Введение к работе
Актуальность исследования. Сахарный диабет (СД) является одной из актуальных медико-социально-экономических проблем во всем мире. Несмотря на достигнутые успехи в изучении патогенеза развития СД с использованием новейших молекулярно-генетических, биохимических и иммунологических методов исследования, распространенность заболевания и частота развития осложнений увеличивается в эпидемиологических масштабах во всем мире, удваиваясь каждые 10-15 лет. По прогнозам специалистов, к 2030 г. будет болеть СД каждый 25-й житель планеты, из которых 10-20% составят больные СД типа 1. Известно, что СД типа 1 развивается преимущественно в молодом возрасте и в связи с возникновением тяжелых сосудистых осложнений приводит к увеличению временной нетрудоспособности, повышенной инвалидизации и смертности пациентов в наиболее активном периоде их жизни [Дедов И.И. и соавт., 2003; Уильямз Г., Пикап Д. К., 2003]. У подростков 15-18 лет, заболевших сахарным диабетом в детстве, распространенность поздних осложнений заболевания более чем в 2 раза превышает таковую у детей [Касаткина Э.П., 1999]. При этом наибольшую угрозу представляют микрососудистые осложнения со стороны органов зрения, почек и нервной системы. В связи с этим одной из основных проблем современной диабетологии является предупреждение осложнений СД типа 1 и их адекватная коррекция.
Состояние хронической гипергликемии на фоне инсулиновой недостаточности характеризуется многообразными нарушениями обмена веществ, изменениями окислительно-восстановительных процессов и микроциркуляции, что в свою очередь способствует прогрессированию гипоксии и в конечном итоге приводит к осложнению патологического процесса [Козлов Ю.А., 1995; Watala С, 1995; Балаболкин М.И. и соавт., 1998, 2002; Доровских Я.А., 1998; Новицкий В.В. и соавт., 1999; Aronson D., Rayfield Е., 2002; Трусов В.В. и соавт., 2004].
Особая роль в каскаде указанных патологических изменений придается нарушениям реологических свойств крови [Голубяткова Г.А. и соавт., 1987; Балаболкин М.И. и соавт., 1999, 2003; Аминева Н.В. и соавт., 2002; Галенок В.А., 2005; Esper R. et at., 2006]. Помимо дисбаланса коагуляционного гемостаза, одним из патогенетических звеньев изменений реологического статуса крови является структурно-функциональная дестабилизация ее клеточных компонентов (эритроцитов, тромбоцитов), возникающая при СД типа 1 вследствие неэнзи-мопатического гликирования белков, окислительной модификации липидных и белковых молекул в мембране кровяных клеток [Ишанходжаев Т.М. и соавт., 1992, Колосова М.В., 1999; Александрова Е.А. и соавт., 2001; Martin-Gallan P. et al., 2003; Дедов И.И. и соавт, 2003].
В последнее время стали появляться работы, направленные на исследование особенностей молекулярной организации мембран эритроцитов и тромбо-
4 цитов, определяющих их микрореологические свойства, что открывает новые перспективы в изучении патогенеза сосудистых осложнений Однако накопленные к настоящему времени фактические данные о механизмах модификации эритроцитарных и тромбоцитарных мембран при СД [Caimi G et al., 1995; Тар-хова Е.П., 1998; Нелаева А.А., Трошина И.А., 1999; Новицкий В.В. и соавт., 1999; Киреев П.А. и соавт., 2000; Кравец Е.Б. и соавт., 2000; Александрова Е.А. и соавт., 2001] весьма противоречивы.
Исходя из этого, несомненный научный интерес представляет комплексная оценка микрореологических свойств клеток крови у больных СД типа 1 с различной степенью выраженности диабетических микроангиопатий. Получение в этом направлении новых фундаментальных знаний позволит разработать патогенетически обоснованные способы коррекции нарушений микрореологических свойств клеток крови при СД типа 1, обеспечив тем самым поиск путей профилактики и лечения поздних сосудистых осложнений.
Цель исследования: определить роль нарушений структурно-метаболических и функциональных свойств эритроцитов и тромбоцитов в механизмах развития и прогрессирования сосудистых осложнений СД типа 1, обосновать патогенетически обоснованные методы их коррекции.
Задачи исследования:
Проанализировать причины развития сосудистых осложнений у больных СД типа 1 с учетом давности заболевания, компенсации метаболических нарушений и тактики терапевтического подхода.
Дать комплексную характеристику структурных и функциональных свойств мембраны эритроцитов, поверхностной архитектоники и агрегационной способности красных кровяных клеток при сосудистых осложнениях СД типа 1.
