препарата пиоглитазон отмечалась. клинически значимое и статистически достоверное улучшение показателей углеводного обмена. Так, в среднем по группе уровень гликемии н/т (ГН) снизился на 1,53±0,27 ммоль/л с 8,91±0,6 до-7,37+0,49 ммоль/л р 0,001 и показатели гликемии п/пр (ГПП) также достоверно уменьшились на 1,73±0,46 ммоль/л (с 10526±0,83 до 8,54±0,63 ммоль/л р 0,001) (см. таблицу №14). Необходимо отметить важность снижения постпрандиальной гипергликемии, которая по последним данным играет существенную роль в развитии сердечно-сосудистых заболеваний у больных СД 2 типа [2,56,109122]. Динамика уровня HbAlc составила Д-1,16±0,19% р 0,001.
Описанная выше динамика показателей углеводного обмена, по-видимому, объяснялась выраженным и статистически значимым уменьшением ИР в периферических тканях. Было достигнуто достоверное снижение ИРИ натощак с 15,49±2,39 до 8,6±3,9 мкед/мл, р 0,05 (см. таблицу №12). Мы получили благоприятный эффект и в отношении ИРИ п/пр: А составила 7,26±5,33 мкЕд/мл. Также достоверно уменьшился индекс НОМА-IR с 6,56±0,91 до 3,15±2,2, р 0,001. (см. рис.10). Эти результаты четко отражают положительное влияние пиоглитазона как на выраженность гиперинсулинемии, так и на инсулинорезистентность.
Похожие диссертации на Клинические особенности нефрокардиального синдрома у больных сахарным диабетом 2 типа и пути их коррекции