Выявить клинико-патогенетические закономерности вовлечения в патологический процесс тромбоцитов при диабетических микроангиопатиях СД типа 1.
На основе знаний о патогенетических звеньях развития и прогрессирования сосудистых осложнений СД типа 1 разработать и внедрить патогенетически обоснованные подходы их лечения и профилактики.
Научная новизна: Впервые получены данные фундаментального характера о закономерностях изменений микрореологических свойств эритроцитов и тромбоцитов при СД типа 1 в зависимости от выраженности сосудистых осложнений и состояния углеводного обмена. Показано, что структурные и функциональные изменения мембран эритроцитов и тромбоцитов у больных СД типа 1 с диабетическими микроангиопатиями носят однонаправленный характер (увеличение содержания холестерина, снижение уровня общих липидов и фос-фолипидов, перераспределение их фракционного состава в мембранах, возрастание микровязкости липидной фазы, угнетение активности Ыа+,К+-АТФазы). Установлено, что нарушения морфо-функциональных свойств эритроцитов у
5 пациентов с СД типа 1 коррелируют со степенью выраженности сосудистых осложнений, причем изменения обратимой агрегации красных клеток крови наиболее выражены в фазу декомпенсации углеводного обмена; нарушение аг-регабельности тромбоцитов у пациентов с СД типа 1 сопряжены с изменением структурно-функциональных свойств мембраны кровяных пластинок. Получены новые данные, свидетельствующие о терапевтической и профилактической эффективности при диабетических микроангиопатиях препаратов, обладающих мембраностабилизирующим эффектом.
Теоретическая и практическая значимость. Результаты исследований расширяют существующие на сегодняшний день представления о механизмах нарушений реологического статуса крови при СД типа 1, осложненном развитием микроангиопатий. Сформулированы фундаментальные положения о роли нарушений структурно-функциональных свойств мембран эритроцитов и тромбоцитов в генезе сосудистых осложнений СД типа 1. Разработаны патогенетически обоснованные подходы к лечению и профилактике диабетических микроангиопатий при СД типа 1; даны рекомендации по внедрению в комплексную терапию СД препаратов, направленных на восстановление микрореологических свойств клеток крови.
Положения, выносимые на защиту:
Выраженность микрососудистых осложнений у больных СД типа 1 определяется стажем заболевания и уровнем компенсации углеводного обмена. Механизмы развития и прогрессирования сосудистых осложнений сопряжены с изменением микрореологических свойств эритроцитов и тромбоцитов.
Структурные и функциональные нарушения мембран эритроцитов и тромбоцитов у больных СД типа 1 с диабетическими микроангиопатиями имеют однонаправленный характер (увеличение содержания холестерина, снижение уровня общих липидов и фосфолипидов в мембране, перераспределение их фракционного состава, возрастание микровязкости липидной фазы, угнетение активности Na+,K.+-AT
a3bi). Морфо-функциональные нарушения эритроцитов коррелируют со степенью выраженности сосудистых осложнений, при этом обратимая агрегация эритроцитов существенно выражена в фазу декомпенсации углеводного обмена. Степень выраженности нарушений агрегационной способности тромбоцитов у больных СД типа 1 наиболее значима у пациентов с длительным стажем заболевания.
Значимая роль нарушений структуры мембран эритроцитов и тромбоцитов клеток в механизмах изменения их функциональных свойств позволяет использовать для профилактики и коррекции диабетических микроангиопатий препараты, обладающих мембраностабилизирующим эффектом.
Апробация и реализация результатов работы. Результаты проведенных исследований докладывались и обсуждались на V международном кон-
грессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2004), VI международном конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2005), V Всероссийском конгрессе эндокринологов «Высокие медицинские технологии в эндокринологии» (Москва, 2006).
Исследования поддержаны Советом по грантам при Президенте РФ для поддержки ведущих научных школ РФ по проблеме «Молекулярные основы нарушений структуры, метаболизма и функции клеток крови при патологии» (НШ-1051.2003.4).
Основные результаты настоящего диссертационного исследования включены в лекционный курс и практические занятия по теме «Сосудистые осложнения сахарного диабета» для студентов 5 и 6 курсов, в лекционный курс «Патофизиология углеводного обмена» для студентов 3 курса лечебного и педиатрического факультетов ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 11 работ.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 202 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав (обзор литературы, материал и методы исследования, клиническая характеристика обследованных пациентов, результаты собственных исследований, обсуждение собственных результатов исследования), выводов и списка литературы, включающего 290 источников, из них -131 отечественных и 159 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 31 таблицами и 2 рисунками.
